Antiarrítmicos: Mecanismos de Ação e Uso Clínico

Prévia do material em texto

Farmacologia II – Vinícius – 20/08/2015
Antiarrítmicos
Esse é um assunto muito importante porque várias arritmias ameaçam a vida dos doentes. Vamos falar sobre as principais drogas e mecanismos de ação. A ideia é que vocês tenham uma base farmacológica, para que na cardiologia quando estudarem os distúrbios já tenham em mente o que pode ser usado para cada situação.
Vamos lembrar um pouco da eletrofisiologia, pois as classes de antiarrítmicos vão atuar em cada fase observada no eletrocardiograma. No potencial de ação clássico:
Na fase 0 temos uma entrada maciça de sódio, os canais rápidos de sódio estão abertos. 
Na fase 1 temos uma pequena repolarização, uma entrada pequena de potássio.
Logo depois temos a fase 2, o platô, onde basicamente temos canais lentos de cálcio. Os canais de sódio estão inativos.
Na fase 3 temos a repolarização, começa a sair potássio. 
A fase 4 é o potencial de repouso mantido basicamente pela bomba sódio-potássio-ATPase. Os canais de sódio estão em repouso.
Na fase 2 A célula está despolarizada, refratária ao estímulo. Então, o estímulo elétrico vem despolarizando as fibras cardíacas. A fase 2 corresponde ao período refratário absoluto, a célula está insensível a novos estímulos, pois todos os canais de Na+ estão inativos. A metade da fase 3 corresponde ao período refratário relativo, pois já há canais de Na+ livres. 
Os canais de Na+ são sensíveis a voltagem, então a partir do momento em que há repolarização eles vão se recuperando. Os canais de Ca++ não são voltagem dependentes, mas sim tempo dependentes. Assim, a repolarização pode já ter ocorrido e os canais de cálcio ainda não estarem totalmente recuperados. Isso explica o fato da despolarização ser rápida, pois ocorre através de canais de Na+, e o platô mais demorado, pois são canais lentos de Ca++ que estão atuando. Isso faz com que dentro do coração tenha uma heterogeneidade de condução.
O estado dos canais de sódio (abertos na fase 0, inativos na fase 2 e em repouso na fase 4) é importante, pois algumas drogas, principalmente os bloqueadores de canais de sódio, só atuam em canais abertos ou inativos, não atuam em canais em repouso.
Uma das formas de tratar a arritmia é prolongar o potencial de ação, assim outros estímulos anormais não vão se propagar pelo coração. 
O potencial de ação é diferente em cada parte do coração. O potencial de ação das células marca-passo (nodo sinoatrial, nodo atrioventricular e células de purkinje) ocorre através de despolarização espontânea.
Essas células tem atividade marca-passo porque apresentam automatismo, ou seja, tem a capacidade de se despolarizar espontaneamente. A despolarização espontânea ocorre devido a uma pequena entrada basicamente de Na+, quando atinge um limiar de potencial de ação canais de Ca++ são abertos. Assim, a despolarização de células miocárdicas é dependente de sódio; já a despolarização de células marca-passo é dependente de cálcio. Por isso, existem classes de fármacos que atuam especificamente em cada um desses mecanismos, e dependendo da causa da arritmia a mais efetiva será escolhida de acordo com cada situação.
Normalmente o nodo sinoatrial comanda o coração porque sua despolarização é mais rápida, mais angulada que o nodo atrioventricular. Há uma regra típica: “Quem bate mais rápido manda no coração”. Quando você passa um marca-passo para o paciente você inclui um marca-passo no ventrículo e bota uma frequência cardíaca mais rápida, assim você captura o coração e suprime todos os pontos ectópicos do coração.
O potencial de ação atrial é menor que o ventricular, assim no átrio os canais de Na+ ficam abertos / inativos muito menos tempo que em repouso. Lidocaína é um antiarrítmico ventricular, tem mínimo efeito atrial. Isso ocorre porque ela só atua em canais de Na+ abertos e inativos, e se na maior parte do tempo no átrio esses canais estão em repouso ela não tem efeito. Assim, Lidocaína não funciona em nenhuma arritmia atrial. 
Potencial de ação de neurônios também é dependente de sódio. Assim, Lidocaína além de antiarrítmico ventricular também pode ser usada como anestésico local. Ropivacaína e Bupivacaína também são anestésicos locais, e por seu mecanismo de ação a toxicidade é cardíaca. Assim, ao infiltrar anestésico local temos que aspirar para ver se vem sangue, pois se injetar direto na corrente sanguínea ele vai para o coração, e a toxicidade é cardíaca, podendo ocorrer parada cardíaca. A dose máxima também não deve ser ultrapassada, pois pode ter absorção sistêmica e efeitos colaterais.
Existem 3 mecanismos que geram arritmia cardíaca: Automaticidade alterada, Reentrada e Atividade deflagrada ou disparo.
Automaticidade alterada: há inclinações diferentes na atividade elétrica, aumenta a taxa de despolarização ou não. Quem pode fazer isso são os sistemas nervosos simpático, parassimpático, nervo vago.
Reentrada: principal mecanismo, várias arritmias ocorrem por esse mecanismo. Normalmente o estímulo vem do nodo sinoatrial e se dispersa pelo coração para haver contração. A partir do momento que há um bloqueio unidirecional o estímulo só se propaga pelo outro lado, e a via bloqueada é uma via de condução lenta. Dessa forma, quando o estímulo consegue chegar ao local a célula já está no período refratário relativo (já há canais de Na+ livres) ou recuperada, pronta para fazer uma nova despolarização. Assim, forma-se um ciclo arrítmico. Para suprimir uma arritmia dessas pode-se prolongar o potencial de ação, pois assim quando o estímulo chegar a célula estará em período refratário absoluto, então o estímulo não se propaga.
Atividade deflagrada: mecanismo muito mais específico, não vamos abordar hoje, só na cardiologia.
Em isquemias miocárdicas (doença coronariana) há uma obstrução da artéria coronária. Como regra geral, os tecidos isquêmicos passam a ser dependentes de cálcio, condução lenta, bomba de sódio-potássio-ATPase não funciona (pela ausência de oxigênio), o limiar de ação não chega a 90, fica mais excitável e assim mais fácil de ocorrer arritmia. Assim, passa a funcionar como um marca-passo, pois despolariza mais rápido, e quem manda no coração é quem bate mais rápido. Isquemia, hipóxia são fatores que fazem a célula despolarizar mais rápido.
Terapia antiarrítmica
O choque elétrico é uma terapia antiarrítmica, só deve ser utilizada quando o ritmo é instável.
A terapia antiarrítmica visa atuar no mecanismo base da arritmia, não basta apenas tratar a arritmia e não tratar seu fator desencadeante.
Todo antiarrítmico pode ter efeito pró-arrítmico. Antigamente usava-se muito os antiarrítmicos, mas começou a morrer muita gente justamente por esse efeito pró-arrítmico. Isso ocorre porque quando começa a mexer no potencial de ação está mexendo na fisiologia, criando vias heterogêneas, lentificando a condução. Então, hoje em dia a terapia antiarrítmica é muito mais racional que antigamente.
Em geral, os antiarrítmicos são inotrópicos negativos, ou seja, diminuem a força de contração do coração. Por bloquear canais de sódio e de cálcio está retirando força de contração do miocárdio. Se a pessoa já tem um coração insuficiente (ex: cardiomegalia) desencadeamos insuficiência cardíaca nele, o paciente piora. Essa é uma das limitações dessa medicação. Existem basicamente dois que não são inotrópicos negativos, Amiodarona e Digital (inotrópico positivo).
Os principais fatores desencadeantes de arritmias são hipóxia, isquemia miocárdica (angina, infarto), hipercapnia (retenção de Co2 – acidose respiratória), hipocapnia (baixa de CO2 – por hiperventilação - alcalose), alterações eletrolíticas (alterações nos níveis de Ca++, Na+), desvios maciços de fluidos e reposições, hipotermia, hipertermia maligna, desequilíbrio autonômico e fármacos.
Classificação dos fármacos antiarrítmicos
É uma classificação antiga, mas até hoje é usada.
Esses medicamentos geralmente são usados em taquiarritmias. Nas bradiarritmias a terapia é basicamente com marca-passo, e em alguns casos com medicação. Teoricamente a bradiarritmia é muitomais simples que a taquiarritmia.
Classe I: Atuam sobre o componente rápido do potencial de ação cardíaco, ou seja, canais de Na+.
Classe II: Beta bloqueadores.
Classe III: Prolongam a duração do potencial de ação, inibindo a saída de K+ (é sua saída que repolariza a célula para que ela volte para o potencial de repouso).
Classe IV: Basicamente bloqueadores de canais de cálcio, assim atuam nos marca-passos.
Classe V: Miscelânia.
Classe I: Bloqueador de canal de sódio
Divididos em três grupos: IA, IB e IC.
Reduzem a velocidade de despolarização da fase 0, pois bloqueiam os canais de Na+. Assim, a curva não fica tão íngrime, deslocam a fase rápida. Estabilizam também as membranas.
IA também bloqueiam canais de K+, então além de reduzir a velocidade de despolarização também prolongam o potencial de ação, aumentando o período refratário absoluto.
Na classe IB o fármaco de interesse é a Lidocaína (Xilocaína)
Na classe IC o fármaco de interesse é a Propafenona (Ritmonorm).
Classe II: Beta bloqueadores
O coração tem receptores 1, que quando ativados induzem a taquicardia e aumento do inotropismo (força de contração).
No passado eram contra indicados para cardiopatas, por atuar diminuindo a força de contração. Mas quando fizeram isso os pacientes passaram a viver mais. 
Toda vez que há aumento do tônus simpático, um estado adrenérgico exacerbado (feocromocitoma, tireotoxicose), bloqueadores são indicados.
Sua ação diminui a automaticidade. São exemplos Atenolol, Propanolol, Carvedilol.
A exposição prolongada a fármacos que atuam em receptores leva a alterações crônicas, “up regulation” e “dow regulation”, nas quais a expressão de receptores começa a aumentar ou diminuir. Se eu estou bloqueando receptores ocorre um aumento da expressão dos mesmos, por outro lado se tem muito agonista para aquele receptor o organismo diminui a expressão dos mesmos. Isso ocorre para que a resposta clínica fique moderada, para manter a homeostase.
Assim, com o uso de bloqueadores o número de receptores desse tipo aumenta, logo se há uma interrupção brusca da medicação há hipertensão de rebote, pois há mais receptores para serem sensibilizados pela descarga adrenérgica.
 bloqueadores reduzem mortalidade pós-infarto, reduzem a frequência do nodo sinusal (pois atuam nos canais de Na+ e Ca ++, mas principalmente nos canais de Ca ++).
Os paraefeitos (efeitos adversos) são bradicardia, hipotensão, depressão miocárdica, broncoespasmo, insuficiência cardíaca congestiva, depressão, piora da doença de Raynaud. Devido ao broncoespasmo, bloqueadores não são indicados para asmáticos.
Classe III
Principal é a Amiodarona. Ela bloqueia os canais de K+ (prolongando assim o potencial de ação), e também os de Na+ e Ca ++. Tem também atividade e bloqueadora não competitiva. É a grande droga, pode ser usada em quase todos os tipos de arritmias. 
Seu uso crônico prolonga o potencial de ação e período refratário, sem alterar o potencial de repouso e sua amplitude. Tem mínima redução na velocidade de despolarização espontânea.
Sua ação aguda prolonga o potencial de ação, reduz a descarga do nodo sinusal, prolonga a despolarização diastólica, prolonga a condução atrioventricular. 
Diferentemente dos bloqueadores a Amiodarona não tira a força de contração do coração, logo é uma droga excelente.
Interação medicamentosa: bloqueadores e Amiodarona não devem ser utilizados em conjunto, pois o coração vai parar ou bater em intervalos de tempo muito longos.
Quando o paciente tem doença do nodo sinusal, bloqueio atrioventricular, bradicardia (não responsiva a Atropina), Amiodarona deve ser evitada. 
Diálise não remove a Amiodarona. É uma droga de depósito, tem ação por um longo tempo.
Os paraefeitos são toxicidade pulmonar (dispneia, fibrose pulmonar), cardiotoxicidade, oculares (deposita cristais na córnea), fotossensibilidade, neuropatia periférica, aumento de transaminases, inibição das enzimas do citocromo P450, hipo/hipertireoidismo (quantidade grande de iodo na molécula).
Classe IV: Bloqueadores de canal de cálcio
Verapamil é a principal droga. Por ser um bloqueador de canal de cálcio atua em células dependentes de cálcio (marca-passo), logo reduz a frequência, velocidade de condução, prolonga refratariedade. Vasodilatação coronariana e periférica, reduz a resistência vascular sistêmica e consequentemente a pressão arterial. Tem efeito inotrópico negativo.
Classe V
Adenosina é a principal. Droga de escolha para Taquicardia Supraventricular (taqui supra), muito comum seu uso em pronto socorro. Sua meia vida de eliminação é de 10 segundos. Ativa a corrente de potássio, assim hiperpolariza a célula, e a célula fica mais refratária ao estímulo, precisa de um estímulo muito maior para que a despolarização ocorra. Reduz a frequência sinusal, reduz a velocidade de condução atrioventricular e aumenta a refratariedade. Isso faz com que ela atue basicamente no nodo atrioventricular. Ela dá uma assistolia transitória no paciente, pois pela hiperpolarização as células marca-passo ficam bloqueadas por um tempo. Reverte a arritmia na hora.
Outra forma de tratar taqui supra é com manobra vagal, massageando os barorreceptores (apenas um lado de cada vez).
Seus Paraefeitos são rubor, cefaleia, dispneia, desconforto torácico, náuseas, bloqueio atrioventricular (BAV), broncoespasmo.
Glicosídeo Digitálico (Digoxina)
Inotrópico positivo, dá uma sobrecarga intracelular de cálcio melhorando a contração do doente. Devido a sobrecarga intracelular de cálcio, pode gerar outras arritmias. É uma droga barata e eficaz, mas está em desuso por não aumentar a sobrevida e por seu efeito pró-arrítmico. O efeito pró-arrítmico é exacerbado pelos diuréticos (hipocalemia).
No pronto socorro pode ser usado para controlar a frequência cardíaca quando a Amiodarona é contra indicada, pois é inotrópico positivo.
Aumenta a inclinação da fase 4 (aumenta a automaticidade)
Também tem ações vagotônicas, pois inibe os canais de cálcio no nodo atrioventricular, assim é mais difícil passar estímulos dos átrios para os ventrículos, e ativa correntes mediadas para a acetilcolina.