Adaptação, lesão e morte celular

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PATOLOGIA – Adaptação, Lesão e Morte Celular
ADAPTAÇÃO:
Agressões podem alterar os mecanismos de proliferação e diferenciação celular.
São alterações reversíveis em número, tamanho, fenótipo, função ou atividade metabólica das células.
ADAPTAÇÃO FISIOLÓGICA = em resposta a estímulos normais de hormônios ou mediadores químicos endógenos. Ex.: aumento da mama durante a puberdade e a gravidez e aumento de útero durante a gravidez.
ADAPTAÇÃO PATOLÓGICA = resposta ao estresse que permite que as células mudem sua estrutura e função para escapar de lesões. 
Mecanismos de adaptação celular:.
ATROFIA 
Diminuição do tamanho da célula por perda de substância levando a diminuição do órgão.
Associada a diminuição da síntese celular e quebra de organelas.
Células atróficas tem sua função diminuída, mas nãos estão mortos.
Pode ser fisiológica (ex.: perda do estimulo hormonal na menopausa) ou patológica (ex.: desenervação).
Causas:
Diminuição da carga de trabalho;
Perda da inervação do músculo (lesões na medula);
Diminuição do suprimento sanguíneo (ex.: aterosclerose);
Nutrição inadequada;
Perda da estimulação endócrina (ex.: diminuição do tamanho do útero depois da menopausa);
Compressão (normalmente por tumores – ex.: leiomioma no útero);
Substância tóxica (impede que o metabolismo celular ocorra normalmente);
Obs: no SNC: diminui o tamanho do giro e aumenta os espaços entre os sulcos.
HIPERTROFIA
Aumento do tamanho da célula que resulta em aumento do tamanho do órgão.
Células maiores e com quantidades aumentadas de organelas e proteínas estruturais.
Ocorre quando as células possuem capacidade limitada de se dividir.
Causas:
Aumento da demanda funcional 
Fatores de crescimento
Estimulo hormonal (ex.: aumento no útero quando a mulher está grávida).
Pode ser fisiológica (ex.: hipertrofia do musculo esquelético) ou patológica (ex.: aumento cardíaco na hipertensão ou na doença de válvula aórtica).
Atinge um limite quando o aumento da massa muscular não pode mais compensar a sobrecarga. Caso o estresse não seja atenuado, a hipertrofia pode evoluir para uma lesão funcional.
Esse limite pode ser dado pelos limites do suprimento sanguíneo, ATP ou maquinaria biossintética.
HIPERPLASIA
Aumento do número de células em um tecido ou órgão (aumento o volume do órgão).
Ocorre em células capazes de replicação e geralmente esta acompanhada de hipertrofia em resposta ao mesmo estímulo.
Se os sinais que iniciam a hiperplasia cessam ela também acaba. É isso que diferencia as hiperplasias patológicas benignas de um câncer, onde os mecanismos de controle estão desregulados.
Pode ser:
Fisiológica – hiperplasia hormonal (ex.: epitélio glandular mamário durante a gravidez) e hiperplasia compensatória (cresce tecido após a remoção ou perda de parte de um órgão).
Patológica – causada por estimulo excessivo de hormônios ou fatores de crescimento (ex.: hiperplasia do endométrio fora do período normal do ciclo).
Ex.: hiperplasia do útero na gravidez; mama na puberdade, gravidez e lactação; glândulas endometriais e estroma durante o ciclo menstrual; rim depois de enfrentamos
Obs.: normalmente um órgão em hiperplasia não é preocupante como um tumor, mas apenas se estiver com o estímulo adequado (fisiológico). Se não estiver essa estimulação adequada, pode se transformar em tumor (patológico).
Obs.: próstata: hiperplasia é mais central e tumor é mais na periferia.
METAPLASIA
Substituição adaptativa de um tipo de célula adulta ou completamente diferenciada por outro tipo de célula adulta ou completamente diferenciada da mesma linhagem;
Uma célula sensível a determinado estresse é substituída por outra mais capaz de suporta-lo.
Resulta da inativação dos genes cuja expressão condiciona a diferenciação do tecido que sofre a metaplasia e a ativação de outros que condicionam o novo tipo de diferenciação;
É reversível quando o estímulo agressivo é retirado. 
Mas pode ser que não retorne ao normal e precisa de acompanhamento, porque pode evoluir pra displasia (tumor).
Pode resultar em redução das funções (ex.: no pulmão de fumantes há metaplasia escamosa de epitélio, que aumenta a resistência do epitélio, mas prejudica funções importantes do pulmão, como a secreção de muco e movimento ciliar, que dependiam do epitélio cilíndrico ciliado normal do pulmão)
Ex.: se a célula é epitelial só é substituída pra outra célula epitelial
Ex.: metaplasia escamosa em bexiga em corpo estranho (era de transição e passou a ser estratificado pra ter mais resistência)
Ex.: metaplasia intestinal em gastrite crônica
Ex.: metaplasia escamosa de JEC (junção escamo-colunar) no colo do útero
Obs.: o nome da metaplasia é sempre do tecido novo.
LESÃO CELULAR
Se a capacidade de adaptação é excedida ou se o estresse é muito nocivo desenvolve-se LESÃO CELULAR.
LESÃO REVERSÍVEL = tecido tem capacidade de retornar a morfologia e fisiologia normais se o estimulo agressor for retirado. Ocorre nos estágios iniciais ou nas formas leves das lesões. Lesão ainda não progrediu para um dano severo na membrana.
LESÃO IRREVERSÍVEL = mesmo se o estimulo for retirado, o tecido não se recupera e vai caminhar para a morte celular. Acontece quando a lesão é excessiva ou persistente, ultrapassando o PONTO DE NÃO RETORNO. 
Dois fenômenos que caracterizam a transformação de uma lesão reversível em uma irreversível: lesão mitocondrial (perda da geração de ATP) e distúrbios sérios na função da membrana.
Se uma forma específica de estresse induz adaptação, causa lesão reversível ou irreversível não vai depender somente da natureza e da gravidade do estresse, mas também de outras variáveis como: metabolismo celular basal e suprimento sanguíneo e nutricional. LESÃO DE ISQUEMIA REPERFUSÃO
A restauração do fluxo sanguíneo para tecidos isquêmicos resulta na morte das células que não estavam irreversivelmente lesadas. Ocorre devido ao aumento da produção de ERO e pelo aumento da inflamação com o novo influxo de leucócitos 
Causas da Lesão Celular (AGENTES):
Hipóxia A ISQUEMIA lesa os tecidos mais rapidamente que a HIPOXIA, pois nela, além da deficiência de oxigênio há deficiência de nutrientes como a glicose, assim, a geração de energia anaeróbia também cessa. 
Por isquemia (perda do suprimento sanguíneo por impedimento do fluxo sanguíneo) ou por deficiência na oxigenação do sangue (pneumonia, insuficiência respiratória...) e perda da capacidade de transporte pelo sangue (anemia, intoxicação por CO).
Privação de oxigênio leva ao dano pela diminuição da respiração aeróbia. 
Agentes químicos e drogas
Oxigênio, cianeto, arsênio, mercúrio, poluição, inseticidas.
Álcool e drogas.
Alteram a permeabilidade da membrana, o equilíbrio osmótico ou a integridade de enzimas. 
Agentes infecciosos – Bactérias, fungos, parasitas e vírus (vírus geralmente desencadeia a apoptose).
Reações imunológicas – Autoimunidade (endógeno) e alergia (exógeno)
Defeitos genéticos – Erros inatos do metabolismo
Desequilíbrios nutricionais – Desnutrição e obesidade, deficiência de proteínas e vitaminas, anorexia, doenças metabólicas.
Agentes físicos – Trauma, temperaturas extremas, pressão, radiação,...
Mecanismos da Lesão Celular (PATOGENESE):
Depleção de ATP
Causas: redução do suprimento de O2 e nutrientes, dano mitocondrial e toxinas como o cianeto. 
Ocorre um aumento compensatório da respiração anaeróbia, produzindo mais ácido láctico e reduzindo o pH na célula, o que vai gerar desnaturação proteica (necrose coagulativa)
Redução da atividade das bombas de sódio e de cálcio resultando no seu acúmulo intracelular e no desequilíbrio osmótico e entrada de agua na célula.
Dissociação dos ribossomos, comprometendo a síntese proteica.
Disfunção da Membrana
Causas: diminuição da síntese (falta ATP) ou aumento da degradação (aumento do Ca+) de fosfolipídios, ERO, alterações do citoesqueleto (Ca+)
Membrana lisossomal – extravasamento de enzimas e ativação de hidrólises ácidas no pH ácido da célulalesada. Digestão enzimática dos componentes celulares.
Membrana mitocondrial – decréscimo da produção de ATP
Membrana plasmática – perde equilíbrio osmótico, influxo de íons e fluidos e perda de conteúdos celulares. Perda da permeabilidade seletiva da membrana. 
Influxo de Cálcio
Causas: defeitos na bomba de Na+ ou deficiência de ATP
O aumento do cálcio no citoplasma ativa enzimas como proteases, fosfolipases, endonucleases e trifosfatases de adenosina. 
Induz a apoptose através da ativação direta das caspases.
Lesa a mitocôndria, levando à apoptose.
Danos ao DNA
Causas: genética, radiação e estresse oxidativo. 
Quando o dano é grave demais para ser corrigido pelos mecanismos das células a célula morre por apoptose. Uma reação parecida é iniciada por dobramentos proteicos.
Danos à Mitocôndria
Causas: hipóxia, toxinas e radiação.
Os íons H+ saem nos locais onde a membrana mitocondrial foi lesada, diminuindo sua concentração na matriz mitocondrial e diminuindo a síntese de ATP.
Mitocôndrias apresentam proteínas que quando liberadas no citoplasma ativam a apoptose.
Estresse Oxidativo:
 Causas: radiação, envelhecimento, lesão química ou células inflamatórias. 
Radicais livres atacam os ácidos nucleicos, a membrana fosfolipídica e as proteínas no interior da célula.
As espécies reativas do oxigênio (ERO) são produzidas nos lisossomos de neutrófilos e macrófagos como arma para a destruição de microorganismos -> surto oxidativo.
NECROSE
Morte celular associada à perda da integridade da membrana e extravasamento do conteúdo celular, resultante da ação de enzimas nas células lesadas.
Principal via de morte celular em lesões –> Sempre PATOLÓGICO
A perda da integridade da membrana vai causar inflamação nos tecidos.
Essa inflamação tem o intuito de remover as células necrosadas e iniciar o reparo. 
Níveis séricos de proteínas presentes exclusivamente em determinados tecidos podem ser usados para diagnosticar lesão irreversível ou morte celular de tecidos específicos.
Alterações Morfológicas:
Citoplasma:
Aumento da eosinofilia (acidófilo) causado pela desnaturação das proteínas.
Figuras de mielina mais evidentes
Mitocôndrias dilatadas e membranas destruídas. 
Núcleo:
Cariolise = apagamento do núcleo 
Picnolise = condensação do núcleo
Cariorrexe = fragmentação do núcleo 
Padrões de Necrose Tecidual:
NECROSE LIQUEFATIVA
Maior digestão enzimática -> destruição do arcabouço celular.
Células mortas se transformam em um liquido amarelo viscoso (pus)
Causada por infecções bacterianas e por fungos
SNC
NECROSE COAGUATIVA
Maior desnaturação proteica -> preservação do arcabouço celular.
Tecidos se mantem firmes por certo tempo, pois as enzimas estão desnaturadas e não conseguem fazer a proteólise das células mortas.
Células anucleadas, acidófilas e coaguladas. 
Remoção do tecido necrótico por leucócitos e enzimas. 
Causada por hipóxia/queda do pH.
Infartos.
NECROSE CASEOSA
Aspecto amarelado da área necrótica, formada por células coaguladas e fragmentos de células.
Área da necrose está dentro de uma borda inflamatória (granuloma)
Material caseoso, eosinofílico, acelular e circundado por granuloma.
Tuberculose 
NECROSE GORDUROSA
Áreas de destruição gordurosa devido à liberação de lipases pancreáticas no parênquima e na cavidade peritoneal.
Saponificação (cor azulada).
Arcabouço celular é mantido.
Foco de células gordurosas necróticas (fantasmas) com deposito de Ca++ circundados por reação inflamatória.
Pancreatite Aguda.
NECROSE GANGRENOSA 
Não é um padrão especifico de necrose, mas é usado na clinica.
Relacionado ao membro (geralmente inferior).
Gangrena Molhada = necrose liquefativa + necrose coagulativa.
NECROSE FIBRINOIDE 
Presente nas reações imunes nas quais os complexos antígeno-anticorpo são depositados na parede das artérias.
APOPTOSE
Morte induzida por programas intracelulares regulados que ativam enzimas que degradam o próprio DNA, e proteínas citoplasmáticas e nucleares. 
Mantêm a integridade da membrana, não há extravasamento de produtos intracelulares. 
Há exposição da fosfatidilserina que, normalmente, está na parte interna da membrana. Essa molécula permite que a célula apoptóticas seja reconhecida pelos macrófagos e sejam fagocitadas. 
Não há resposta inflamatória, pois a célula é fagocitada sem liberar seus componentes intracelulares. 
Algumas vezes coexiste com a necrose e, quando induzida por estímulos patológicos geralmente progride para necrose. 
Causas Fisiológicas:
Eliminação das populações de células que não são mais necessárias 
Embriogênese – > destruição programada
Involução de tecidos hormônio dependente sob privação do hormônio –> endométrio
Deleção celular em populações proliferativas – > epitélio 
Destruição após o uso –> células inflamatórias 
Eliminação de linfócitos autorreativos
Morte induzida por linfócitos T citotóxicos – > célula neoplásicas e infectadas por vírus.
Quimioterápicos visam a indução de apoptose nas células cancerígenas e muitos funcionam danificando o DNA
Causas Patológicas:
Células não viáveis, alteradas do ponto de vista genético ou lesadas irreversivelmente.
Lesão irreparável do DNA –> radiação, drogas, radicais livres.
Induzida pela P53 que, antes, para o ciclo para tentar reparar o DNA.
Acúmulos de proteínas não dobradas –> mutações 
Infecções virais
Atrofia patológica do parênquima de órgãos após obstrução de ductos –> pâncreas e rim.
Morfologia:
Diminuição celular
Condensação da cromatina
Bolhas citoplasmáticas e corpos apoptoticos = vesículas composta pela membrana com fragmentos de citoplasma dentro. 
Fagocitose
Citoplasma eosinofílico 
Mecanismos da Apoptose:Pelo contrário, quando há fatores de crescimento são sintetizados membros antiapoptoticos da família Bcl-2, limitando o escape de proteínas mitocondriais pro-apoptóticas.
VIA INTRINSECA = via mitocondrial.
Ativada por estresse intracelular ou extracelular como: privação de fatores de crescimento, danos no DNA, hipóxia ou ativação de oncogenes. 
A permeabilidade da mitocôndria é controlada pela família de proteínas Bcl-2 que é ativada quando há algum evento indutor de apoptose naquela célula.
O aumento da permeabilidade leva à liberação de proteínas pró-apoptóticas e do citocromo C. 
Quando no citoplasma e em conjunto com alguns cofatores, ele vai ativar a caspase 9, desencadeando a cascata que termina na fragmentação nuclear e na apoptose. 
VIA EXTRINSECA = via receptor da morte.
Moléculas de superfície que disparam a apoptose.
A maioria dessas moléculas é da família do TNF-1 e Fas.
Quando o ligante presente na superfície dos linfócitos T ativados se liga a esses receptores, as caspases 8 são recrutadas e ativadas.
Essa via esta envolvida na eliminação de linfócitos autorreativos e das células alvo de alguns linfócitos. 
Caspases = enzimas que clivam numerosos alvos culminando na ativação de nucleases que degradam DNA e nucleoproteínas. Elas também degradam componentes da matriz e do citoesqueleto promovendo fragmentação.
DEPOSIÇÃO INTRACELULAR
Em algumas circunstâncias as células podem acumular quantidades anormais de várias substâncias que podem ser inofensivas ou associadas à lesão. Ela pode estar no citoplasma, dentro de organelas (lisossomo) ou no núcleo. Pode ser sintetizada pela célula afetada ou pode ser exógena. 
Substâncias acumuladas:
Componente celular normal 
Água, lipídios, proteínas, glicogênio. 
Substâncias anormais:
Exógenas (minerais ou produtos de agentes infecciosos)
Endógenas (produto de síntese ou metabolismo anormal)
Pigmento (poluição, cigarro)
Mecanismos de deposição intracelular (patogênese):
Fagocitose de materiais não digeríveis;
Incapacidade de degradar produtos celulares –> defeitos enzimáticos = doença do armazenamento. 
Exportação defeituosa dos produtos celulares ou proteínas transportadas defeituosamente.
Acumulo de substâncias endógenas devido a defeitos no seu dobramentoe secreção.
ACÚMULO DE GORDURA ou DEGENERAÇÃO GORDUROSA
LIPIDOSE:
Depósito de colesterol e ésteres de colesterol (é a mais comum);
Células fagocíticas podem se tornar sobrecarregadas com lipídios em vários processos patológicos. 
Podem se depositar: 	
Artérias – aterosclerose
Pele – xantomas (também em outros sítios, raro)
Locais de inflamação crônica – colesterolose (na mucosa da vesícula biliar pode formar polipoides)
Micro – cristais de colesterol (branca)
Causas: toxinas, desnutrição proteica, diabetes melito e obesidade. 
ESTEATOSE:
Acúmulo anormal de triglicerídeos dentro das células parenquimatosas;
Causas:
Consumo aumentado de ácidos graxos, corpos cetônicos e outros lipídios que se transformam em TAG dentro das células;
Defeito na apoproteína que carrega os TAGs pra fora do fígado;
Toxinas, desnutrição proteica, diabetes melito e obesidade.
Fígado (principal órgão afetado) fica amarelado, macio, arredondado, aspecto homogêneo;
Amarelado Amaciado Arredondado Aumentado (4As)
Pode ocorrer no coração, músculo e rins.
Micro – hepatócitos com vacúolos vazios (brancos, porque o xilol tira a gordura) e núcleos empurrados pra periferia. Núcleo encontra-se achatado pelos vacúolos. 
ACÚMULO DE PROTEÍNAS 
Diversas causas
Tipo Goticular – gotículas eosinofilicas arredondadas, vacúolos ou agregados no citoplasma.
Tipos específicos: 
Corpúsculo de Russell – acúmulo de imunoglobulinas recém-sintetizadas em plasmócitos no câncer e inflamações
Corpúsculo de Councilman-Rocha Lima – hepatites A e B
Degeneração Hialina de Mallory – cirrose alcoólica
Ex.: células dos túbulos proximais nas doenças renais que cursam com proteínas
	Síndrome Nefrótica – absorção aumentada de proteínas e acumulo das vesículas que as transportam formando gotículas citoplasmáticas de hialina.
ACÚMULO DE GLICOGÊNIO
Pacientes com anormalidades genéticas no metabolismo da glicose ou glicogênio
Pode ser intranuclear no fígado e coração 
Micro – vacúolos claros dentro do citoplasma ou no núcleo (na esteatose não tem no núcleo)
	PAS positivos (coloração especial que deixa o glicogênio muito rosa; na esteatose a coloração é 				negativa).
DEGENERAÇÃO HIDRÓPICA
É o acúmulo de água e eletrólitos no interior da célula
Quando afeta muitas células no órgão causa palidez, turgor e aumento do peso.
Micro – células ficam mais claras e o núcleo não é comprimido 
Causas:
Incapacidade da célula de manter o equilíbrio iônico e de fluidos
Ocorre devido à hipóxia, gerando diminuição do ATP celular e falência da bomba de Na/K prejudicando a homeostasia iônica e liquida. 
Obs.: degeneração hidrópica e gordurosa são os primeiros sinais de morte celular na microscopia óptica. Na microscopia eletrônica é ruptura da membrana.
CALCIFICAÇÃO PATOLÓGICA 
Depósito anormal de sais de Ca juntamente com outros minerais em menor quantidade (ferro, magnésio).
Classificação:
Distrófica (localizado na área da lesão tecidual): 
Quando se dá em tecidos inviáveis ou necróticos sem alteração dos níveis plasmáticos de cálcio do paciente. 
Ocorre na ausência de perturbações metabólicas do cálcio 
Comum em áreas de necrose caseosa na tuberculose (linfonodos).
Ex.: placas de ateromas (avançada), valvas envelhecidas ou lesadas (estenosa aórtica em idosos)
Metastática: 
Ocorre em tecidos normais por alterações do metabolismo do Ca (aumento em níveis séricos); excesso de PTH no hiperparatireoidismo, tumores e doenças renais crônicas (vira cristais de fosfato de Ca); absorção óssea exagerada; distúrbios da vitamina D e sarcaidose. 
Ocorre principalmente na mucosa gástrica, rins, pulmões e vasos. 
Idiopática: 
Calcinose (nódulos altos formados por cristais de Ca na pele) não se sabe o motivo
ACÚMULOS INTRACELULARES DE PIGMENTOS
Substâncias coloridas que se acumulam na célula
Endógena: melanina, lipofuscina, hemossiderina. 
Exógena: carbono
Lipofuscina:
Pigmento do envelhecimento que se impregna nos tecidos (principalmente no coração, fígado e cérebro porque são os órgãos mais exigidos); é inócuo.
Hemossiderina:
Pigmento acastanhado derivado da hemoglobina que aparece nos macrófagos;
Significado clínico: área de hemorragia (no início é vinhosa - roxa-, depois se torna acastanhada com o metabolismo da hemoglobina, depois fica dourada e depois some porque é totalmente degradado)
Acumula-se onde há excesso de ferro, grandes agregados de ferritina.
Patológico. 
Melanina: 
Produzida pelos melanócitos e da coloração a pele, mas pode estar presente em lesões: nevus (benigna) e melanomas (maligna)
Carbono: 
Antracose (acúmulo de pigmento de carbono nos tecidos que ficam com áreas enegrecidas);
Pigmento exógeno mais comum, poluente presente no ar e que quando inalado é fagocitado por macrófagos alveolares e transportados até os linfonodos, escurecendo tanto os linfonodos quanto os pulmões.
Micro – tem caráter difuso e irregular dentro dos macrófagos.