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FARMÁCIA – FARMACOTÉCNICA I RONDINELLI LADEIRA 1 UNIDADE IV – INSUMOS FARMACÊUTICOS 1. INTRODUÇÃO Segundo FERREIRA (2006), as funções e a funcionalidade dos excipientes devem ser interpretadas de acordo com as novas tendências do mercado farmacêutico. O tradicional conceito de excipiente, como sendo simples adjuvantes e veículo, química e farmacologicamente inerte, vem sofrendo grande evolução. Excipientes, anteriormente vistos como meras substâncias capazes de facilitar a administração e proteger o fármaco, são considerados, nos dias atuais, como constituintes essenciais, que garantem o desempenho do medicamento e otimizam a obtenção do efeito terapêutico. Uma definição mais recente regulamentada pelo International Pharmaceutical Excipients Councils (IPEC) diz que: “EXCIPIENTE É QUALQUER SUBSTÂNCIA, DIFERENTE DO FÁRMACO OU DO PRÓ-FARMACO, QUE TEM SUA SEGURANÇA AVALIADA E, A PARTIR DE ENTÃO, PODE SER INCLUÍDA NA FORMA FARMACÊUTICA”. As principais funções dos excipientes são: Possibilitar a preparação do medicamento; Proteger, fornecer ou melhorar a estabilidade e a disponibilidade biológica do fármaco, além da aceitabilidade do paciente; Propiciar a identificação do produto; Melhorar ou promover qualquer outro atributo relacionado, não somente à segurança mas, também, com a efetividade do produto durante a estocagem e/ou o uso. De acordo com o IPEC, a característica de inércia deve ser desconsiderada, uma vez que, de algum modo, qualquer substância pode modificar a liberação, estabilidade e a biodisponibilidade do fármaco. Excipientes são constituintes essenciais à preparação da forma farmacêutica, devendo ser objeto de importantes considerações durante a fase de pré-formulação. FARMÁCIA – FARMACOTÉCNICA I RONDINELLI LADEIRA 2 Atualmente, mais de 1000 produtos são usados como excipientes. O profissional responsável por desenvolver as formulações deverá levar em consideração, na escolha dos excipientes adequados, aquele que garantirá melhor desempenho da formulação (estabilidade e eficácia), melhores características de manufatura e, ao mesmo tempo, que apresente custo adequado. Nas formas farmacêuticas, os excipientes representam a maior parte em relação ao volume da forma, quando comparados com a concentração do ativo. As principais características de um excipiente ideal são: Toxicologicamente inativo; Química e fisicamente inertes frente ao fármaco; Compatível com outros ingredientes da formulação; Incolor ou insípido; Elevada fluidez e boa capacidade de escoamento (sólidos); Alta capacidade de sofrer compressão (sólidos); Disponível a partir de diversas fontes, com custos adequados; Fácil de ser armazenado; Características reprodutíveis lote-a-lote Desempenho consistente com a forma farmacêutica ao que se destina. De acordo com sua influência na estabilidade da formulação, liberação e absorção do ativo e características do processo de preparação, os excipientes podem ser agrupados em 3 categorias: Estabilidade Absorção do fármaco Influência na preparação Anti-oxidantes Quelantes Conservantes Estabilizantes Tamponantes Modificadores de pH Desintegrantes Plastificantes Modificadores da liberação Promotores da penetração Molhantes Formadores de filme/ polímeros Agentes bioadesivos/ agentes encapsulantes Agentes emulsificantes Agentes suspensores Agentes gelificantes Diluentes Lubrificantes FARMÁCIA – FARMACOTÉCNICA I RONDINELLI LADEIRA 3 2. PRINCIPAIS EXCIPIENTES FARMACOTÉCNICOS Avaliadas as propriedades físico-químicas do fármaco e estabelecida a melhor via de administração, a escolha dos adjuvantes mais adequado para determinada formulação deverá basear-se nas características das substâncias contidas na fórmula, bem como na possibilidade de interações entre os excipientes e o(s) fármaco(s). 2.1 DILUENTES São produtos inertes adicionados aos pós para permitir a obtenção de comprimidos ou o enchimento de cápsulas, com volumes adequados. Ainda, para propiciar propriedades de fluxo e compressão necessárias à produção. Exemplos: lactose, fosfato de cálcio tribásico, amido, manitol, sulfato de cálcio, celulose microcristalina, fosfato de cálcio dibásico, óxido de magnésio, carbonato de magnésio, talco, caolim. 2.2 VEÍCULOS São preparações inertes destinadas à incorporação do(s) ativo(s). Dentre eles podemos destacar: I. ÁGUA ÁGUA DESTILADA: é a água que passou por um processo de destilação, envolvendo mudanças do estado físico da água; dos estado líquido para vapor e após deste, a condensação para o estado líquido novamente. O equipamento utilizado é o destilador. O método é eficiente na remoção de contaminantes biológicos, porém não há remoção de íons sólidos dissolvidos. AGUA DEIONIZADA: é obtida através de resinas iônicas, são retirados os íons, mas não é eliminada a matéria orgânica. Quando comparada à qualidade microbiológica entre a água deionizada e a destilada. Sabe-se que a água deionizada se contamina facilmente após seu preparo, não devendo ser armazenada. É obtida pelo deionizador, composto por resinas catiônicas e aniônicas. FARMÁCIA – FARMACOTÉCNICA I RONDINELLI LADEIRA 4 Deionizadores que empregam as resinas catiônicas e aniônicas em cartuchos separados podem ser regenerados: resinas catiônicas com HCl ou H2SO4 de 2 a 4% e as aniônicas são regeneradas com solução de NaOH de 2 a 10%. ÁGUA PURIFICADA POR OSMOSE REVERSA: água de alta pureza química e microbiológica. A água é pressionada para passar por uma membrana semi-permeável. O processo remove com eficiência, material particulado, microorganismos, materiais orgânicos, material inorgânico dissolvido e material insolúvel. ÁGUA PURIFICADA ESTÉRIL: conforme sua aplicação deve atender a determinadas especificações farmacopéicas: água purificada estéril, água estéril para injeção, água estéril para inalação e água estéril para irrigação. A EFICIÊNCIA DO PROCESSO É AVALIADA PELA CAPACIDADE DE RETIRAR ÍONS DA ÁGUA, EVIDENCIADA ATRAVÉS DA MEDIDA DA CONDUTIVIDADE. II. EMULSÃO: é uma mistura de dois líquidos imiscíveis mantidos por meio de um agente intermediário. FASE OLEOSA E FASE AQUOSA. III. SUSPENSAO: é definida como uma dispersão contendo material insolúvel finamente suspendido em um meio líquido. A presença de um AGENTE DE SUSPENSÃO em um meio líquido é requerida para suprir a aglomeração de partículas dispersadas e para aumentar a viscosidade do meio, depositando as partículas vagarosamente. IV. BASES PARA POMADAS: pomadas são preparações semi-sólidas para aplicação externa, de consistência firme, que quando aplicada sobre a pele não escorre. Sua formulação deverá ser compatível com a pele, estável permanente, inerte, não irritante, capaz de absorver água ou outras preparações. PARAFINAS: AUMENTAM A CONSISTÊNCIA DE ALGUMAS POMADAS. ESPERMACETE: DÁ CONSISTÊNCIA E TESTURA (COLD CREAM). LANOLINA: VEÍCULO PARA POMADAS, ABSORVE LÍQUIDOS AQUOSOS. FARMÁCIA – FARMACOTÉCNICA I RONDINELLI LADEIRA 5 2.3 SOLVENTES FARMACÊUTICOS: usados para dissolver outra substância na preparação de uma solução. Alguns são amplamente empregados na síntese de substâncias químicas orgânicas e pouco usados em farmácia devido à toxidez, volatilidade, instabilidade, inflamáveis. Ex. óleo de milho, óleo de algodão, glicerina, álcool isopropílico, óleo mineral, ácido oléico, óleo de amendoim, água, acetona, éter, álcool (uso tópico), propilenoglicol (umectante, preservativo e solvente), trietanolamina(emulsificador). 2.4 ABSORVENTES: substâncias adicionadas par absorverem água presente nos extratos ou para fixar certos compostos voláteis, como as essências. Exemplos: fosfato de cálcio, caolim, carbonato de magnésio, bentonita, talco. 2.5 AGLUTINANTES: agentes usados para promover adesão das partículas durante a granulação e compressão de formas farmacêuticas sólidas. Podem ser usados na forma de solução, dispersão ou pós. Exemplos: goma arábica, ácido algínico, açúcar compressível, CMC-Na, etilcelulose, gelatina, metilcelulose, povidona (PVP), amido, glicose líquida. 2.6 DESAGREGANTES: empregados para acelerar a desintegração e/ou a dissolução da forma nos fluidos biológicos. Exemplos: ácido algínico, amido, alginato de sódio, CMC-Na; celulose microcristalina, croscarmelose sódica, glicolato sódico de amido, crospovidona. 2.7 LUBRIFICANTES: agentes capazes de prevenir a aderência dos pós e granulados nas punções e matrizes, facilitar o escoamento dos mesmos no alimentador e facilitar o enchimento de cápsulas. Otimiza o processo produtivo. Exemplos: estearato de magnésio, estearato de cálcio, ácido esteárico, talco, óleo vegetal hidrogenado. FARMÁCIA – FARMACOTÉCNICA I RONDINELLI LADEIRA 6 2.8 DESLIZANTES: agentes usados nas formulações de comprimidos e cápsulas para melhorar as propriedades de fluxo das misturas em pó. Exemplos: sílica coloidal (Aerosil®) e talco. 2.9 AGENTES MOLHANTES: substâncias adicionadas com a finalidade de diminuir a tensão superficial na interface sólido/líquido. Age diminuindo o ângulo de contato entre a água e as partículas sólidas, aumentando a molhabilidade das partículas. Exemplos: lauril sulfato de sódio (LSS), docusato sódico, polissorbatos (Tweens®) 2.10 AGENTES TAMPONANTES: usados para fornecer às formulações, resistência contra variações de pH, em casos de adição de substâncias ácidas ou básicas. Exemplos: tampões citrato, fosfato, borato... 2.11 CORANTES O uso correto de corantes e flavorizantes não oferece vantagens terapêuticas particulares, mas é de considerável importância psicológica. Os corantes a serem adicionados em produtos farmacêuticos de uso interno devem ser atóxicos e farmacologicamente inativos. Eles não devem ser empregados para mascarar produtos de baixa qualidade. Só devem ser utilizados corantes certificados para administração em alimentos, fármacos e cosméticos aprovados pelo FD&C (Foods, Drugs and Cosmetics Administration). Os agentes de cor podem ser classificados em orgânicos e inorgânicos, naturais e sintéticos (mais usados em soluções aquosas). São empregados para a coloração de preparações farmacêuticas, cosméticos, alimentos, identificações bacteriológicas, agentes de diagnósticos e como atrativo de cor para melhora a aparência de embalagens. Corantes naturais: obtidos de minerais, vegetais e animais. Usados para fins artísticos, corantes para alimentos, cosméticos e outros efeitos psicológicos. Exemplos: óxido férrico (vermelho e amarelo), curcuma (amarelo), vitamina B2 (amarelo), carmim (vermelho), colchonilha (vermelho), clorofila (verde), betacaroteno (alaranjado) Pigmentos: também empregados pra corantes vegetais (fitoquímicos). Ex. clorofila. FARMÁCIA – FARMACOTÉCNICA I RONDINELLI LADEIRA 7 Corantes sintéticos: aprovados pelo FDA para o emprego em alimentos, medicamentos e cosméticos. Exemplos hidrossolúveis: azul brilhante (FD&C azul #1); índigo carmim (FD&C azul #3); FD&C verde #3; eritrosina (FD&C vermelho #3); Ponceau SX (FD&C vermelho #4); tartrazina (FD&C amarelo #5); FD&C amarelo #6; FD&C vermelho #40; violeta ácido 6B, etc. A concentração do corante deverá ser o suficiente para produzir a cor desejada, porém sem produzir reações tóxicas. Empregam-se os corantes em preparações líquidas na faixa de 0,0005% (1 : 200.000) e 0,001% (1 : 100.000). Corantes são comumente usados na forma de solução estoque. 2.12 AROMATIZANTES E FLAVORIZANTES Fatores psicológicos e físicos que podem afetar o sabor: ausência de revestimento de determinadas formas farmacêuticas sólidas bem como ausência de granulação ou cristalização, para pequenas partículas. Ex. manitol dá uma sensação refrescante e é empregado como base para pastilhas. As pessoas apresentam maior sensibilidade para o odor do que para o sabor. Existem cerca de 10000 a 30000 identificações para aromas; destes cerca de 4000 podem ser identificados pelas pessoas. Mulheres são mais sensíveis aos aromas do que os homens. Sensações táteis: além do sentido gustativo a língua possui, também propriedades de aprender a classificar certo número de sensações pertencentes ao domínio da sensibilidade tátil: acre adstringente, o fresco e o quente devendo ser considerados quando se tratar de correção de sabor. Paladar: é o conjunto complexo de sensações olfativas e gustativas apercebidas durante a ingestão de um alimento ou de uma bebida, resultantes das propriedades das substâncias que constituem estímulos sensoriais dos receptores químicos da região buco-nasofaríngea com exclusão de outras sensações percebidas no decurso da ingestão do mesmo produto, como a textura, sensações térmicas, visuais, etc. Exemplos: Flavorizantes utilizados para mascarar sabores primários: Doce: baunilha, tutti-frutti, uva, morango, framboesa, amora, hortelã-pimenta. Ácido (azedo): cítricos como limão, laranja, cereja, framboesa. Salgado: amêndoas, xaropes de canela, de ácido cítrico, de laranja, de alcaçuz, cravo. FARMÁCIA – FARMACOTÉCNICA I RONDINELLI LADEIRA 8 Amargo: anis, café, chocolate, chocolato-menta, menta, limão, laranja, xaropes de cacau, de alcaçuz, cravo. Oleoso: menta, anis, hortelã. Metálico: morango, framboesa, cereja, uva. Insípido: associar edulcorante com flavorizante (xarope de limão). 2.13 EDULCORANTES: usados para adoçar a preparação. Podem ser naturais ou sintéticos. Exemplos: Naturais: açúcar, glicose, dextrose, manitol, sorbitol, glicerina, estévia (estevinosídeo), frutose, mel, xaropes. Sintéticos: aspartame, sacarina, cilcamato de sódio, acessulfame de potássio, sucralose, xilitol, maltitol solução. Edulcorante Concentração usual (%) Solubilidade Poder adoçante* pH estabilidade Sacarose Até 85 Água e álcool 1,0X .... Sorbitol 20 a 70 Água 0,5 a 0,7X .... Manitol 7 Água (1:5,5) Álcool (1:83) Glicerina (1:18) 0,5 a 0,7X Promove sensação refrescante .... Sacarina sódica 0,04 a 0,6 Água (1:1,2) 300X >2,0 Estevinosídeo 0,1 a 0,5 Muito solúvel em água 300X .... Aspartame 0,1 a 0,5 Água (1:100) 180X 2,0 a 5,0 Ciclamato sódico 0,17 Água (1:5) 30X Ampla faixa Dextrose .... Água (1:1), glicerina e álcool (1:60) 0,65X .... Acesulfame de potássio 0,3 a 0,5 Água (1:3,7) 180 a 200X pH ácido Sucralose 0,03 a 0,24 Facilmente solúvel em etanol (95%), metanol e água 300 a 1000X 5,0 a 6,0 Frutose 45 a 99,5 Água (1:0,3) 1,17X ... * Poder adoçante comparado com a sacarose. FARMÁCIA – FARMACOTÉCNICA I RONDINELLI LADEIRA 9 2.14 AGENTES ANTIOXIDANTES E PRESERVATIVOS O agente anti-oxidante é um agente que inibe oxidações e é usado para prevenir a rancificação de óleos ou gorduras ou a deteriorização de outros materiais através de processos oxidativos. Algumas substâncias são auto-oxidáveis e a LUZ funciona como catalisador das reações de oxidação, outros agentes favorecem a auto-oxidação, como: temperatura, concentração de oxigênio e o pH do meio. Exemplos: Butil hidróxi-anisol (BHA), butil hidróxi-tolueno (BHT), propilgalato, -tocoferol (vit E): interrompem a formaçãode radicais livres. Ácido ascórbico (vit C), palmitato de ascorbila, metabissulfito de sódio, bissulfito de sódio, ditionito de sódio: reduzem espécies oxidadas. EDTA-Na2, ácido cítrico, cisteína, glutationa, metionina: previnem a oxidação. O agente preservativo ou conservante é uma substância adicionada em algumas preparações para prevenir o crescimento microbiano. Estes agentes possuem ampla aplicação em preparações farmacêuticas tais como: produtos biológicos, emulsões, mucilagens, pomadas e bases, e soluções estéreis. CONSERVANTES PARA ADMINISTRAÇÃO ORAL: álcool etílico (>10%), benzoato de sódio (0,1 a 0,2%), glicerina (20-40%), ácido sórbico (0,05 a 0,2%), sorbato de potássio (0,1 a 0,2%) Metilparabeno (NIPAGIN®): solúvel em água quente (80°C) 0,01-0,2%. Propilparabeno (NIPASOL®): idem metilparabeno NIPASET® mistura de metil + propilparabeno CONSERVANTES PARA USO EXTERNO: Ácido benzóico (0,1 a 0,5%) Ácido sórbico (0,1 a 0,3%) Álcool benzílico (1 a 3%) Clorexidina (0,01 a 0,1%) Cloreto de benzalcônio (0,05 a 0,1%) Diazolidinil uréia (0,1 a 0,5%) Imidazolidinil uréia (0,1 a 0,5%) Dimetilodimetil hidantoína (0,15 a 0,6%) Etanol (>10%) Fenoxietanol (0,5 a 2%) Glutaraldeído (0,01 a 0,1) Parabenos (0,01 a 0,3%) Triclosan (0,1 a 0,3%) Formaldeído (0,02 a 0,2%) FARMÁCIA – FARMACOTÉCNICA I RONDINELLI LADEIRA 6 Os agentes quelantes (sequestrantes) são substâncias que formam complexos estáveis (quelatos) com metais. São usados em preparações líquidas como estabilizantes para complexar os metais pesados que podem promover instabilidade. Ex. EDTA-Na2, ácido edético. 2.15 AGENTES SURFACTANTES (TENSOATIVOS): são substâncias que reduzem a tensão superficial. Podem ser usados como agentes molhantes, detergentes ou emulsificantes. Exemplos: cloreto de benzalcônio, polissorbatos 80, LSS. 2.16 AGENTES EMULSIFICANTES: usados para estabilizar formulações que possuem um líquido disperso no seio de outro líquido nele imiscível, mantendo a estabilidade da dispersão. Podem ser aniônicos, catiônicos e não-iônicos, naturais ou sintéticos. Exemplos: monoestearato de glicerila, álcool cetílico, gelatina, derivados do sorbitano (Tweens e Spans). Emulsivos auxiliares: CMC, metilcelulose, alginatos e pectina. 2.17 AGENTES SUSPENSORES: são agentes usados para aumentar a viscosidade da fase externa de uma suspensão. Reduzem a velocidade de sedimentação das partículas do fármaco. Exemplos: gomas adraganta, arábica e xantana, celulose microcristalina/CMC, CMC, HPMC, metilcelulose, hidroxietilcelulose, bentonita, alginato de sódio, carbômeros, povidona, pectina, silicato de alumínio e magnésio, dióxido de silício coloidal. 2.18 AGENTES DOADORES DE CONSISTÊNCIA: usados para aumentar a consistência de uma preparação, geralmente para uso tópico. Exemplos: álcool cetílico, ceras, álcool cetoestearílico, parafina, ceras de ésteres cetílicos. 2.19 AGENTES DE TONICIDADE (ISOTONIZANTES): usados para obtenção de soluções com características osmóticas semelhantes às dos fluidos biológicos, a serem FARMÁCIA – FARMACOTÉCNICA I RONDINELLI LADEIRA 7 administradas pelas vias ocular, nasal e parenteral. Ex. NaCl (0,9%), manitol (5,07%) e dextrose (5,51%). 2.20 UMECTANTES: substâncias empregadas para prevenir o ressecamento de preparações, principalmente, pomadas e cremes, por apresentarem a capacidade de retenção de água. Ex. glicerina, propilenoglicol, sorbitol. 2.21 AGENTES LEVIGANTES: líquidos usados como agentes facilitadores no processo de redução de partículas do fármaco, durante o preparo de emulsões, bases oleosas, dentre outras. Triturado juntamente com o fármaco. Ex. óleo mineral, glicerina, propilenoglicol, PEG 400, óleo de algodão, óleo de rícino, polissorbato 80. 2.22 AGENTES ALCALINIZANTES OU ACIDULANTES: usados para alcalinizar ou acidificar o meio para fornecer estabilidade ao ativo ou promover sua dissolução. Exemplos: Acidulantes: ácidos cítrico, acético, fumárico, clorídrico, tartárico, bórico. Alcalinizantes: solução de amônia, carbonato de amônio, dietanolamina, monoetanolamina, KOH, NaOH, bicarbonato de sódio, borato de sódio, trietanolamina, aminometilpropanol (AMP 95). 3. EMBALAGENS A função primária é proteger o produto das condições ambientais com o propósito de aumentar sua conservação. Ser limpa; Não interagir fisicamente e ou quimicamente com a preparação; Preservar a concentração, qualidade e pureza da preparação. 3.1 VIDRO É quimicamente inerte, impermeável, forte e rígido. É aprovado pelo FDA. Está sendo rapidamente substituído pelo plástico. FARMÁCIA – FARMACOTÉCNICA I RONDINELLI LADEIRA 8 3.2 METAL São geralmente fortes, opacos, impermeáveis a líquidos, umidade, vapores, gases, odores e bactérias, resistentes a altas e baixas temperaturas. DESVANTAGENS: requerem algum tipo de revestimento para minimizar a reatividade com os fármacos. Ideal para formulações contendo PA vulneráveis à oxidação. Ex. cremes ou géis com hidroquinona, ácido retinóico, cetoconazol. 3.3 PLÁSTICOS É a embalagem mais popular. Material forte, leve, razoavelmente, inerte, quimicamente resistente e pode ser feito de vários polímeros. Polietileno (baixa e alta densidades), poliestireno, polipropileno, cloreto de polivinila (PVC) e polietileno tereftalato (PET). Problemas com embalagens plásticas: Permeabilidade: pode favorecer a hidrólise e oxidação do produto envasado. Lixiviação: quando um ingrediente da embalagem migra para o produto envasado (por arraste). Sorção: perda de uma droga por adsorção ou absorção pelo plástico da embalagem. FARMÁCIA – FARMACOTÉCNICA I RONDINELLI LADEIRA 9 REFERÊNCIAS ANSEL, H.C. Farmacotécnica, Formas Farmacêuticas & Sistemas de Liberação de Fármacos. 6ª Edição, 2000. ANTUNES JR., Daniel. Farmácia de Manipulação. Noções Básicas. Tecnopress. São Paulo, 2002. BIORIO, Apostila de embalagens. Rio de Janeiro, 2003 FARMACOPÉIA brasileira, 4ª edição, parte 1. Atheneu, São Paulo, 1988. FERREIRA, A. O. Guia Prático da Farmácia Magistral. 2ª edição. 2002. FERREIRA, A. O., LE HIR, A. Noções de Farmácia Galênica, 6ª edição, 1997. MARTINDALE, W. H. The extra pharmacopeia. 29. ed., Pharmaceutical Press. London, 1989. MARYADELE J. O'NEIL, The Merck Index. 13ª edição. Editora Merck & Co., Inc. 2001. PRISTA, L. N. Tecnologia Farmacêutica. Vol. 1, 2 e 3. 6ª edição. Ed. Ernesto Reichmann Dist. Livros, 2003. Revista Anfarmag Revista Cubana de Farmácia The Pharmaceutical Technology Journal UNITED STATES PHARMACOPEIA,XVIII Edition
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