Aula3 Mecanismos de resistência bacteriana a antibióticos

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Profª Me Leana F. Crispim 
Mestre em Biologia Celular e Estrutural Aplicadas - UFU 
Bactericidas 
Inibição do crescimento 
bacteriano (inibição da 
síntese proteica) 
Destruição das bactérias 
(inibidores da replicação) 
Bacteriostáticos 
• Associação entre antibióticos 
1. Casos de infecções graves, ainda sem diagnóstico, até a terapêutica definitiva 
2. Infecções mistas 
3. Redução da dose de fármacos que são potencialmente tóxicos 
4. Evitar o aparecimento de resistência bacteriana 
5. Conseguir efeito farmacológico sinérgico 
Concentração 
Inibitória Mínima 
(MIC) 
Concentração 
Bactericida Mínima 
(MBC) 
Menor concentração do antibiótico 
necessária para matar a bactéria 
Menor concentração de antibiótico capaz 
de inibir o crescimento bacteriano 
• Associação entre antibióticos 
Sinergismo Antagonismo 
Ação combinada entre dois agentes 
antimicrobianos é inferior àquela do 
fármaco quando administrado 
isoladamente. 
Ação combinada entre dois agentes 
antimicrobianos é significativamente superior à 
soma dos efeitos alcançados por cada um dos 
fármacos isoladamente. 
• Espectro de atividade 
Amplo 
espectro 
Espectro 
reduzido 
Antibiótico ativo contra muitas 
espécies bacterianas 
Antibiótico que tem atividade contra 
poucas espécies bacterianas 
• Toxicidade seletiva 
- Fármaco é prejudicial para o parasita, mas não para o hospedeiro 
• Toxicidade aos antibióticos 
- Os antibióticos podem ser utilizados como recursos profiláticos ou terapêuticos 
- É eletiva apenas contra infecções bacterianas 
- Importante descobrir o organismo envolvido a fim de se estabelecer a 
antibioticoterapia de eleição 
- Fatores do hospedeiro/ Sítios da Infecção 
- Antibiograma determina um protocolo terapêutico mais adequado 
• Seleção da antibioticoterapia 
 
Fatores do hospedeiro Fatores das drogas 
- Local da infecção 
- Funções hepáticas e renais 
- Idade 
- Alergia medicamentosa 
- Via de administração requerida 
- Atividade contra o patógeno 
- Capacidade de atingir o local da infecção 
- Via de administração 
- Efeitos adversos 
- Dosagem 
- Sabor 
- Custos 
• Características Ideais: 
- Alvo seletivo e rapidez em alcançá-lo 
- Bactericida 
- Espectro de ação estreito 
- Baixa toxicidade e elevados níveis terapêuticos 
- Poucas reações adversas 
- Várias vias de administração 
- Boa relação custo benefício 
• Classificação – Mecanismos de ação: 
- Inibição da síntese da parede celular 
- Inibição da síntese ou dano da membrana plasmática 
- Inibição da síntese proteica nos ribossomos 
- Alteração na síntese dos ácidos nucleicos 
- Alteração de metabolismos celulares – Ácido fólico 
*** Vídeo – Mecanismos de ação dos antibióticos 
1- Síntese do peptideoglicano (Inibição da síntese de parede celular) 
• Classificação – Mecanismos de ação: 
- β-lactâmicos 
- Bacitracina 
- Glicopéptidos 
1- Síntese do peptideoglicano (Inibição da síntese de parede celular) 
- β-lactâmicos 
Penicilinas: Grande eficácia contra Gram-positivas 
1- Síntese do peptideoglicano (Inibição da síntese de parede celular) 
- β-lactâmicos 
Penicilinas 
Inibidores de β-lactmases 
(Ex.: Ácido Clavulânico) 
 
Aumenta o espectro de ação das penicilinas contra 
microrganismos produtores de β-lactmases 
2- Inibição da síntese ou dano à Membrana Plasmática 
• Classificação – Mecanismos de ação: 
Espectro de ação restrito aos Gram negativos 
3- Inibição da síntese proteica nos ribossomos 
• Classificação – Mecanismos de ação: 
- Aminoglicosídeos (Estreptomicina, Gentamicina, Canamicina, Amicacina) 
- Tetraciclinas (Doxiciclina) 
- Anfenicóis (Cloranfenicol) 
- Macrolídeos (Eritromicina , Claritromicina, Azitromicina) 
- Lincosamida (Clindamicina) 
- Oxazolinidonas (Linezolide) 
4- Inibição da síntese dos ácidos nucleicos 
• Classificação – Mecanismos de ação: 
5- Alteração dos metabolismos celulares 
• Classificação – Mecanismos de ação: 
1- Intrínsecos (Natural) 
 
2- Adquiridos 
- Mutações 
- Processos de recombinação Genética 
(Conjugação, Transformação e Transdução) 
- Transposição (transpsons) 
• Mutações 
Alterações na estrutura dos genes que podem ocorrer durante a replicação 
- Podem ser espontâneas ou induzidas por radiação, agentes alquilantes, espécies 
reativas de oxigênio 
Se o erro for um benefício para a bactéria, como no caso da resistência aos antibióticos, então 
tenderá a predominar naquela espécie e transmitir às gerações seguintes. 
• Processos de recombinação genética (transferência horizontal) 
- Conjugação, Transformação e Transdução 
- Entre as mesmas espécies ou espécies diferentes 
a) Conjugação 
*** Vídeo – Conjugação Bacteriana 
b) Transformação 
- A bactéria recebe partes de DNA presentes no meio envolvente 
- DNA deriva da lise de outras bactérias 
- DNA é englobado no material genético da célula receptores 
*** Vídeo – Transformação Bacteriana 
c) Transdução 
- Envolve a presença de bacteriófagos 
- Funcionam como vetores do DNA, do doador para o hospedeiro. 
*** Vídeo – Transdução Bacteriana 
• Transposição (Transposons) 
- Segmentos móveis de DNA em bactérias, são movimentados (transpostos) 
dentro do cromossomo 
- Processo de intercâmbio de DNA, um tipo de recombinação 
• Transposição (Transposons) 
*** Vídeo – Transposons 
• Característica intrínseca do microrganismo, ocorre sem exposição prévia ao antibiótico 
• 3 possíveis razões: 
O conhecimento da resistência intrínseca das diferentes espécies ajuda a escolher as 
estratégias de tratamento 
- Ausência de um processo metabólico influenciável pelo antibiótico 
- Existência de enzimas que apresentem a capacidade de inativar o antibiótico 
- Presença de particularidades inerentes à morfologia bacteriana 
• Quatro grandes mecanismos de resistência à antibióticos: 
- Alteração da permeabilidade 
- Alteração do local de ação 
- Bomba de efluxo 
- Mecanismo enzimático que altera a estrutura química do antibiótico 
*** Vídeo – Mecanismos de Resistência Bacteriana 
1- Alteração da Permeabilidade da Membrana Celular 
- A permeabilidade da membrana celular é essencial para que o antibiótico tenha o 
efeito desejado, quer seja bactericida quer bacteriostático 
- Este é o mecanismo de resistência observado relativamente aos 
aminoglicosídeos, à fosfomicina, quinolonas e tetraciclinas. 
2- Alteração do local (sítio) de ação 
2- Alteração do local (sítio) de ação 
- Diminuição ou mesmo ausência de afinidade do antibiótico ao local de ligação 
- Alteração da estrutura do peptideoglicano, interferência na síntese de proteínas 
ou síntese de DNA 
2- Alteração do local (sítio) de ação 
• Alteração na estrutura do peptideoglicano 
A alteração da estrutura do peptideoglicano consiste 
na inibição das enzimas que participam na construção 
do mesmo 
Este mecanismo de resistência é observado em diversos antibióticos tais como, β-lactâmicos 
e glicopeptídeos. 
2- Alteração do local (sítio) de ação 
• Alteração na estrutura do peptideoglicano – Resistência à β-lactâmicos 
- Mutações nas PBPs – Proteínas que se ligam à penicilinas 
(Diminuição da afinidade da ligação do antibiótico ao local de ação) 
- Exemplos: 
Staphylococcus aureus resistentes à meticilina 
Streptococcus pneumoniae resistentes à penicilina 
3- Bomba de efluxo 
- As bombas de efluxo são proteínas presentes nas membranas 
- Ocorre um efluxo, isto é, o transporte ativo dos antibióticosdo meio intracelular para 
o meio extracelular 
- Principalmente para macrolídeos, 
tetraciclinas e fluoroquinolonas 
3- Bomba de efluxo 
4- Mecanismo Enzimático 
• A bactéria produz enzimas que degradam ou inativam alguns antibióticos 
• Principal exemlo: β-lactamases 
 
A resistência quase universal de S. aureus à penicilina é mediada por uma β-lactamase, 
codificada por plasmídeo. 
4- Mecanismo Enzimático 
- Foram desenvolvidos β-lactâmicos capazes de se ligarem irreversivelmente às β-
lactamases, inibindo-as. 
- Esses compostos (ácido clavulânico, sulbactam, tazobactam) foram combinados com 
as penicilinas para restaurar sua atividade 
4- Mecanismo Enzimático 
• O uso indiscriminado de antimicrobianos exerce uma 
enorme pressão seletiva para a manutenção e 
ampliação da resistência bacteriana. 
• O uso extenso de antimicrobianos é seguido 
de frequência aumentada de bactérias 
resistentes que passam a se disseminar. 
Embora não se possa eliminar o uso de antimicrobianos, a administração racional 
desses agentes não apenas exige uma seleção criteriosa do antimicrobiano e da 
duração da terapia, como também sua indicação apropriada. 
*** Vídeo - Antibiograma 
Staphylococcus aureus 
Enterococcus spp 
Streptococcus pneumoniae 
1. Staphylococcus aureus 
Episódios mais graves, como bacteremia, pneumonia, osteomielite, endocardite, miocardite, 
pericardite e meningite, também podem ocorrer. 
- Patógeno humano oportunista 
- Frequentemente está associado a infecções adquiridas na comunidade e hospital 
- Infecções mais comuns: 
- Pele: celulite e impetigo 
- Feridas em sítios diversos 
1. Staphylococcus aureus 
• Formas de resistência 
a) Resistência à Penicilinas: 
- 1940: Enzimas (β-lactamases) 
- 1950: A produção de β-lactamases passou a predominar em cepas de pacientes 
hospitalizados 
- 1960: A Meticilina foi lançada como alternativa terapêutica para as cepas produtoras 
de β-lactamases 
b) Resistência à Meticilina: 1961 
- Staphylococcus aureus resistentes à meticilina (MRSA) 
1. Staphylococcus aureus 
Recentes estudos demonstram índices de mortalidade significativamente mais altos 
em pacientes que desenvolvem bacteremia por MRSA, do que por Staphylococcus 
aureus sensível à meticilina (MSSA). 
1. Staphylococcus aureus 
Com o surgimento e a 
disseminação da resistência à 
meticilina, a opção para o 
tratamento desse patógeno foram 
os glicopeptídeos. 
1. Staphylococcus aureus 
1. Staphylococcus aureus 
• Mecanismo de resistência das cepas MRSA 
- Relacionado à PBP (Proteínas Ligadoras de Penicilina) 
- Codificada pelo gene mecA 
- Sem relação com β-lactamases 
 
A presença da PBP2a faz com que a meticilina tenha baixa afinidade pelo local de ligação 
na bactéria, a parede celular, e por consequência deixem de ser efetivos 
1. Staphylococcus aureus 
- Os glicopeptídeos (vancomicina e teicoplanina) são as drogas clássicas de escolha para o 
tratamento de infecções causadas por MRSA. 
 
- Cepas MRSA são sempre resistentes: 
 - a antibióticos β-lactâmicos; 
 - a todas as cefalosporinas, inclusive as de quarta geração; 
 - aos carbapenêmicos, independentemente do resultado obtido no antibiograma. 
1. Staphylococcus aureus 
1. Staphylococcus aureus 1. Staphylococcus aureus 
1. Staphylococcus aureus 
• Resistência aos glicopeptídeos 
Mecanismo de resistência: 
- Espessamento importante da parede celular bacteriana que dificulta a 
penetração dos glicopeptídeos. 
- Não foi descrito um gene específico, relacionado a essa resistência. 
- Esse mecanismo de resistência ainda não está claro 
1. Staphylococcus aureus 
1. Staphylococcus aureus 
- Normalmente encontradas no intestino e no trato genital feminino. 
- Existem 14 espécies descritas de Enterococcus spp. 
- E. faecalis e o E. faecium as duas que normalmente promovem colonização e 
infecções em humanos. 
2. Enterococcus spp 
2. Enterococcus spp 
- E. faecalis= constituem 85 a 90%, sendo essa espécie a menos propensa ao desenvolvimento 
de resistência. 
 
- E. faecium= é o menos prevalente (5-10%), mas apresenta maior propensão ao 
desenvolvimento de resistência. 
E. faecium é menos sensível aos antimicrobianos beta-lactâmicos do que E. faecalis devido à 
baixa afinidade das PBPs (proteínas de ligação da penicilina) a esses compostos. 
 
a) Resistência Intrínseca 
2. Enterococcus spp 
• Tipos e Mecanismo de Resistência dos Enterococcus spp. 
- Resistência a penicilinas (oxacilina, meticilina), clindamicina, cefalosporinas e 
sulfametoxazol/trimetoprim 
 
- Baixo nível de resistência, em relação a agentes ativos na parede celular: penicilina 
e vancomicina 
 
- Baixo nível de resistência aos aminoglicosídeos: estreptomicina, gentamicina e 
tobramicina 
 
b) Resistência Adquirida 
2. Enterococcus spp 
• Tipos e Mecanismo de Resistência dos Enterococcus spp. 
- Resistência à ampicilina e penicilina 
• Não β-lactamase-mediada: 
 
- Devido à alteração de PBPs (proteínas de 
ligadoras de penicilina) - mais freqüente 
• β-lactamase-mediada: 
 
- Descrita quase que exclusivamente para 
o E. faecalis 
2. Enterococcus spp 
 
b) Resistência Adquirida 
• Tipos e Mecanismo de Resistência dos Enterococcus spp. 
• Altos níveis de resistência a aminoglicosídeos (gentamicina e estreptomicina) 
- Resistência plasmídio-mediada com a aquisição de novos genes que 
codificam enzimas que promovem modificações nos aminoglicosídeos. 
2. Enterococcus spp 
• Resistência à Vancomicina 
- Associada a alterações na parede celular (modificações nos sítio de ação), 
pode ser mediada por plasmídio ou cromossomo. 
No Brasil, foi descrito pela primeira vez em 1996, em Curitiba. Estudos recentes já mostram 
mais de 15% de resistência à vancomicina em alguns hospitais brasileiros. 
2. Enterococcus spp 
• Opções Terapêuticas para VRE 
- No Brasil, há ainda uma grande predominância de cepas de VRE da 
espécie faecalis sensíveis a ampicilina e aminoglicosídeos (estreptomicina) 
 
- Apesar disso, relatos recentes têm demonstrado um aumento na incidência de E. 
faecium nos hospitais, com um perfil de resistência mais amplo 
Quando as infecções são causadas por Enterococcus spp. resistentes aos glicopeptídeos, 
penicilinas e aminoglicosídeos, as opções se restringem à linezolida e, mais recentemente, 
às glicilciclinas (tigeciclina). 
3. Streptococcus pneumoniae 
- É o principal agente etiológico de infecções 
respiratórias adquiridas da comunidade 
(otites, sinusites e pneumonias) 
 
- As pneumonias podem ser acompanhadas de 
bacteremias, principalmente em pessoas 
idosas ou muito jovens 
 
Outras infecções graves como meningite, endocardite, peritonites, osteomielite, artrite 
séptica são também associadas a esse agente. 
• 1967: primeiro relato de diminuição de sensibilidade 
do Streptococcus pneumoniae à penicilina (PRSP) 
 
 
• Década de 90: aumento da resistência. Alguns países apresentam altas taxas, como 
México, França, Espanha, EUA e China. No Brasil, as taxas de resistência 
intermediária estão em torno de 20% e de alta resistência, inferior a 5%. 
3. Streptococcus pneumoniae 
3. Streptococcus pneumoniae 
• Mecanismo de Resistência das Cepas S. pneumoniae resistentes à penicilina 
- Resulta de alterações das PBPs 
PRSP (Penicilin resistant Streptococcus 
pneumoniae) resistente à penicilina 
DRSP (Drug resistant Streptococcus pneumoniae) 
que é resistente a múltiplas classes 
Resistência total ou intermediária à penicilina associada à 
pelo menos um agenteantimicrobiano de outra classe. 
3. Streptococcus pneumoniae 
• Aminoglicosídeos 
 
• Quinolonas 
 
• Β-lactâmicos 
1. Aminoglicosídeos 
- Resistência mais comum é por modificação enzimática 
- Também pode ocorrer por modificações no sítio de ação, alterações na 
permeabilidade da membrana celular externa 
Gentamicina, estreptomicina, neomicina, netilmicina, paromomicina, etc 
• A resistência às quinolonas está associada a alguns mecanismos de resistência, como: 
2. Quinolonas 
- Alteração de permeabilidade e hiperexpressão de bombas de efluxo; 
- Alterações do sítio de ação (topoisomerases); 
- Resistência mediada por plasmídeos; 
- Alteração enzimática da molécula do antimicrobiano. 
Ciprofloxacina, levofloxacina, ofloxacina, norfloxacina, etc 
3. β-lactâmicos 
c) Degradação da droga através da produção de β-lactamases. 
• Três mecanismos básicos de resistência aos ß-lactâmicos têm sido descritos: 
a) Alteração do sítio de ligação, que no caso seriam as proteínas ligadoras de penicilina (PBPs) 
- Raro em Gram-negativos. Já foi observado em Haemophilus influenzae e P. aeruginosa 
b) Alteração da permeabilidade da membrana externa bacteriana 
- Ocorre quando bactérias mutantes passam a não produzir os habituais canais da membrana externa bacteriana 
- Este mecanismo de resistência é mais comumente observado entre amostras de P. aeruginosa. 
Nas bactérias Gram-positivas, as ß-lactamases são secretadas para o meio extracelular e são 
menos ativas do que as β-lactamases produzidas pelas bactérias Gram-negativas. 
3. β-lactâmicos 
c) Degradação da droga através da produção de β-lactamases.