1 opioides resumo

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Farmacologia da dor: analgésicos opioides e antagonistas 
 
Morfina= protótipo dos antagonistas opioides - capacidade de aliviar dor intensa - derivada da papoulas - 
é o padrão a partir do qual todos os fármacos com elevada ação analgesica são comparados 
Fonte: papoulas - Papaver somniferum / codeina é sintetizada a partir da morfina 
Classificação e química : agonistas integrais, agonistas parciais e antagonistas 
Morfina= agonista integral do receptor m 
Codeina= agonista parcial do receptor m 
Alguns atuam nos receptores delta e k 
Naloxona = antagonistas do receptor m 
Alguns opioides como a nalbufina tem capacidade de promover efeito agonista sobre algum subtipo de 
receptor opioide e antagonista sobre outro 
Peptideos opioides endógenos: os alcaloides opioides produzem analgesia por meio de sua ação no 
SNC, que respondem a certos peptideos endógenas com propriedades farmacológicas semelhantes às dos 
opioides 
3 famílias : endorfinas, encefalinas ( met - encefalinas e leu- encefalinas) e dinorfinas 
Esses peptideos derivam de 3 ptns: POMC, proencefalina A e proencefalina B 
A endomorfina 1 e endomorfina 2 possuem propriedade de analgesia e alta afinidade ao receptor m. 
Evidências sugerem que esses peptideos podem ser liberados durante situações de stress como dor ou 
antecipação da dor diminuindo a sensação do estímulo nocivo. 
 
Farmacocinética 
 
Absorção: bem absorvidos por via oral, subcutânea e intramuscular. Devido efeito de primeira passagem 
doses orais devem ser muito altas. A coideina e oxicodona possuem pequeno efeito de primeira passagem 
sendo bem absorvidos oral. Outras formas de administração : insuflação nasal, mucosa oral e adesivos 
transdermicos. 
Distribuição : os fármacos abandonam rapidamente o sangue e localizam-se em concentrações mais altas 
em tecidos ricamente perfundidos como cérebro, pulmão, fígado, rins e baço. 
Metabolismo: são convertidos em grande parte em metabolitos polares e então facilmente excretados 
pelos rins. O acumulo desses metabolitos pode produzir efeitos adversos em pcts com insuficiência renal 
quando em doses altas ou longo periodo de tto. Os esteres como a heroína e remifentanila sofrem hidrólise 
rápida por esterases teciduais. O metabolismo oxidativo hepático é a via de degradação dos opioides 
fenilpiperidinicos como meperidina, fantasia e alfentanila. A coideina, oxicodona e hidrocodona sofrem 
metabolismo hepático pela P450 CYP2D6 resultando em metabolitos de maior potência,exemplo : codeina 
em morfina. 
Excreção: urina e bile 
 
Farmacodinâmina 
Mecanismos de ação: analgesia por meio da ligação à receptores específicos acoplados a ptn G no 
cérebro e medula espinal envolvidas na transmissão e modulação da dor. Existem receptores opioides nas 
terminação periféricas. 
1) Tipos de receptores: m, delta, k - todos são membros da família dos receptores acoplados a ptn G. 
2) Ações celulares: afetam a regulação de canais iónicos, modulam a processo intracelular do cálcio e 
alteram fosforilação de ptns. Opioides = fecham canais de cálcio voltagem dependentes nas terminações 
nervosas pré sinapticas reduzindo a liberacao de transmissores e hiperpolarizam inibindo os neurónios pós 
sinapticos pela abertura de canais de potássio. 
3) Efeitos fisiológicos e receptor: tanto a analgesia quanto propriedades euforizantes, depressão respiratória 
e dependência física da morfina resultam de suas ações nos receptores m. Os efeitos analgésicos incluem 
interação com receptores delta e k. 
4) Distribuição dos receptores: alta concentração no corno dorsal da Medula espinal, tanto nos neurónios de 
transmissão da dor quanto nos aferentes primários que transmitem a mensagem da dor. Eles inibem 
diretamente os neurónios de transmissão da dor no corno dorsal, mas também inibem a liberação de 
transmissores excitatorios dos aferentes primários. Os opioides exercem poderoso efeito analgésico sobre a 
medula espinal. 
Na maioria das vezes, são administrados sistemicamente e atuam em diferentes locais como via ascendente 
de transmissão da dor iniciando nas terminações sensitivas periféricas especializadas que traduzem o 
estímulo doloroso. Os opioides inibem diretamente os neurónios, mas essa ação resulta na ativação dos 
neurónios inibitorios descendentes que enviam processos para a medula e inibem neurónios de transmissão 
da dor. 
Parte da ação de alívio da dor dos opioides exógenos envolve a liberação de peptideos opioides endógenos. 
A morfina atua principalmente e de modo direto no receptor m e essa ação induz a liberação de peptideos 
endógenos que também atuam nos outros receptores. 
A dor associada a inflamação parece sensível as ações dos opioides periféricos pela presença de receptores 
m funcionais nas terminações periféricas - a liberação de beta-endorfina produzida pelas células imunes 
representa uma fontes de ativação periférica fisiológica dos receptores m. 
5) Tolerância e dependência: perda gradual da eficiência sendo necessário administração de uma dose mais 
alta. A ativação persistente dos receptores m no tto da dor crónica parece desempenhar papel primário nessa 
indução. Síndrome de abstinência: quando o fármaco é interrompido ou se administra um antagonista. Foi 
observado também que a administração persistente aumenta a sensação de dor levando a hiperalgesia. 
 
 
 
 
 
Efeitos da morfina e seus substitutos: ações descritas para a morfina são semelhantes a de outros 
fármacos substitutos. 
1) Efeitos no SNC: aparecimento de um elevado grau de tolerância. 
Analgesia: capacidade de reduzir os aspectos da experiência da dor, em particular o afetivo, diferente do 
AINEs que não tem efeito sobre o carácter emocional da dor. 
Euforia: sensação flutuante agradável com redução da ansiedade e desconforto. Pode causar disforia = 
sensação de desconforto e mal estar. 
Sedação: sonolência e embotamento da atividade mental, mais frequente em idosos. Em dose padrão a 
morfina altera os padrões normais do sono REM e não REM. 
Depressão respiratória: inibem os mecanismos respiratórios do tronco encefalico. Relacionada com a dose e 
influenciada pelo grau de estímulo sensitivo. 
Supressão da tosse: codeina. Pode provocar acumulo de secreções. 
Miose: praticamente todos causam, ocorre pouca tolerância, usando para diagnóstico de superdosagem. 
Rigidez de tronco: diminui a complacência torácica = interfere na ventilação. Revertida com antagonista 
opioide. 
Náusea e vômito: podem ativar o gatilho quimioreceptor produzindo náusea e vômito. 
Temperatura: regulação homeotermica é feita pelos peptideos opioide endógenos no cérebro. 
2) Efeitos periféricos: 
Sistema cardiovascular: bradicardia (Meperidina tem ação antimuscarinica podendo causar taquicardia). 
Efeito hipotensor se deve a dilatação arterial e venosa periférica. 
Trato gastrointestinal: Constipação intestinal é a principal pois as ondas peristalticas estão dimuidas no 
intestino grosso e o tonus aumentado o que retarda a passagem do bolo fecal e possibilita maior absorção de 
água. No estômago pode diminuir a motilidade e aumentar o tonus, também diminui secreção gástrica de 
HCl. No intestino delgado o tonus de repouso está aumentado com espasmos periódicos. 
Trato biliar: contração do músculo liso biliar= cólica biliar; contração do esfincter de Oddi= refluxo das 
concentração biliares e pancreaticas e níveis elevados de amilase e lilase. 
Renal: função renal é deprimida pela redução do fluxo plasmatico renal. Efeito antidiuretico, aumenta 
reabsorção renal de sódio. Tonus ureteral e vesical aumentados = retenção urinária. 
Útero: prolonga trabalho de parto pois podem reduzir tonus uterino. 
Neuroendocrino : estimula a liberaçao de ADH, prolactina e somatotropina, mas inibem LH. 
Prurido: rubor+ calor + sudorese+ prurido. Liberaçao periférica de histamina. Mais frequente quando 
opioide administrado por via parenteral.Miscelânea: modulam o sistema imune por efeitos na proliferação de linfócitos, produção de anticorpos e 
quimiotaxia. Inibem a atividade natural killer e a resposta proliferativa dos linfócitos. 
3) Efeito dos opioides com ação antagonista e agonista: buprenorfina= agonista de alta afinidade de ligação 
e baixa atividade intrínseca no receptor m/ antagonista nos receptores delta e k. Foram relatados efeitos 
psicomimeticos como alucinações, pesadelos e ansiedade. 
 
 
Fármacos: 
Agonitas fortes 
Fenantrenos - morfina, hidromorfona, oximorfona 
Indicação: dor intensa 
Heroína( diamorfina, diacetilmorfina) : potente, ação rápida, uso controverso. 
Fenileptilaminas - metadoda 
Administração : via oral, IV, SC, espinal e retal 
Absorção : TGI Biodisponibilidade: ultrapassa a morfina 
Ação : potente agonista dos receptores m e a sua mistura racemica é capaz de bloquear os receptores NMDA 
e os transportadores de recaptação monoaminergica. 
Indicação: dor de difícil de tto ( Neuropática /câncer); tto de abuso de opioides pois provoca tolerância e 
dependência mais lentamente; útil na desintoxicação e manutenção dos adictos em heroína com reicidivas 
crónicas. 
Meia vida: longa (25 a 52 horas) - monitorar para evitar efeitos colaterais como depressão respiratória. 
Metabolizaçao: hepática 
Fenilpiperidinas - fentanila, sufentanila, alfentanila e remifentanila/ miperidina 
Sufentanila é 5x mais potente que a fentanila 
Alfentanila é menos potente que a fentanila, mas ação é mais rápida e duração da ação mais curta. 
Remifentanila é metabolizada com muita rapidez - meia vida e farmacocinetica muito curtas. 
Meperidina- efeitos antimuscarinicos significativos (contraindicado em pcts com taquicardia) ; ação 
inotropica negativa ; potencial para causar convulsões (normeperidina) em pcts que usam altas doses ou 
insuficiência renal. 
Morfinanos - levarfanol 
 
Agonitas leves e moderados 
Fenantrenos - codeina, oxicodona, di-hidrocodeina, hidrocodona 
Codeina, di-hidrocodeina e hidrocodona são menos eficazes e doses para efeito comparável a morfina 
causam muitos efeitos colaterais. 
Oxicodona - mais potente, uso de formulações de liberacao imediata ou controlada, para uso de dor 
moderada ou intensa. 
Hidrocodona ou oxicodona + paracetamol = via oral para tto de dor leve a moderada. 
Fenileptilaminas - propoxifeno 
Relacionada a metadona com baixa atividade analgesica. 
Baixa eficácia e é inapropriado para alívio de dor intensa. 
Fenilpiperidinas - difenoxilato e difenoxina 
Uso: tratamento de diarreia 
Administração: Via parenteral - baixa solubilidade 
Utilizados junto com atropina - potencializa efeito 
Loperamida- também usado no tto de diarreia, mas tem efeitos nos receptores m periféricos, sem ação no 
SNC - dor neuropática. 
 
Opioides com ação mista em receptores 
Fenantrenos 
Nalbufina= forte agonista do receptor k e antagonista do receptor m; administração parenteral ; efeito 
depressor respiratório. 
Buprenorfina = ação longa; atua como agonista parcial dos receptores m e antagonista dos receptores 
k;administração sublingual ; lenta dissociação do receptores m. Usada na desintoxicação e manutenção de 
dependentes de heroína. 
Morfinanos 
Butorfanol= analgesia semelhante a não urina e buprenorfina mas provoca mais sedação. Agonista dos 
receptores k mas pode atuar como agonista parcial ou antagonista dos receptores m. 
Benzomorfanos 
Pentazocina= agonista k e agonista parcial ou antagonista m fraco; administração por via oral, mas 
recomendado injeção subcutânea. 
 
Miscelânea 
Tramadol= analgesico de ação central que bloqueia a recaptacao de serotonina e inibe a função 
transportadora de noraepinefrina. Administração por via oral. Toxicidade : convulsões e síndrome 
serotoninergica. Uso: dor neuropática crónica. 
Tapentadol: afinidade modesta por receptores m e ação significa de inibição de recaptacao de 
noraepinefrina. Uso no tto de dor moderada a intensa. Toxicidade: convulsões e síndrome serotoninergica. 
 
Antitussigenos 
Efeito com doses baixas de opioides. 
Dextrometorfano - codeina - levopropoxifeno - noscarpina 
Usados com cautela em pcts que usam inibidores da MAO 
Formulação contém expectorantes 
Dextrometorfano é desprovido de ação de adição e provoca menos constipação que a codeina ; venda livre; 
aumenta ação da morfina e similares. 
Codeina é usada em doses menores que aquelas que promovem analgesia 
Levopropoxifeno é um agonista opioide fraco desprovido de efeitos opioides. 
 
Antagonistas opioides - naloxona naltrexona e nalmefeno 
Afinidade relativamente alta com sítios de ligação dos opioides m, menor afinidade com os outros 
receptores, mas também podem reverte-los. 
Farmacocinetica 
Naloxona = administração por injeção ;curta duração (1 a 2 horas) ; metabolismo hepático ; absorvida oral 
mas com grande efeito de primeira passagem ; meia vida de 10 horas 
Nalmefeno = administração IV meia vida de 8 a 10 horas 
Farmacodinamica 
Tto com. Morfina : reverte radicalmente e por completo os efeitos em 1 a 3 minutos 
Superdosagem de opioides : normaliza efetivamente a respiração, nível de consciência, tamanho das pupilas, 
atividade intestinal e percepção da dor. 
Indivíduos depentendetes com aparência normal : precipita síndrome de abstinência 
Não ocorre tolerância. 
Usos clínicos 
Tto de super dosagem de opioides 
Brometo de metilnaltroxona = tto de constipação intestinal 
Alvimopana = tto de ileo pós operatório após cirurgia de ressecçao intestinal 
Inibição dos receptores m periféricos no intestino 
Manutenção de pacientes viciados em programas de tto= administração de dose única em dias alternados 
bloqueia praticamente todo efeito da heroína 
Associado a sulfato de morfina= controle da dor pós operatório prolongada 
Diminui os efeitos compulsorios por álcool em etilistas crónicos aumentando a liberacao de beta endorfina 
Facilita a abstinência de nicotina com redução do ganho de peso - associada com bupropiona.