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SISTEMA COMPLEMENTO Imunologia Prof. Fernando Figeuredo SISTEMA COMPLEMENTO Composto de aproximadamente 30 proteínas instáveis, sensíveis ao aquecimento e estão presentes no soro na forma inativa Início de síntese no primeiro trimestre da vida fetal Produzidas no fígado e por macrófagos Há 3 maneiras para ocorrer ativação: Via Clássica - depende de Ac Via Alternativa Via da Lectina O Sistema Complemento é caracterizado por um conjunto de mais de trinta proteínas plasmáticas inativas, que desencadeiam uma reação em cascata, sequencial, resultando na formação de um poro transmembrânico que lisa o agente infeccioso. (bactérias e fungos) A medida que os componentes são quebrados, adquirem atividade proteolítica (enzimática) ativando os componentes seguintes. São proteínas que complementam a ação dos anticorpos na destruição de agentes infecciosos. Nesse caso, participam da Resposta Imune Específica. Podem também complementar a ação de proteínas da Resposta Imune Inata, como a Proteína C Reativa ou Proteína Ligadora de Manose. A seguir, você terá a exposição da reação do Sistema Complemento na superfície de uma bactéria A bactéria possui regiões específicas que serão reconhecidas pelos anticorpos. A partir da ligação de duas moléculas de anticorpo inicia-se a reação em cascata do complemento. Proteínas vão se ligando, sofrendo quebras e formando outras proteases (convertases) que dão continuidade ao processo. É ativada por uma interação (Ag-Ac). A ligação Ag-Ac provoca uma mudança conformacional no Ac, que abre um sítio de ligação para C1. C1: moléculas C1q, 2 C1r, 2 C1s, C1qr2s2 liga-se a 1 IgM ou 2 IgG IgM>IgG3>IgG1>IgG2 VIA CLÁSSICA Esta via é chamada de Via Clássica e termina com a formação da enzima (convertase) que quebrará o quinto componente do Sistema Complemento (C5). Após essa via, inicia-se a Via Comum que vai do C5 quebrado (C5b) ao componente C9. Neste momento, ocorre a formação do poro transmembrânico que lisará o agente infeccioso. Veja se você entendeu? A Via Clássica, inicia-se com a ligação do anticorpo na superfície bacteriana. Ligam-se as proteínas iniciais do Sistema Complemento,vão se ligando outras à essas, até a formação da enzima que quebrará o quinto componente (C5). A partir daí, inicia-se a Via Comum, que vai de C5b à C9. O C9 é a molécula responsável pela formação do poro, também chamado de MAC. Além destas duas vias, temos uma outra chamada de Via Alternativa. Ela ínicia-se a partir da quebra do compontente C3 pela ação da água ou contato com microorganismos. O resultado desta quebra é a formação de C3b. As outras proteínas vão se ligando ao C3b, formando complexos enzimáticos sucessivos, que vão quebrando até a produção da enzima que quebrará o C5. Nesse ponto está via continua como Via Comum. Então você terá de entender três vias: Clássica Comum e Alternativa. Tanto a Clássica quanto a Alternativa continuam na forma de Via Comum. Bactéria Anticorpo Primeiro componente do Sistema, chamado C1q Componentes solúveis que vão reagindo na sequência da reação. Convertases (enzimas), formadas mediante a reação dos componentes. C4 C4b2b3b C2a Componentes solúveis formados durante a reação. C5b,6,7 Componentes solúveis que vão aderindo à membrana bacteriana. Poro transmembrânico que lisa o agente infeccioso. Legenda: SISTEMA COMPLEMENTO VIA CLÁSSICA Ordem de ativacao: C1q – C1r – C1s C2 C4 C4b2b3b C2a C4a C3 C4b C3 convertase C2b C3b C3b C5 convertase de via Clássica C3a Via Clássica C1q C5 convertase C5a C5 C6 C7 C5b C6 C5b,6,7 C7 Via Comum C5b,6,7 C8 Via Comum C9 C5b,6,7,8 MAC Via Comum Opsonização e fagocitose 18 Limpeza de imune-complexos Efeitos Biológicos de C5a Observe os poros (MAC) formados pelo Sistema Complemento, numa vista lateral e transversal, na superfície de um eritrócito. SISTEMA COMPLEMENTO VIA ALTERNATIVA Não há formação do complexo Ag-Ac. Pode ser ativada pelas C3b ou C3.H2O, ou por alguns tipos de parede celular. Properdina ou fator P (estabiliza a C3 convertase) Componentes da primeira fase da Via alternativa C3 B D P Clivagem espontânea de C3 C3 H2O i B D Geração de C3 convertase complexo C3iBb tem uma meia vida muito curta!!! b C3 C3a b B D b C3b Ativação de C3: Loop de amplificação de formação de C3b C3 C3a b C3a B D Bb C3b C3 b Ativação de C3: Loop de amplificação de formação de C3b C3b C3a b C3a C3a Bb C3b C3b C3 Bb B D b b C3a Ativação de C3: Loop de amplificação de formação de C3b C3b C3a C3a Bb C3b Bb Bb C3b C3a Ativação de C3: Loop de amplificação de formação de C3b C3b C3b C3a C3a Bb C3b Bb Bb C3a Ativação de C3: Loop de amplificação de formação de C3b C3b C3b Estabilização de C3b e ativação de C5 C3b C3b encontra um protetor na membrana C3 C3a b B D b P Este C5 convertase é estável e atua na Via alternativa do complemento C5-convertase das 3 vias C3b Bb C3b C5-convertase da Via Alternativa C4b C2b C3b C5-convertase das vias Clássicas e das lectinas Vias de ativação do complemento VIA CLÁSSICA VIA ALTERNATIVA Ativação de C5 VIA LÍTICA DE ATAQUE A MEMBRANA Dependente de anticorpo independente de anticorpo Ativação de C3 e geração de C5 convertase Resumo das funções das proteínas do Complemento Benéficas: Opsonização para potenciar a fagocitose Quimiotaxia e ativação de fagócitos Lise de bactéria e células infectadas ou transformadas Regulação da resposta de anticorpos Limpeza de imune-complexos Fagocitose de células apoptóticas Maléficas: Inflamação, anafilaxia SISTEMA COMPLEMENTO CONSEQUÊNCIAS Opsonização: C3b é uma importante opsonina. Reveste o microrganismo e se liga aos receptores(CR1-4) nos macrófagos e neutrófilos. Recrutamento celular e ativação: C4a, C3a, C5a (anafilotoxinas-desgrunalização) C3a, C5a (quimiotáticos) Lise Celular (bactérias, vírus envelopados) Remoção dos complexos imunológicos - C3b-Ac-Ag liga-se aos receptores CR1 nos eritrócitos, passam pelo fígado, baço onde são capturados pelos macrófagos. Via Alternativa H2O C3 C3 convertase C3b C3b C3b C3b C3 C3(H2O) B C3b D C3 convertase de Via Alternativa C3b C5 convertase de Via Alternativa C3a C3b Bb C3b C3 Ba Bb C3b PROPERDINA A via da lectina utiliza uma proteína similar a C1q para ativar a cascata do complemento, a lectina ligadora de manose (MBL). A MBL liga-se a resíduos de manose e outros açúcares, organizados em um padrão, que recobrem superficialmente muitos patógenos. A via da lectina A lectina ligadora de manose é uma molécula, semelhante a C1q; Complexo com duas serina proteases a MASP-1 e MASP-2. MASP-2 é similar as proteínas C1r e C1s. Quando o complexo MBL liga-se à superfície de um patógeno, MASP-2 é ativada para clivar C4, em C4a e C4b, e C2 em C2a e C2b, originando a C3 convertase da via da lectina - C4b2a. O papel de MASP-1 ainda não está bem claro na ativação do complemento. As pessoas deficientes em MBL têm maior suscetibilidade a infecções na infância, o que mostra a importância da via da lectina na defesa do hospedeiro. Esta via partipa da resposta imune inata, uma vez que não é mediada por anticorpos. SISTEMA COMPLEMENTO SISTEMA COMPLEMENTO SISTEMA COMPLEMENTO SISTEMA COMPLEMENTO Funções do Sistema Complemento Fagocitose Lise celular Ativação celular Recrutamento celularer Depuração de Imunocomplexos Nome formal: Atividade do complemento; Componente C3 do complemento; Componente C4 do complemento Exames relacionados: Testes de Anticorpos; VHS; PCR; FR; FAN Aplicação Clínica Os níveis de complemento podem estar diminuídos devido a uma deficiência hereditária (relativamente rara) ou devido a aumento do consumo. Uma deficiência hereditária de uma das proteínas do complemento leva, geralmente, a uma alta frequência de infecções microbianas recorrentes ou Doneça autoimune. Se a deficiência é resultado de uma condição aguda ou crônica subjacente, os níveis de complemento, em geral, irão retornar ao normal se essa condição for resolvida. O que significa o resultado do exame? Infecções microbianas recorrentes (geralmente bacterianas). Doenças autoimunes, incluindo LES e vasculite. Angioedema hereditário e adquirido. Vários tipos de doenças dos rins, incluindo glomerulonefrite, nefrite lúpica, nefrite membranosa, nefropatia por IgA. Desnutrição Septicemia . Doença do soro(doença de imunocomplexos). Os níveis de PT SC estão geralmente aumentados, em conjunto com outras proteínas não relacionadas ( PT de fase aguda), durante a inflamação aguda ou crônica. Todas elas, em geral, retornam ao normal quando a condição subjacente é resolvida. Entretanto, as proteínas do complemento são raramente medidas nessas condições, se comparadas com o teste mais solicitado, o da PCR. FIM
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