LEUCEMIAS - resumo de aula

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CLÍNICA MÉDICA I - HEMATO 
LEUCEMIAS 
 
Leucemias são cânceres do tecido hematopoiético caracterizados pela proliferação de clones neoplásicos (blastos) 
que ocupam a medula óssea, suprimindo a sua atividade normal. Com a progressão da doença, estas células podem 
estar presentes também no sangue periférico e em outros órgãos extramedulares. Classicamente, as leucemias são 
dividias em agudas e crônicas; mielóide e linfoide. 
 As leucemias agudas são aquelas nas quais há proliferação celular sem, porém, haver diferenciação destas 
células. Ou seja, predominam as formas jovens (pouco diferenciadas). 
 As leucemias crônicas são aquelas nas quais há proliferação e diferenciação celular. Ou seja, há elevação das 
formas jovens e maduras. Cursam principalmente com células maduras. 
 As leucemias mielóides são aquelas quando há proliferação das células da linhagem mielóide (hemácias, 
plaquetas, granulócitos). 
 As leucemias linfoides são aquelas em que há proliferação das células da linhagem linfoide. 
 
 
LAUCEMIAS AGUDAS 
É uma neoplasia caracterizada pela proliferação irregular de células precurssoras imaturas da linhagem linfóide ou 
mielóde chamadas blastos (células jovens). 
Estes blastos perdem a capacidade de diferenciação ou seja de se transformarem em células maduras. Há bloqueio 
da maturação, restando apenas a proliferação exacerbada. 
Tríade: anemia (substituição da MO) + infecção (leucopenia) + hemorragia oculta (plaquetopenia) 
 
Patogênese: 
 
 
 Uma célula hematogênica precursora sofre mutação que acarreta em sua proliferação exagerada. Estas 
células passam então a ocupar a medula óssea vermelha, causando disfunção medular. Nesta fase o paciente pode 
apresentar uma pancitopenia. (substituição da MO) 
 Conforme a doença progride, o clone neoplásico (blasto) deixa a medula óssea vermelha e circula pelo 
sangue periférico além de outros órgãos extramedulares. Nesta fase, o paciente apresenta leucocitose. O tipo de 
leucócito que irá aumentar, depende da célula que sofreu mutação. 
 Na fase inicial da doença, não há alterações significativas na série branca, logo o diagnóstico é feito através 
do mielograma e/ou biópsia da medula óssea vermelha. Conforme a doença progride, surgem as alterações no 
sangue periférico. (DD com anemia aplástica) 
 
 
Agudas 
Mielóide 
LMA 
Linfóide 
LLA 
Crônicas 
Mielóide 
LMC 
Linfóide 
LLC 
Etiopatogenia: 
-Radiação ionizante (LLA e LMA) 
-Exposição a benzeno e derivados do petróleo (LMA) 
-Agente alquilantes (melfalan, clorambucil, CFM) (LMA) 
-Inibidores da topoisomerase II (Etoposideo, teniposideo) (LMA) - quimioterápicos utilizados em linfomas 
-Doenças genéticas (anemia de Fanconi, S. de Down, S. de Kostman, ataxia telangectasia, S. Klinefelter, S. de turner, 
etc) (LMA e LLA) 
 
Subtipos de LMA segundo classificação de FAB 
Subtipo Nome Características 
M0 Leucemia aguda indiferenciada Blastos indiferenciados, sem grânulos no citoplasma 
M1 LMA com diferenciação mínima Mieloblastos com poucos grânulos azurófilos. 
M2 LMA com diferenciação 
Mieloblastos com grânulos azurófilos. Mieloperoxidase e Sudan 
Black + t(8;21) 
M3 Leucemia promielocítica aguda 
Promielócitos hipergranulares 
Mieloperoxidase e Sudan Black + t(15;17) 
M4 
Leucemia mielomonocítica aguda 
M4E: com eosinófilos 
Mieloblastos Mieloperoxidase e Sudan Black + /Monoblastos 
esterase não específica +/M4E inv16 0u t(16;16) 
M5 Leucemia monocítica aguda 
Ma-sem maturação (monoblastos) 
Mb- com maturação (promonócitos) 
esterase não específica + 
M6 Eritroleucemia aguda Precursores eritróides megaloblásticos 
M7 Leucemia megacariocítica aguda 
Megacarioblastos 
FVW e GPIIb/IIIa 
 
Manifestações Clínicas: 
É mais comum nos adultos e sua incidência começa a se elevar a partir dos 15 anos e aumenta progressivamente 
com a idade. 
-Astenia e os outros sinais e sintomas de anemia - dispneia aos esforços. 
-Febre pode ser por infecção bacteriana sistêmica causada pela neutropenia ou febre pela neoplasia. 
- Achados Hematológicos: anemia - costuma ser normocítica e normocrômica com contagem de reticulócitos baixa - 
leucocitose, neutropenian e plaquetopenia → pancitopenia. 
- Achados Físicos: febre, linfadenopatia, esplenomegalia e hepatomegalia, hipersensibilidade esternal, evidências de 
infecção e hemorragia. 
 Hemorragia gastrintestinal, hemorragia intracraniana ou intrapulmonar são mais frequentes na Leucemia 
Promielocítica Aguda (M3), que cursa com coagulação intravascular disseminada, devido à liberação de fator tissular 
pelas células neoplásicas. 
-Infiltração de órgãos: hepatoesplenomegalia, linfadenopatia, dor óssea, hiperplasia gengival, lesão de pele, 
cloroma, leucostase (cefaleia, zumbidos, tonteiras). 
 Infiltração das gengivas (hiperplasia), pele, tecidos moles ou meninges com blastos leucêmicos é típico dos 
subtipos monocíticos (M4 e M5). 
-Manifestações hemorrágicas pela plaquetopenia: petéquias, equimoses, gengivorragia, epistaxe, metrorragia, 
hemorragia digestiva. LMA M3 pode cursar com CIVD. 
 
Subtipos de LLA segundo classificação de FAB 
Subtipos Nome Características 
L1 LLA variante infantil 
Célula Pré-B precoce, Célula Pré-B, Célula T 
Blastos pequenos, com citoplasma escasso sem nucléolo 
L2 LLA variante do adulto 
Célula Pré-B precoce, Célula Pré-B, Célula B, Célula T 
Blastos maiores, irregulares, com nucléolo 
L3 
LLA variante Burkitt 
simile 
Célula B do linfoma de Burkitt (sempre B) 
Blastos maiores, nucléolo proeminente, citoplasma vacuolado e basofílico. 
* melhor prognóstico em crianças! ** L3 é a mais agressiva 
 
Manifestações Clínicas: 
É mais comum nas crianças, principalmente a L1. 
-Astenia e os outros sinais e sintomas de anemia 
-Dor óssea mais intensa (podendo apresentar deformidade em epífise); Adenomegalias 
-Infiltração de órgãos SNC e testículos 
-Massa mediastinal nas LLA-T (LT sofre maturação no timo!!) 
-Manifestções hemorrágicas pela plaquetopenia 
-Febre pode ser por infecção bacteriana sistêmica causada pela neutropenia ou febre pela neoplasia 
 
EXAMES LABORATORIAIS: 
1. Hemograma Completo: 
Anemia normocítica normocrômica e sem reticulocitose, plaquetopenia e leucometria variável. 
 A leucocitose é um achado comum, mas alguns casos abrem o quadro com leucopenia. A leucocitose é 
repersentada por blastos e associada a neutropenia. Pode atingir nº de leucócitos >400.000/mm3. 
2. Semiologia da lâmina de sangue periférico (não é 100%, pois ao passar pela MO a cel se altera) 
Na LMA encontramos os mieloblastos são maiores, núcleo com 2 ou mais nucléolos, presença de grânulos azurófilos 
e bastonetes de Auer no citoplasma . 
Na LLA encontramos os linfoblastos. 
3. Mielograma: 
A MO está preenchida por células blasticas substituindo os setores vermelho, branco e megacariocítico. Algumas 
vezes se faz necessário a BO. 
4. Citoquímica: ajuda na diferenciação dos blastos 
-mieloperoxidase (MPO)- positiva nas M1,M2,M3 e M4. 
-sudan Black B- M1,M2,M3 3 M4. Menos específica do que a MPO. 
-esterases inespecíficas- M4, M5. 
-ácido periódico Schiff (PAS)- LLA B e eritroblastos leucêmicos. 
5. Imunofenotipagem por citometria de fluxo: padrão-ouro para classificar as leucemias. Permite identificar os 
antígenos de superfície, intracitoplasmáticos e nucleares pelo uso de anticorpos monoclonais específicos e 
assim caracterizar as células quanto a origem e grau de diferenciação. 
 
Principais marcadores das leucemias 
 Os anticorpos monoclonais específicos para determinar os antígenos estão ligados a pigmentos fluorescentes, 
cadaum representado por uma cor. 
Subtipo Marcadores 
Células leucêmicas CD45 
LMA (M0,M1) CD13, CD14, CD33, CD34 
LMA (M2, M3, M4, M5) CD13, CD14, CD33 
LMA (M6) Glicoforina A 
LMA (M7) CD41, CD61, CD42 (GPIIb/IIIa, IIIa, IX/Ib) 
LLA (B) 80% CD19, CD20, CD22. CD79a 
LLA (T) 20% CD2, Cd3, CD5, CD7 
 
6. Citogenética: as anomalias citogenéticas são detectadas pelo 
- Exame do cariótipo 
- Técnica de FISH (fluorescence in situ hibridization): necessita de uma sonda fluorescente de DNA complementar 
que se combina com à sequencia do DNA genômico que possui a alteração em investigação. 
-RT-PCR (reverse transcriptase polimerase chain reaction): técnica de amplificção de RNAm. 
Permite classificar a leucemia de acordo com a classificção da OMS de 2008, auxilia na escolha terapêutica, sugere 
prognóstico, serve de parâmetro para procurar doença residual. 
 
Alterações Citogenéticas: 
LMA 
Prognóstico favorável: inv (16) na M4E 
 t(8,21) na M2, t(15,17) na M3 
Prognóstico intermediário: cariótipo normal, 
 trissomia do 6, 8, 21, 22 
 del(9q) 
Prognóstico desfavorável: -5/del(5q), -7/del(7q), t(9,22) Cr Ph (sempre apresenta prognóstico ruim!) 
LLA criança 
Prognóstico favorável: hiperploidia trissomia 4, 10, 17 
 t(12;21) 
Prognóstico intermediário: t(1;19) 
Prognóstico desfavorável: t(9;22) 
LLA adultos 
Prognóstico favorável: hiperploidia 
 del(9q) 
Prognóstico desfavorável: hipoploidia, t(9;22), t(8;14), t(4;11) 
 
7. Outros exames: ácido úrico, ↑LDH (queda significa boa resposta ao tto), provas de função renal (alteração é 
mau prognóstico), hepatograma, coagulograma (M3*), EAS e etc. 
 
Tratamento: 
Tratamento das complicações: Neutropenia febril; Plaquetopenia; Anemia; CIVD (M3); Prevenção da lise tumoral 
(hiperuricemia, Hiperfosfatemia, hipocalcemia, hipercalemia, uréia e creatinina elevadas); Leucostase 
Tratamento específico da LMA e LLA: quimioterápicos 
 
LEUCEMIA MIELÓIDE CRÔNICA 
É uma doença clonal mieloprolifertiva resultado de uma alteração genética na CTH e caracterizada pela proliferação 
de células maduras. Está intimamente relacionada à exposição à altas doses de radiação ionizante. Não há evidências 
que apontem para exposição a fármacos citotóxicos e a vírus. 
 
Epidemiologia: 
Constitui 14% das leucemias, com incidência de 1,6 caso por 100.000 habitantes/ano. A idade do diagnóstico varia 
entre 5a e 6a década. A radiação ionizante é o único fator de risco conhecido a se relacionar com o desenvolvimento 
de LMC. 
 
Patogênese: 
• Marco na LMC é a presença do cromossomo Philadelphia (Cr Ph), que é uma translocação entre os braços 
longos do Cr 9 (banda 34) e o Cr 22 (banda 11)- t(9;22) (q34;q11) na CTH. 
• Esta translocação entre os 2 cromossomos resulta em 2 novos genes, o BCR-ABL no Cr 22q-, denominado Cr 
Ph, e o recíproco ABL-BCR no Cr 9q+. 
• O gene quimérico BCR-ABL criado no Cr Ph (22q-) codifica uma proteína P210 com grande atividade 
tirosinocinase aumentando a proliferação celular. 
• O Clone neoplásico é capaz de se diferenciar em células maduras que se acumulam na MO e no sangue 
periférico: neutrófilos, bastões, metamielócitos, mielócitos e alguns mielobastos (5%). 
• Os eosinófilos e os basófilos também estão elevados. Pode haver monocitose e trombocitose. 
 
Manifestações Clínicas: 
Dependem da fase da doença (hoje já não se vê muito isso devido aos avanços farmacológicos) 
1. Fase Crônica (3-5 anos) 
Clínica: astenia, perda ponderal, febre, desconforto em HE. Em caso de grande leucocitose pode haver 
hiperviscosidade (priaprismo, zumbido, e alterações visuais). 
Exame físico: esplenomegalia, hepatomegalia, mucosas hipocoradas. 
Sangue periférico: leucocitose com contagem diferencial mostrando todas as fases maturativas dos granulócitos. 
Mieloblasto e promielócito, juntos, não ultrapassam a 10%. Há basofilia e eosinofilia. Anemia normocítica 
normocrômica discreta e plaquetas em nº normal ou elevado. 
Mielograma: hiperplasia granulocítica com morfologia normal. O nº de blastos <10%. Pode haver monocitose. 
Biópsia óssea: confirma a hiperplasia e identifica fibrose = prognóstico 
Fosfatase alcalina dos leucócitos - DD com infecção, que tem a Fosfatase Alcalina bem elevada. 
 
2. Fase Acelerada (mais sintomática, com duração de meses) 
A passagem da fase crônica para a fase acelerada está relacionada à aquisição de novas mutações. É comum a 
resistência a terapia citorredutora utilizada (hidroxiureia e imatinibe). O paciente desenvolve graus maiores de 
anemia (por sangramento ou terapia), há aumento do número de blastos e elevação da basofilia no sangue 
periférico e na medula óssea vermelha. 
Há esplenomegalia, elevação da febre, sudorese, perda de peso, dores ósseas. 
-Trombocitose ou trombocitopenia; Mielofibrose e evolução clonal citogenética 
 
3. Fase Blástica (Crise Blástica) 
Esta fase é muito similar à leucemia aguda. O número de blastos no sangue periférico e MO é superior a 20%. 
Há febre, sudorese noturna, anorexia, perda de peso e dores ósseas e aumento da esplenomegalia. 
Tratamento: 
O tratamento curativo é o transplante de células-tronco hematopoiéticas (CTH) alogênicas. 
- Mesilato de imatinibe - inibidor de tirosinocinase específico para TK do bcr/abl. 
- Agentes citostáticos - hidroxiuréia, bussulfano. 
- α-Interferon (muito efeito colateral) 
 
LEUCEMIA LINFÓIDE CRÔNICA 
É uma doença caracterizada pela proliferação de células linfóides maduras B. Essas células proliferam e se 
acumulam - apresentam maior longevidade. 
É a leucemia mais comum no mundo ocidental e acomete indivíduos com idade acima de 50 anos. É raro antes dos 
40 anos. É mais comum no sexo masculino. Não acomete crianças. 
 
Patogênese: 
- O clone neoplásico tem origem no linfócito B maduro que não sofre diferenciação a plasmócito, a célula produtora 
de anticorpos. 
- É uma doença cumulativa e não proliferativa. Os linfócitos tem turnover lento e uma sobrevida superior a do 
linfócito B. 
- Acúmulo dos linfócitos neoplásicos na MO, caindo no sangue periférico e atingindo os linfonodos, baço e fígado. 
 
Manifestações Clínicas: 
- Inicialmente os pacientes são assintomáticos. É um achado em exame laboratorial de rotina. Hemograma com 
linfocitose absoluta superior a 5000/mm3 mantida. 
- Adenomegalia: no início < 2cm, móveis e consistência elástica. Podem evoluir para grandes massas na evolução. 
- Esplenomegalia e hepatomegalia. 
- Anemia, e, em fase mais avançada, febre, sudorese noturna, astenia, perda de peso (sintomas B) e plaquetopenia 
 
Complicações: 
- Maior incidência de outras neoplasias. 
- Anemia hemolítica autoimune (10%) 
- Púrpura trombocitopênica imune 
- Hipogamaglobulinemia (infecções bacterianas de repetição por bactérias encapsuladas). 
- Síndrome de Richter (transformação neoplásica da LLC em LNH agressivo, geralmente o B difuso de grandes 
células). 
 
Diagnóstico: 
- Hemograma completo: leucocitose com linfocitose persistente (> 5000/mm3 por mais de 3 meses). 
- Mielograma: MO infiltrada por mais de 30% de linfócitos. 
- Imunofenotipagem: linhagem B (CD19, CD20, CD21, CD23, CD24, CD79b-, FMC7). CD5 é característico apesar de ser 
marcardor para linhagem T - diagnóstico 
- Alterações citogenéticas: 80% dos pacientes apresentam anormalidades citogenéticas. É importante para 
prognóstico, por exemplo del(17p) tem mau prognóstico 
 
Estadiamento e prognóstico: orienta quanto a estrtégia terapêutica 
Estadiamento de 
RAI 
Estádio 0: Somente linfocitose (sobrevida >10 anos) 
Estádio I: linfocitose+linfoadenopatia (sobrevida = 8 anos) 
Estádio II: linfocitose + esplenomegaliae/ou hepatomegalia (sobrevida =6anos) 
Estádio III: linfocitose + anemia (Hb,11g/dl) (Sobrevida=2 anos) 
Estádio IV: linfocitose + plaquetopenia CP<100000/mm3) (sobrevida =2 anos) 
Estadiamento de 
Binet 
Estádio A: linfocitose + acometimento de menos de 3 áreas linfóides* 
Estádio B: linficitose + acometimento de 3 ou mais áreas linfóides* 
Estádio C: hemoglobina ≤ 10g.dL ou plaquetas ≤100.000/L 
* Áreas linfóides: gânglios cervicais, axilares e inguinais (unilateral ou bilateral); fígado e baço. 
 
Tratamento: 
- Pacientes no estádio 0, I e II com menos de 3 cadeias acometidas e sem sintomas constitucionais não devem 
receber tratamento específico. 
- Pacientes com anemia ou plaquetopenia, sintomas constitucionais, adenomegalia >10 cm, esplenomegalia > 6cm 
do RCE, linfocitose >300.00/mm3 ou com aumento de 50% em 2 meses, infecções de repetição, AHAI, PTI refratária 
a corticóide. 
- Terapia de primeira linha: fludarabrina, ciclofosfamida e rituximabe.