Imunologia da Artrite Reumatóide e da Esclerose Múltipla

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Beatriz de Biasi – Medicina – Universidade Federal do Estado do Rio de Janeiro
IMUNOLOGIA NO INTERNATO
Artrite reumatoide-------------------------------
Fisiopatogenia
CCP (proteínas citrulinadas cíclicas) são proteínas das articulações que sofreram reações de citrulinização; fribrinogênio e vimentina citrulinados são exemplos de CCP, dentre outras. Essas proteínas induzem uma resposta imune através da produção de anticorpos IgG anti-CCP. Com isso, o organismo produz ainda um anticorpo chamado fator reumatoide (FR), que é um IgM, contra esse IgG anti-CCP, fazendo com que se formem imunocomplexos FR-IgG(anti-CCP)-CCP depositados nas articulações.
A presença desses agregados ativa o sistema complemento pela via clássica, formando os MACs, que atacam as células da membrana sinovial (tecido frouxo que reveste a cápsula articular e é responsável pela produção do líquido sinovial). Esse ataque ativa os mediadores pró-inflamatórios, responsáveis pela diferenciação de células T CD4+ em células Th17​. Essas células Th17, então, produzem interleucinas como a IL-17​, favorecendo a infiltração de neutrófilos, macrófagos, linfócitos T e B na membrana sinovial.
Neutrófilos e macrófagos ativados produzem a tríade TNF-α, IL-1 e IL-6 ​. Essa tríade age sobre tipos celulares como condrócitos, fibroblastos e osteoclastos, induzindo a liberação local de grande quantidade de proteinases chamadas MMPs (Metaloproteinases). As proteinases MMPs do tipo 9, em conjunto com osteoclastos e condrócitos, promovem a destruição articular.
Devido à ativação imunológica local, projeções de tecido proliferativo penetram na cavidade articular, invadindo a cartilagem e o tecido ósseo, formando o pannus, um tecido granulomatoso com grande poder erosivo pela atuação de osteoclastos e enzimas proteolíticas.
Epidemiologia
Acomete 1 % da população, afetando três vezes mais mulheres do que homens, entre 35 e 55 anos. Em 70% dos casos, ocorre a contribuição genética dos alelos HLA-DR4 do complexo de histocompatibilidade MHC II, que compartilham sequências de aminoácidos chamadas epítopo comum (shared epitope [SE]).
Manifestações articulares
Sinovite com envolvimento preferencial de articulações de tornozelos, mãos e punhos. No entanto, também pode haver comprometimento de joelhos, ombros, cotovelos e quadris. Edema, dor e calor local são características das articulações afetadas, que podem ainda apresentar rubor local. Deformações articulares como "pescoço de cisne" e formação do “cisto de Baker”.
Manifestações extra-articulares
Síndrome de Sjögren, que consiste num ataque imunomediado às glândulas lacrimais e salivares, levando ao desenvolvimento da boca seca e olhos secos. Nódulos reumatoides, que resultam da vasculite (pois ocorre depósito de FR nas arteríolas) de pequenos vasos. Complicações cardíacas e infecções. 
Diagnóstico
Baseado no quadro de pontuação. Doença = soma dos itens de A a D é igual ou superior a seis.
Exames
TGO = possibilita diagnosticar lesão hepática ou no miocárdio. TGP = semelhante ao TGO, porem detecta enzima exclusiva dos hepatócitos.
Tratamento
Drogas anti-inflamatórias não esteroidais (AINEs), que impedem a cascata de ativação imunológica, glicocorticoides em baixa dosagem ou intra-articular, drogas antirreumáticas modificadoras do curso da doença (DMARD) e agentes imunobiológicos.
Metatroxato: Imunossupressor.
Cloroquina: Redução de IL-1, IL-6 e TNF-α.
Efeitos colaterais
Anemia (remoção precoce das hemácias circulantes), hemorragia digestiva alta, psoríase (imunossupressão causada pelos AINEs e glicocorticoides) e erosão cartilaginosa (inflamação crônica das membranas sinoviais).
Esclerose múltipla-------------------------------
Epidemiologia
A EM se manifesta tipicamente entre 20 e 40 anos de idade, mais frequente em mulheres do que em homens e é a principal causa de incapacidade em adultos jovens.
Sintomas
Fraqueza, espasticidade, distúrbios de marcha, alterações de equilíbrio e coordenação e parestesias. Os principais distúrbios visuais são diminuição da acuidade visual, diplopia e escotomas (embaçamento visual). Outros sintomas relatados são urgência ou retenção urinária, disfunção sexual, intolerância ao calor, alterações no sono, depressão e distúrbios de memória.
Fisiopatogenia
Durante a ativação da resposta imune específica mediada pelas células T ativadas nos gânglios linfáticos paracervicais pelas células dendríticas (DC), que apresentam peptídeos das proteínas da bainha de mielina do SNC para as moléculas MHC de classe I e classe II dos linfócitos T CD8+ e T CD4+. Essas células adquirem a capacidade de infiltrar no parênquima cerebral.
Durante a sinapse imunológica, moléculas co-estimuladoras expressas na superfície das DC (CD80 e CD86) interagem com o marcador CD28 das células T, permitindo assim a indução de diferentes vias de sinalização que culminam com a proliferação e diferenciação desses linfócitos em Th17 (depende da produção de IL-23 pelas DC) e Th1 (quando elevadas concentrações de IL-12 são liberadas pela DC). As células Th17, por produzirem elevados níveis de IL-17, IL-22 e GM-CSF, favorecem o recrutamento de neutrófilos e monócitos para dentro do parênquima cerebral.
Esses fagócitos liberam substâncias neurotóxicas, tais como EROs, NO, defensinas, catepsinas e metaloproteínases (MMP-9). A produção de IL-2 pelas células Th1 contra antígenos da bainha de mielina amplifica o dano neuronal pois diferencia as células T CD8+ em linfócitos T citotóxicos, específicos para epítopos da mielina restritos ao MHC I (alelo HLA-A2), que liberam perforina, granzimas e liberam IFN-γ, TNF-α, e IL-17, induzindo a produção de EROs e conduzindo a morte dos oligodendrócitos. Finalmente, a produção de anticorpos IgG pelas células B contra antígenos da bainha de mielina pode ser favorecida pela ação das citocinas IL-21 e IFN-γ pelos linfócitos Th17 e Th1.
Regulação da resposta imune
Os mecanismos para controlar reações inflamatórios envolvem inibição por contato com a célula alvo efetora (iTreg e nTregs) e/ou através da liberação de citocinas anti-inflamatórias, como IL-10 e TGF-β. Na EM, há comprometimento funcional das células Tregs e a recorrência de surtos clínicos, pois há incapacidade em inibir a proliferação e produção de citocinas inflamatórias pelas células T efetoras específicas para proteínas da mielina. Essa deficiência funcional pode estar relacionada à menor expressão intracelular da FoxP3 nas células Tregs, à falha delas em migrar para as áreas de lesão devido a não expressão de moléculas de adesão específicas, à reduzida sobrevida local ou mesmo à transformação dessas em células Th17.
Tipos de esclerose múltipla
Surto-remissão (EMSR): Surtos claramente definidos, recuperação total ou parcial e ausência de progressão da doença no período entre os surtos. 
Progressiva-primária (EMPP): Forma progressiva desde o início com platôs e podem ocorrer de forma temporária, pequenas e ocasionais melhoras.
Progressiva-secundaria (EMPS): Surtos claramente definidos, recuperação total ou parcial, progressão com ou sem ocasionais surtos, pequenas remissões e platôs.
Surto-progressiva (EMPS): Forma progressiva, com a presença de surtos agudos, com ou sem recuperação total.
Diagnóstico
Após o diagnóstico, deve-se estabelecer seu estágio ou nível de acometimento por meio da Escala Expandida do Estado de Incapacidade (EDSS).
Tratamento
Avonex: Betainterferonas são substâncias produzidas naturalmente por células do organismo e ajudam a regular o sistema imunológico.
Copaxone: Acetato de glatirâmer está indicado na redução da frequência de surtos nos pacientes com esclerose múltipla remissiva recidivante (EMRR).
Tysabri: Natalizumab é o medicamento indicado para casos de falha terapêutica aos imunomoduladores.
Fingolimode: Impede que as células responsáveis pela inflamação cheguem ao cérebro. Diminuição das células Th17. É um antagonista funcional dos receptores para esfingosina-1-fosfato.
Vitamina D
Linfócitos T efetores sofrem ação direta da vitamina D (funçãoimunossupressora) que inibe a atividade citotóxica e a resposta proliferativa destas células, assim como a produção de INF-γ e de IL-2. Vitamina D possui potencial anti-inflamatório por diminuição da expressão de TLR2 e TLR4, receptores de padrões moleculares que promove a síntese de TNF-α, IL-6 e IL-1. Além disso, destaca-se a capacidade dela em inibir a maturação das DCs. Sua administração não apenas previne o desenvolvimento da doença como também reduz o número de surtos nos doentes. Por fim, a suplementação com elevadas doses de vitamina D aumenta a frequência de células Tregs produtoras de IL-10.