Estudo sobre Aminoglicosídeos

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Aminoglicosídeos
	Os aminoglicosídeos incluim estreptomicina, neomicina, canamicina, amicacina, gentamicina, tobramicina, sisomicina, netilmicina e outros. Empregado mais comumente em combinação com o antibiótico beta-lactâmico em infecções graves por bactérias Gram-negativas, em combinação com a vancomicina ou com um antibiótico beta lactâmico para endocardite por Gram-positivos e para o tratamento da tuberculose.
Macanismo de ação
	São inibidores irreversíveis da síntese protéica, mas não se conhece o mecanismo exato da atividade bactericida. O evento inicial consiste na difusão passiva por meio de canais de porina através da membrana externa. Depois o fármaco é transportado de maneira ativa através da membrana celular para dentro do citoplasma por meio de um processo dependente de oxigênio. O gradiente eletroquímico transmembrana fornece a energia para o processo, e o transporte está acoplado a uma bomba de próton. O pH extracelular baixo e as condições anaeróbias inibem o transporte ao reduzirem o gradiente. O transporte pode ser estimulado por fármacos ativos na parede celular, como penicilina e vancomicina, e esse aumento pode ser a base do sinergismo desses antibióticos com os aminoglicosídeos.
	Dentro das células os aminoglicosídeos se ligam a proteínas ribossomais específicas da subunidade 30S (S12 no caso da estreptomicina). A síntese protéica é inibida pelos aminoglicosídeos de 3 maneiras: (1) interferência com o complexo de iniciação de formação do peptídeo. (2) leitura errônea do RNA mensageiro, o que provoca a incorporação de aminoácidos incorretos no peptídeo e resulta em uma proteína afuncional ou tóxica. (3) clivagem dos polissomas em monossomas não funcionais. Essas atividades ocorrem de forma mais ou menos simultânea, e o efeito é irreversível e letal para a célula.
Mecanismos de resistência
	(1) Há produção de uma enzima transferase ou de enzimas que ativam o aminoglicosídeo por adenilação, acetilação ou fosforilação. (2) Há comprometimento da entrada do aminoglicosídeo na célula, o que pode ser genotípico, resultando na mutação ou supressão de uma proteína da porina ou proteínas de transporte e manutenção do gradiente eletroquímico. (3) A proteína receptora na subunidade ribossomal 30S pode estar suprimida ou alterada em conseqüência de uma mutação.
Farmacocinética e dosagem única diária
	Os aminoglicosídeos são mal absorvidos a partir do trato gastrointestinal, e quase toda totalidade da dose oral é excretada nas fezes. No entanto os fármacos podem ser absorvidos quando há ulcerações. Por meio da injeção intramuscular os aminoglicosídeos são bem absorvidos, fornecendo concentrações máximas no sangue em 30 a 90 minutos. Em geral, são administrados por via intravenosa, com infusão de 30 a 60 minutos. A meia vida normal no soro é de 2 a 3 horas, aumentando para 24 a 48 horas em pacientes com comprometimento significativo da função renal. Por serem muito polarizados não penetram facilmente nas células, e são excluídos em grande parte do Sistema Nervoso Central e do olho, e quando há comprometimento cerebral pode ser administrada por injeção intratecal ou intraventricular. 
	Tradicionalmente são administrados em duas ou três doses. Os aminoglicosídeos exibem morte dependente da concentração. O efeito pós antibiótico pode durar várias horas.
	Os efeitos colaterais vão depender do tempo e da concentração. A dose única é mais vantagens que as, e o fracionamento da dose em duas só se faz necessária no caso do uso de 3 dias seguidos ou em pessoas com função renal comprometida.
Efeitos colaterais
	 É provável a ocorrência de ototoxicidade e nefrotoxicidade em uso por mais de 5 dias, em doses mais elevadas, nos idosos e nos quadros de insuficiência renal. O uso concomitante com diuréticos de alça ou outros agentes antimicrobianos nefrotóxicos pode potencializar a nefrotoxicidade, devendo ser evitado. A ototoxicidade pode se manifestar com comprometimento auditivo resultando em perda de audição de alta freqüência, ou como lesão vestibular, resultando em ataxia, vertigem e perda de equilíbrio. A nefrotoxicidade resulta em níveis séricos crescentes de creatinina. A neomicina, a canamicina e a amicacina são os agentes mais ototóxicos. A estreptomicina e a gentamicina são mais vestibulotóxicos. A neomicina, tobramicina e gentamicina são mais nefrotóxicos.
	Em doses muito altas os aminoglisídeos podem apresentar efeito semelhante ao curare, com bloqueio neuromuscular, que resulta em paralisia respiratória. Normalmente a paralisia é reversível com o uso de gluconato de cálcio (administrado de imediato) ou de neostigmina.
Aplicações clínicas
	São utilizados contra bactérias Gram negativas, e em geral são associados com beta lactâmicos para atingirem também as bactérias gram positivas. A combinação entre penicilina e aminoglicosídeos são usadas para tratamento de endocardite enterocócica. O aminoglicosídeo e a dose a ser empregada depende da infecção a ser tratada.
CLORANFENICOL
	O cloranfenicol é um composto solúvel em álcool, mas pouco solúvel em água. O succinato de cloranfenicol é altamente hidrossolúvel.
	Faz parte da classe dos inibidores da síntese de proteínas. É um antibiótico clorado, de amplo espécto, agindo nos Gram positivos, Gram negativos, aeróbios e anaeróbios. Muitas vezes se apresenta como pro-fármaco, o palmitato de clorafenicol, que é utilizado por via oral, em que as lípases estomacais quebram o grupamento palmitato, liberando o cloranfenicol, como antibiótico ativo. O hemissucicnato de cloranfenicol é utilizado por via parenteral e como colírios, em que as estearases quebram o grupamento hemissuccinato, liberando o fenicol.
Mecanismo de ação
	Age na subunidade 50S do ribossoma bacteriano (de forma reversível), impedindo a formação da ligação peptídica, por meio da inibição da enzima peptidil transferase (responsável pela ligação entre a cadeia peptídica em crescimento do aminoácido com o RNA transportador).
Mecanismos de resistência
	A resistência de baixo nível ao cloranfenicol pode surgir a partir de grandes populações de células sensíveis ao fármaco por seleção de mutantes menos permeáveis à substância, mutação do ribossomo e a acetilação causada pela acetil transferase (enzima codificada por plasmídeo que inativa a substância), ou seja, enzimas acetilam o clorafenicol impedindo sua ligação na enzima peptidil transferase, impedindo a formação a ligação peptídica. (mais comum).
Reações adversas
	Ocasiona aplasia da medula óssea por inibir o desenvolvimento e a maturação de células da medula óssea, a síndrome cinzenta do recém nascido (caracterizada por colapso cardiorrespiratório por inibição da síndrome protéica mitocondrial, pela semelhança dos ribossomos das bactérias com os ribossomos das mitocôndrias. Ocasionalmente os adultos desenvolvem distúrbios gastrintestinais, inclusive náuseas, vômitos e diarréia, o que é raro em crianças. A candidíase oral ou vaginal pode acontecer em conseqüência da alteração da flora microbiana normal. Comumente o cloranfenicol provoca uma supressão reversível da produção de eritrócitos relacionada com a dose quando superior a 50 mg/kg/dia depois de 1 a 2 semanas.A anemia aplástica é uma conseqüência rara não relacionada com dose, ocorrendo com mais freqüência em uso prolongado, tende a ser irreversível e pode ser fatal. 
Usos terapêuticos
	É raramente empregado nos Estados Unidos por causa da resistência bacteriana e da disponibilidade de alternativas efetivas. 
	O cloranfenicol é um antibiótico bacteriostático de alto espectro. É ativo contra Gram positivos, gram negativos, doenças infecciosas ocasionadas por microorganismos sensíveis ao cloranfenicol, pacientes alérgicos à penicilina (alternativa ao antibiótico beta lactâmico no tratamento da meningite bacteriana em pacientes que apresentam hipersensibilidade à penicilina), cefalosporinas e quinolonas e para infecções oculares (usado de forma tópica) e meningites (consegue atravessar facilmente a barreira hematoencefálica).Usado no tratamento de infecções graves por ricketsias, como tifo e febre maculosa das Montanhas Rochosas. É ineficaz para infecções por clamídeas. 
Farmacocinética
	A dose de cloranfenicol é de 50 a 100 mg/Kg/dia. Depois da administração oral, o cloranfenicol cristalino é absorvido de forma rápida e completa. O succinato de cloranfenicol, o fármaco por via parenteral, proporciona níveis sanguíneos um pouco menores do que o fármaco administrado por via oral. O cloranfenicol se distribui amplamente para todos os tecidos e líquidos orgânicos, inclusive para o sistema nervoso central e para o líquido cerebroespinal, de modo que a concentração cerebral pode ser igual à do soro. O fármaco penetra de imediato nas membranas celulares.
	A maior parte do fármaco é inativada com conjugação com o ácido glicurônico (principalmente no fígado) ou por redução para inativar as aril aminas. O cloranfenicol ativo e os produtos de degradação inativos são eliminados na urina. Uma pequena quantidade do fármaco é excretado na bile e nas fezes. A dosagem sistêmica do cloranfenicol não precisa ser modificada na insuficiência renal, porém deve ser reduzida na insuficiência hepática. Os neonatos com menos de 1 semana de nascidos e os lactentes prematuros também devem ter a dose reduzida para 25 mg/kg/dia.