Analgésicos Opioides

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ANalgÉsICOS
OPIOIDES
MR1s RAQUEL ROCHA & LUCAS TORRES
PNRM ANESTESIOLOGIA
PRECEPTOR: Dr. DAVID BRANDÃO
 OPIÁCEOS são medicamentos derivados do ópio;
introdução
 OPIOIDES são agonistas de receptores opioides encontrados nos neurônios de algumas zonas do Cérebro, ME, sistemas neuronais do intestino;
Há 03 FAMÍLIAS de opioides endógenos
 Encefalinas (DOR)
 Endorfinas (MOR)
 Dinorfinas (KOR)
 Orfanina FQ/ Nociceptina (NOR) - efeitos anti-opioides
Opioides endógenos participam dos mecanismos de MODULAÇÃO da dor
SISTEMA DE OPIOIDES ENDÓGENOS
O NOR foi isolado em estudos de clonagem de DNA e por NÃO MOSTRAR NENHUMA ativid pelos ligantes ficou conhecido como ÓRFÃO
Em OUTROS EXPERIMENTOS um ligante endógeno (ORFANINA FQ/ NOCICEPTINA) se ligou e esão relacionados com EFEITOS ANTI-OPIOIDES , HIPERALGEGIA, ALODINEA, ANALGESIA ESPINHAL E PERIFÉRICA.
A busca por LIGANTE ENDÓGENO com alta afinidade e seletividadee ao receptor MOR, levou a descorberta da ENDOMORFINA
 ORFANINA FQ está presente nos circuitos DESCENDENTES de controle da dor. Ela inibe tanto os neurônios facilitadores da dor como os facilitadores de analgesia no BVR. 
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MECANISMO DE AÇÃO 
Receptores opioides expostos ao LONGO PRAZO à agonistas INDUZ mecanismo de ADAPTAÇÃO CELULAR
 A ativação dos receptores opioides conduz à ativação das proteínas G tipo Gi ou G0 ou ambas. Inibição da enzima adenilato ciclase, reduzindo o nível intracelular de adenosil monofosfato cíclico (AMPC).
Eletrofisiologicamente ocorre o fechamento dos canais de cálcio voltagem dependentes nas terminações pré-sinápticas, reduzindo a liberação de neurotransmissores e ainda a ativação dos receptores na membrana pós-sináptica, além da ativação dos canais de K+. Isso causa uma hiperpolarização desse neurônio, BLOQUEANDO PARCIALMENTE A TRANSMISSÃO DO ESTÍMULO DOLOROSO.
(ativação, mediada pela interação no domínio extracelular do receptor, se propaga no meio intracelular, ativando diversas cascatas de sinalização em diferentes processos fisiológicos como neurotransmissão, crescimento, metabolismo, diferenciação celular, secreção e defesa imunológica.)
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MECANISMO DE AÇÃO 
NEURÔNIO PRÉ-SINAPTICO: bloqueia a entrada de Ca+2, inibindo a despolarização o desencadeamento da informação dolorosa. 
NEURÔNIO PÓS-SINAPTICO: facilita a entrada de K+, provocando a hiperpolarização que impede a transmissão do PA e o desencadeamento da informação dolorosa
Na Medula espinhal, os opioides atuam nas sinapses de forma PRÉ e PÓS sinaptica.
No nível Espinhal, ação é maior nos neuronios PRÉ-SINAPTICOS (reduz liberação de taquicininas provocadas pela dor)
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 CONTROLE DA DOR envolve circuitos cerebrais de modulação da analgesia;
 INIBE transmissão ascendente no corno dorsal da ME
 ATIVA circuitos descendentes do mesencéfalo para ME
 Receptores OPIÓIDES:
 Amígdala
Formação reticular mesencefálica
Subs Cinzenta periaquedutal
Bulbo ventromedial Rostral
Mecanismo de analgesia
 O controle da dor por opioides deve ser considerado no contexto dos circuitos do cérebro que modulam a analgesia e as funções dos vários tipos de receptores nestes circuitos. 
INIBIR diretamente a transmissão ascendente da informação nociceptiva 
ATIVAR os circuitos que descem a partir de cérebro, através do bulbo ventromedial rostral para o corno posterior da medula espinhal. 
RECEPTORES espinhais de 5-HT 7 tbm desempenham papel IMPORT nos efeitos ANTINOCICEPTIVOS da morfina sistêmica
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Mecanismo de analgesia
 Opioides na SCPA influencia o BVR (este INIBE AS VIAS DESCENTENDES - modula a transmissão da dor para o corno posterior da ME
ANALGESIA por ação DIRETA na ME (subst gelatinosa rica em recep opioides –> opioides vão inibir liberaçãod e substancia P)
Destaca-se tbm os RECEPTORES SEROTONINÉRGICOS na ME com papel importante nos efeitos antinociceptivos dos opioides (tramal com ondasentrona não eh bom, reduz éfeito do opioide)
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Receptores opioides
Experimentos farmacologicos postularam 3 tipos de receptores opioides: DOR, KOR, MOR 
 (possuem 50% da homologia da seqn de AA)
O ORL não se ligou com alta afinidade (POSTERIORMENTE percebeu que a ORFANINA tinha tividade no receptor)
Receptor sigma e epsilon NÃO TEM importância clínica;
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 Opioides atuam em FAMÍLIA de receptores
Receptores opioides
3 tipos de receptores opioides: DOR, KOR, MOR (possuem 50% da homologia da seqn de AA)
Existe um classificação farmacologica do receptor MOR (1, 2, 3), mas ainda precisa ser esclarecida a identidade destes subtipos.
Mor 1: predominante ANALGESIA
Mor2: ENVOLVIDO NA depressão ventilatória
Mor 3: SUPRESSÃO IMUNE
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 Quanto à ORIGEM das drogas;
Classificação
	NATURAIS	SEMISSINTÉTICOS	SINTÉTICOS
	MORFINA	HEROÍNA	LEVORFANOL
	CODEÍNA	HIDROMORFONA	BUTORFANOL
	PAPAVERINA	ETORFINA	METADONA
	TEBAÍNA	BUPRENORFINA	PENTAZOCINA
			MEPERIDINA
			FENTANIL, SUFENTA
			REMIFENTA, ALFENTA
 Quanto à INTERAÇÃO com o receptor (μ);
Afinidade pelo RECEPTOR (Preferência);
Atividade INTRÍNSECA (Potência);
Classificação
	AGONISTAS PUROS	AGONISTAS PARCIAIS 
	Ligação produz EFEITO MÁXIMO
Se baixa dose: Mais Potente
Se alta dose: Menos Potente	Ligação produz EFEITO SUBMÁXIMO
(efeito-teto)
	AGONISTA-ANTAGONISTA MISTO	ANTAGONISTAS
	- Agonistas parciais KOR (ef. Teto)
- Antagonismo MOR (μ2> μ1)	ALTA afinidade pelo receptor (μ2> μ1)
Pouca ou ZERO atividade
AGONISTA PARCIAL: buprenorfina
AGO-ANTAGO: nalbufina, butorfanol e pentazocina (MAIOR AFINIDADE PELO MOR2> DO QUE MOR1)
Podem REVERTER analgesia via receptor MOR (usar com cautela)
SEM alcançar adequada analgesia por KOR (por causa do efeito teto)
ANTAGONISTAS: naloxona tem AFINIDADE pelo receptor MAIOR que os demais opioides
(MAIOR AFINIDADE PELO MOR2> DO QUE MOR1)
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 Quanto à POTÊNCIA analgésica;
Classificação
POTENTES: morfina, fentanil (e seus derivados), hidromorfona, metadona, oxicodona
POTÊNCIA INTERMEDIÁRIA: buprenorfina e nalbufina (agonistas parciais)
OPIOIDES FRACOS: codeína, meperidina, tramadol, dextropropoxifeno, tapentadol
NALOXONA: é um opioide com grande afinidade pelo receptor m e baixa atividade intrínseca, o que significa que ela se liga ao receptor e praticamente não exerce efeito biológico. Como SUA AFINIDADE PELO RECEPTOR É MAIOR QUE A AFINIDADE QUE OS DEMAIS OPIOIDES, a naloxona desloca outros opioides do receptor, liga-se a estes e não os estimula. Assim, embora a naloxona seja um agonista opioide, ela funciona na prática como um antagonista. Poderia ser classificada aqui como um OPIOIDE ULTRAFRACO.
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 Quanto à INTERAÇÃO com o receptor (μ);
Afinidade pelo RECEPTOR (Preferência);
Atividade INTRÍNSECA (Potência);
Classificação
 MORFINA: inibe corrente de Na+ Volt dependente, no coração.
BUPRENORFINA: propriedades de AL (Bloq Canais de Na+ no mesmo sítio de ligação dos AL);
 MEPERIDINA: exerce atividade agonista adrenéregica 
 ALTAS CONCENTRAÇÕES: Inibem diretamente receptor NMDA
 METADONA (mistura racêmica):
 Atividade opioide (L-metadona)
 Antagonismo NMDA (D-metadona)
 REMIFENTANIL (Ultiva contém glicina): ativa direto receptor NMDA; 
 Receptor de SEROTONINA (5-HT) é inibido por MORFINA
Ações em receptores não-opioides
RECEPTOR DE 5-HT (Serotonina é agonista) ligados à motilidade gastrintestinal, à dor visceral, náuseas e vômitos
Ondasentrona é um anti-serotoninérgico
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 EUFORIA, Alterações do HUMOR, tranquilidade e propriedades de RECOMPENSA;
 Nucleo acumbens  relacionado aos aspectos EMOCIONAIS e MOTIVACIONAIS da RECOMPENSA INDUZIDA POR DROGAS. (libera DA)
 Locus Ceruleus (rico em receptores adrenérgicos e opioides)
 INIBIDO por opioides
Alterações do humor
Nucleo accumbes (tem os 3 receptores presentes)principalemte envolvido na RECCOMPENSA induzida por DROGAS;
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EFEITOS dos opioides nos sistemas 
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 ANALGESIA, SONOLÊNCIA, ALT DO HUMOR e OBNUBILAÇÃO;
 Analgesia SEM perda do NDC*;
 Dor NEUROPÁTICA versus NOCICEPTIVA (Boa resposta);
 Uso CONTROVERSO em bloqueiosperiféricos;
 MORFINA reduz liberação de ACH Cortical pré-frontal;
 Reduz CAM dos anestésicos INALATÓRIOS (mas faz EF. TETO)
 Potencializa efeitos hipnóticos do PROPOFOL;
 SINERGISMO com hipnóticos;
Sn central
Ach cortical é essencial para manter COGNIÇÃO E VIGÍLIA. Morfina reduz liberaçao de ACH (base neuroquímica da aletração da consciência pelo OPIOIDE)
ALTAS DOSES pode produzir INCOSNCIÊNCIA (mas não é garantido – não induz anestesia por si só.)
Neuropática (lesões estruturais)  POUCO responsiva, exige doses maiores.
EX.: FENTA reduz 80% a CAM do isso durante incisão da pele. (Concent do FENTA & redução da CAM é NÃO LINEAR fenta tem efeito-teto)
 Potencializa efeito HIPNÓTICO PROPOFOL, sem alterar valor do BIS (PPF + opioide mantem valor do BIS mais alto do que qndo induz so com PPF)
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Não produz EEG ISOELÉTRICO
 (Efeito teto)
Sn central
 Pequenas doses de FENTA (200mcg) faz mínima alteração no EEG // Doses elevadas (30-70mcg/kg faz ondas delta – condizentes com anestesia
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 Potencial Evocado SENSORIAL não é alterado;
 Redução modesta da CMRO2 e PIC
 Redução FSC: associado ao PROTÓXIDO;
 Fenômenos NEUROEXCITATÓRIOS obscuros:
 Grandes DOSES (Fenta/Alfenta/Sufenta)
 Morfina Epi/SA  atividade Tônico-clônica
 Constricção pupilar (MIOSE)
Pupilômetro (Fotorretividade) para avaliar necessidade de opioide no POI
Sn central
Redução modesta da CMRO e PIC ( alterações são influenciadas pela CONCOMITANCIA de adminitração de outros agentes)
Fenta causa atividade convulsiva no EEG em animais. 
RMF induziu atividades semelhantes á Crise CTGG em adultos saudáveis
A neuroEXCITAÇÃO FOCAL no EEG ocasionalmente ocorre em humanos após GRANDES DOSES
Mecanismo de neuroexcitação ainda pouco elucidados, acredita-se que seja relacionado com acoplamento e cascata de PROTEINAS KINASES ATIVADAS POR MITÓGENOS
Miose por ação EXCITATÓRIA sobre a INERVAÇÃO PARASSIMPÁTICA da pupila
OBS: o reflexo da DILATAÇÃO PUPILAr tem sido usado com SUCESSO para avaliar componente ANALGÉSICO de um esquema anestésico balanceado.
PUPILÔMETRO (medir FR das pupilas): instrumento valioso para orie nta a adm de morfina no POI. 
Já as ALTERAÇÕES DO TAMANHO DA PUPILA não servem para avaliar
 
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DEPRESSÃO RESPIRATÓRIA 
 lnibição da resposta ventilatória à pCO2 e Hipoxemia
 DEPRIME REFLEXOS das vias respiratórias
 Neutraliza resposta à IOT e laringoscopia;
 Previne HIPERVENTILAÇÃO induzida pela DOR/ansiedade;
 Ação ANTITUSSÍGENA: 
 Paradoxalmente: Tosse em até 50% dos pcte (bolus)
 (Fenta, Alfenta, Sufenta)
 Morfina evita aumento de tônus BRONCOMOTOR na asma.
 FENTANIL ação anti: Muscarina, Histamina e Serotonina
Sistema respiratório
μ2
Depressão respiratória DOSE DEPENDENTE nos centros respiratórios do TE
Opioides também INIBEM comando ventilatório HIPÓXICO
O efeito estimulador do CO2 na ventilação REDUZ significativamente
A incidência de TOSSE REDUZIU significativamente com AUMENTO DO TEMPO de injeção, bem como adm de LIDOCAINA (1min antes do fenta);
Fenta pode ser mais eficaz que a morfina em pctes com asma ou dças broncoespásticas.
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RESPIRAÇÃO:
Voluntária: Tálamo e córtex 
Automática: centros Bulbo-pontino
Regulação CR: Nervosa , Química e Mecânica manter pCO2 e pO2 adequadas
RECEPTORES
 CENTROS RESPIRATÓRIOS
(Pneumotáxico, GRD, GRV)
 
 ATIVAM ou INIBEM
ação dos músculos ventilatórios.
centro respiratório
μ
 Regulação do centro respiratório NERVOSA, QUÍMICA OU MECÂNICA que irão dar respostas aos 3 elementos básicos:
Receptores, que recebem informação e enviam-na para os Centros Respiratórios , que coordenam a informação e ativam ou inibem a ação dos Músculos da Respiração, responsáveis pela Ventilação.
 INÍCIO DE TUDO: ATIVAÇÃO INSPIRATÓRIA CENTRAL no GRD
 respiração VOLUNTÁRIA é regulada  Tálamo e córtex (pulmoes e parede torácica) // e a respiração AUTOMÁTICA pelos centros resp. do BULBO-PONTE (mantem homesostasia)- responsáveis pela ORIGEM e DURAÇÃO dos ciclos respiratórios
Os MÚSCULOS RESPIRATÓRIOS são inervados  nervo frênico e intercostais. 
-- Esta regulação ajusta a ventilação de maneira a manter pressões sanguíneas de oxigênio e de dióxido de carbono apropriadas.
 (Receptores enviam informação para os centros respiratórios, tais como quimiorreceptores, mecanorreceptores e outros.)
O CENTRO RESPIRATÓRIO DO TRONCO CEREBRAL é formado por vários grupos de neurônios localizados (organizados em 3 CENTROS)
Centro pneumotáxico  (PONTE) – Encontra-se no núcleo para-braquial medial e atua modulando A INTERRUPÇÃO DA INSPIRAÇÃO. Essa interrupção se dá mediante aos variados estímulos químicos ou mecânicos. Pode também transmitir sinais hipotalâmicos para os centros bulbares, o que explicaria as respostas ventilatórias às emoções e às variações de temperatura. [1]
(OBS: Centro apnêustico é uma rede de neurônio ainda com função desconhecida. Muito provável que AUXILIE O CENTRO PNEUMOTÁXICO, CONTROLANDO A PROFUNDIDADE DA INSPIRAÇÃO e prolonga. Envia sinais para o GRD para RETARDAR a inibição do estímulo inspiratório fornecido pelo centro pneumotáxico
Grupo respiratório ventral (GRV) (BULBO)– Localiza-se no nível dos núcleos retro e para-ambíguo. Recebe informações do GRD.[
Possui NEURÔNIOS INSPIRATÓRIOS que enviam eferentes para os músculos intercostais e escalenos;
NEURÔNIOS EXPIRATÓRIOS, comandando os músculos abdominais.
Grupo respiratório dorsal (GRD) (BULBO)– Encontrado no núcleo do feixe solitário
Recebe AFERENTES dos pares dos NNCC (9lossofaríngeo e vago).
 Enviam eferentes para os motoneurônios frênicos, no diafragma.
Enviam eferentes para o GRV.
RECEPTORES (exemplicicando)
 Quimiorreceptores centrais: Situados na porção ântero-lateral do bulbo, banhados pelo LCE. O CO 2 se difunde com grande facilidade pelo LCE, e quando a concentração alveolar de CO 2 aumenta, reflexamente a ventilação tem sua frequência aumentada. (O2 não possui efeito sobre esses quimiorreceptores centrais). Mas como ocorre a ativação desses receptores? Com a difusão de dióxido de carbono pelo LCE, há liberação de íons H+, esses íons, por sua vez, é que estimulam os centros
 Controle periférico da respiração
• Quimiorreceptores periféricos – São dois tipos: carotídeos (localizados na divisão). Possuindo vascularização especial, suas fibras nervosas se reúnem no IX par craniano (glossofaríngeo). A RESPOSTA À HIPÓXIA seja quase que totalmente consequência do estímulo dos CORPOS CAROTÍDEOS.
• Aferentes vagais broncoparenquimatosos – Papel na regulação do ritmo respiratório (Ex.: a vagotomia faz redução em 50% da FR).
• Mecanorreceptores – Situados ao longo da ÁRVORE BRÔNQUICA, nas vias respiratórias centrais e conectados às grandes fibras mielinizadas. São sensíveis ao estiramento, e, portanto, à insuflação pulmonar. A adaptação é lenta, e representa o clássico reflexo de inibição de Hering-Breuer: inspiração chama a expiração. Ao se manter a distensão pulmonar, a apneia é mantida.
• Receptores de irritação – Fibras mielinizadas oriundas no epitélio nasal e da árvore brônquica. São ativados por variações significativas da pressão intrapulmonar, pelo CO2 alveolar, pela inalação de gases irritantes, por mediadores histamínicos, etc. Seu papel é broncomotor.
• Receptores J – Localizados no interstício pulmonar, em contato com os capilares. Por isso são chamados de justacapilares. Inervação é amielínica e as informações são transportadas pelas fibras C. A ativação destes receptores provoca taquipneia.
• Receptores musculares – São receptores dos músculos estriados, encontrados nos músculos respiratórios.
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Sistema respiratório
 FR reduz drasticamente;
 VM = VT x FR
 Prolonga T. Expiratório*
 ALTAS doses  Apneia SEM produzir inconsciência
Morfina VERSUS Fenta
 Naloxona  Reverter
O TE prolongado faz com que o VM esteja reduzido mais pela diminuição da FR do que pelo Volume Corrente (VT)
Altas doses de opioides elimina vent espontânea “pctes esquecem de respirar”, como muitas vezesestão CONSCIENTES, é so mandar eles respirarem.
O INÍCIO da depressão respiratória com MORFINA é mais LENTA do que com o FENTA. NO entanto, a DURAÇÃO da depressão é MAIOR COM MORFINA.
(Sufenta 0,1-0,4mcg/kg faz dep. Resp mais curta e analgesia com duração mais longa )  DO QUE O FENTA
Doses ALTAS (20-50mcg/kg) FENTA já deve-se prever a necessidade de VMI no pós-op.
 RMF: não importa a dose, os efeitos são rápido e completamente atenuados em 5-15 minutos após término da administração.
 Dep. Resp RESISTENTE À NALOXONA: algumas publicações tem observado isso após uso MORFINA INTRATECAL.
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Sistema respiratório
Associação
Exceto com: Droperidol
Clonidina
Metabólitos
Normeperidina e M6G
Idosos: são mais SENSÍVEIS aos efeitos depressores
 Apresentam conc plasmática mais ELEVADA com base no peso.
RN: maior Dep Resp pq tem BHE incompleta
Não potencializa DRp qndo usado com droperidol, clonidina ou escopolamina.
Final da ação se dah por REDISTRIBUIÇÃO e METABOLISMO HEPÁTICO. 
 No entanto a DIMUIÇÃO DO CLEARANCE influencia na duração da ATIVIDADE do opioide (pp M6G e normeperidina)
HIPERVENTILAÇÃO: potencializa e prolonga a DRp do fenta (10-25mcg/kg)  aumenta penetração (forma não iônica) no SNC
Recaptação dos opinoides dos musc, gordura para circ. Sanguinea 
Hiperventilação por DOR OU ANSIEDADE: até pqnas doses pode pazer DRp por causa de diminuição aguda nod limiares APNEICOS.
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Sistema CARDIOVASCULAR
 A QUEDA da PA AGUDAMENTE levará à diminuição do estiramento dos barorreceptores, que por meio da ATIVAÇÃO SIMPÁTICA ocasionará aumento da PAM, visando restaurar a volemia e manter os tecidos perfundidos.
 A ativação dos receptores V1 na área POSTREMA aumenta quando HÁ INIBIÇÃO DOS barorreceptores
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 ESTABILIDADE hemodinâmica (ALTAS DOSES);
 REDUZ TÔNUS SIMPÁTICO e AUMENTA tônus vagal e PS
 - Faz HIPOTENSÃO (Situações que exigem ativação SNS)
 Associados com BRADICARDIA (Exceto MEPERIDINA);
(Estimula Núcleo central do nervo VAGO)
Pouco efeito cardiomiócitos (fentanil  INOTROPISMO +)
 FENTA: Alarga QT (ação direta) – RARO clinicamente! (+ BB? BCC?)
 Efeito total dos OPIOIDES é ANTIARRITMOGÊNICO
Sistema CARDIOVASCULAR
Paciente em DEPLEÇÃO DE VOLUME ou que dependem do tônus Simpatico elevado para manter função CARDIOVASCULAR, são predispostos à HIPOTENSÃO, após administração de opioides;
BRADIC: estimulação do núcleo central do NERVO VAGO. (NÃO tem efeito direto no MIÓCITO)
Inotropismo + com fenta/sufenta : dá-se por liberação de catecolaminas OU ativação adrenérgica direta do miocárdio.
FENTA: ALARGA QT por ação direta na membrana (Pré-tto com fenta 2mcg/kg ou Rmf 1mcg/kg atenuou ALARG QT ASSOCIADO Á laringosgopia e IOT)
Clinicamente são RAROS os dist de cond cardiaca atribuíveis aos opioides. Ocorre mais provavelmnete quando associados à BB, BCC.
Efeito total da anestesia com opioides é ANTIARRITMOGÊNICO (Antagonistas foram mais arritmogênicos em ratos que os agonistas)
 Algumas das ações ELETROFISIOLÓGICAS dos opioides se ASSEMELHAM ÀS DOS ANTIARRITM CLASSE III
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 Opioides MANTÉM perfusão do miocárdio;
 SEM efeito em vasos coronarianos OU metabolismo
 REFLEXO BARORRECEPTOR preservado!
 AUMENTA Reflexo OCULOCARDÍACO (fenta, sufenta, RMF)
Sistema CARDIOVASCULAR
Preserva reflexo barorreceptor em doses moderadas e INIBE qndo usa ALTAS DOSES.
AUMENTA reflexo OCULOCARDÍACO (tração dos musc da MOE em cirurgia de ESTRABISMO)  FENTA, SUFENTA, RMF (risco de arritmias)
Ensaios clínicos ainda precisam estabelecer se os resultados experimentais do EFEITO CARDIOPROTETOR se traduzirão em redução da MORBIMORTAL.
Sem Efeitos VASCULARES e METABOLISMO MIOCÁRDIO  não faz roubo coronário e não diminui capacidade de arteriolas coronárias de responder aos agentes vasoativos
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 Receptor μ3 (Células do endotélio  NO  vasodilatação)
 Sensível aos opiáceos alcaloides (Mecanismo da vasodilatação 
 da MORFINA)
 Insensível aos peptídeos opioides
 Efeito DEPRESSOR na VASCULATURA PULMONAR;
 FENTA atenua a 
 vasodilatação 
Sistema CARDIOVASCULAR
Um subtipo de receptor MOR 3 está presente em celulas endoteliais e está relacionado com prod de NO causando VASODILATAÇÃO;
A vasodilatação da MORFINA é por ativação deste receptor;
Efeito POTENTE depressor na vasc pulmonar por SFT e RMF . estas respostas podem ser mediadas pela HISTAMINA
 A Ach ativa receptores muscarínicos no ENDOTÉLIO, produz NO e faz vasodilatação! 
 O FENTA ATENUA a vasodilatação induzida pela Ach na aorta pré contraida com fenilefrina, em ratos.
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 Resposta NEUROENDÓCRINA ao ESTRESSE;
 Hipotálamo (núcleo paraventricular) - CRH
 Locus ceruleus (SNA)
 Hormônios do estresse 
 Instabilidade hemodinâmica
 & Catabolismo
Sistema endócrino
Opioides  REDUÇÃO da resposta ao estresse 
  INIBIÇÃO do eixo HIPÓFISE/SUPRARRENAL
  ESTIMULA liberação de Histamina 
Fentanil e similares são mais EFETIVOS em atenuar respostas hormonais à cirurgia.
 os prinicpais componentes da Resp Neuro endoc ao estresse são OS CENTROS CEREBRAIS liberado de CORTICOTROFINA
Em algumas circunstância, a resposta hormonal e metabólica ao estresse cirúrgico são EXTREMAS e podem contribuir para mortalidade.
Os peptídeos ENDÓGENOS podem servir como hormonios de estresse. EXEMPLO: beta-endorfina e o ACTH são derivados do mesmo precursos POMC e são secretados concomitantes durante o estresse.
Morfina impede liberação de ACTH, suprime assim aumento do cortisol. Ela altera os mecanismos de liberação da MEDULA SUPRARRENAL, aumentando ALGUNS HORMONIOS que reagem ao estresse (histamina e catecolaminas)
Fentanila e congêneres são mais EFETIVOS que a morfina em atenuar respostas hormonais à cirurgia.
A resposta de estresse associada à CEC é dificil de SUPRIMIR com fenta ou sufenta.
A ALFENTA consegue SUPRIMIR os aumentos do cortisol e das catecolaminas ANTES DA CEC (mas não durante a CEC)
Opioides em ALTAS DOSES (RMF 0,85mcg/kg/min OU Fenta 28mcg/kg) se associam a uma REDUÇÃO da taxa de IAM após procedimentos cirurgicos
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 Supressão da contratilidade do Detrusor (MORFINA INTRATECAL) 
 Redução da sensação de urgência
 RETENÇÃO URINÁRIA 
Tempo de RECUPERAÇÃO:
Sufenta (10-30mcg)  retorno em 5 a 8 horas
Morfina (100-300mcg)  retorno em 14-20 horas
MORFINA: mais associada com problemas urodinâmicos
Sistema urológico
Receptores ativados 
μ  Relaxa detrusor
 (Retenção)
κ  Contrai detrusor
 (Micção)
Retenção principalmente após uso INTRATECAL; sobretudo com a morfina (pois nem todos os opioides se comportam de modo semlehante)
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 Náuse
Sistema gastrintestinal
Receptores Mioentéricos (κ ; μ) 
que regulam a transmissão colinérgica no plexo mioentérico 
Maior Morfina/Codeína 
PLASIL IV
ESVAZIAMENTO GÁSTRICO: retardado pelos opioides por meio de mecanismos SUPRAESPINHAIS (pelo n. vago) e ESPINHAIS e PERIFÉRICOS
TRAMADOL (1,25mg/kg) causa menos alteração no esvaziamente intestinal (Do que Morfina 0,125mg/kg e a Codeína 1mg/kg IV)
PROPOFOL aboliu a redução do tônus GI induzido pela morfina, mas NÃO ABOLIU um retardo do esvaziamento gástrico;
NALOXONA reverte os efeitos sobre o TGI
NALTREXONA que não atravessa BHE (Tbm é capaz de reverter estes efeitos, logo INFERE-SE mecanismo periférico de ação dos opioides sobre TGI.
METOCLOPRAMIDA: Por via IV (e não muscular) reverte os retardos do esvaziamento gástrico induzido pela morfina.
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 Efeitos BILIARES e HEPÁTICOS
 AUMENTAM Pressão :
 - Ducto Biliar
 - Esficter de Oddi
 (Conseq clínicas MÍNIMAS)
 Reverte com Naloxona 
 (exceto a Meperidina)
 Pouco efeito sobre FUNÇÃO HEPÁTICA
Sistema gastrintestinal
Morfina faz contração do esficter de Oddi e IDEAL não usar em paciente com PANCREATITE aguda (nenhumestudo ou evidência contraindica o uso da morfina neste contexto)
Efeitos reversíveis com a NALOXONA (exceto para Meperidina)
RMF atrasou a drenagem do corante colocado na vesícula biliar (MAS em tempo mais curto qndo se compara com Morfina e Meperidina)
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 OPIOIDES
 NÁUSEAS & VÔMITOS
 
Sistema gastrintestinal
ÁREA PÓSTREMA
δ
Em doses equipotentes
 
ALFENTA tem MENOR incidência NVPO
(FENTA e SUFENTA)
OPIOIDES estimulam a ZONA DE GATILHO dos quimiorreceptores na AREA PÓSTREMA DO BULBO, por meio de receptores DELTA, levando à NAUSEAS E VÔMITOS.
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Sistema gastrintestinal
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 Considerações sobre NVPO secundárias ao uso de OPIOIDES
 Considerar PROFILAXIA;
Drogas Anticolinérgicas (escopolamina)
Butirofenonas (Droperidol 1,25mg)
Antagonistas da Dopamina
Antagonistas da Serotonina (Ondasentrona – 5HT3)
 Uso do Propofol (A. balanceada ou AVT)
Dexametasona (4mg IV)
Naloxona em BIC (Baixa dose: 0,25mcg/kg/h)
Inibe efeitos colaterais SEM afetar a ANALGESIA
Sistema gastrintestinal
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 RIGIDEZ MUSCULAR
 Aumento do TÔNUS MUSCULAR
 Fatores relacionados:
Altas doses
Velocidade de administração
Idade avançada
 Quadro Clínico: 
 Dificuldade de Ventilação
 Hipoxemia, 
 Aumento de PIC, PAM, DC e Consumo de O2
Outros efeitos dos opioides
Uso de BNM não despolarizante REDUZ incidência
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 PRURIDO
 Sintoma mediado pelo SNC (> uso INTRATECAL);
 Liberação de HISTAMINA não explica totalmente!!!
 Urticária, 
 Prurido, 
 Broncoespasmo 
 Hipotensão
 DROGAS que podem atenuar o sintoma:
 Inibidores da 5-HT Naloxona Agonista-Antagonista (Nalbufina)
 Droperidol Propofol Tenoxicam Gabapentina 
Outros efeitos dos opioides
Opioides que NÃO LIBERAM histamina também causam prurido
 Prurido maior FACE, DORSO E NARIZ
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 LIBERAÇÃO DE HISTAMINA
 Morfina  Libera Histamina 
 Ativação Simpatoadrenal
 Codeína e Meperidina  ATIVA MASTÓCITOS 
 Pré- tto com ANTAG H1 e H2 atenuam as respostas CV 
Outros efeitos dos opioides
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 OBSTETRÍCIA
Efeitos teratogênicos parecem ser MÍNIMOS;
Morfina e Meperidina (IV) podem exacerbar HIPOTENSÃO 
 Encontradas no leite materno 
 (Exposição desprezível)
Manifestações FETAIS: diminuição da variabilidade da FC
 (Evitar nos estágios iniciais do TP)
 RMF atravessa placenta
 Cirurgia fetal é essencial manejo DOR
 
Outros efeitos dos opioides
Alfenta e Meperidina são usados durante a coleta de oocitos humanos para fertilização in vitro;
Efeitos teratogenicos, PELO MENOS EM ANIMAIS, parecem se mínimos;
Feto percebe DOR depois da 26ª semana de GESTAÇÃO
Compressão aortocava e hipotensão piodem ser exacerbadas pelo uso de morfina ou petidina
Na tentativa de minimizar os efeitos neonatais: evitar adm nos primeiros estágios.
Alfenta na indução  apgar reduzido
Morfina e MEPERIDINA encontradas no leite materno. Relata-se que a exposição do RN é insignificante.
39
 REAÇÕES ANAFILACTOIDES
 São RARAS, mas podem ocorrer reações locais por CONSERVANTES ou liberação de HISTAMINA
 EFEITOS OCULARES
 Reduz aumentos na PIO: 
 (Fenta 2,5mcg/kg, Sufenta 0,1mcg/kg e Alfenta 10mcg/kg)
 RMF + PPF reduz PIO após uso do SUCCINIL
Outros efeitos dos opioides
40
 EFEITOS IMUNES
 MODULA atividade de CÉLULAS imunológicas 
 (macrófagos, Cels T e NK)
 PROGRESSÃO DO CÂNCER
 A. Geral com OPIOIDES ~ altas taxas de RECORRÊNCIA do Ca
 Estimulam PROLIFERAÇÃO e INVASÃO cels tumorais
 INIBEM apoptose de oncogenes 
Outros efeitos dos opioides
A exploração de receptores opioides nas cels cancerígenas pode contribuir para opção diagnóstica e terapêutica do câncer!
Várias cels imunes são ALVOS dos efeitos dos opioides
Supressão máxima da ativ das cels NK
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 Dependência e Tolerância  mecanismo MULTIFATORIAL
 Alterações na DENSIDADE do receptor μ não explica!!!
 Estudos EXPERIMENTAIS: Receptores de GC centrais // Envolvimento da COX-2 espinhal // Anestésicos Gerais 
 TOLERÂNCIA após exposição AGUDA ou LONGA 
 Colecistocinina e Sistema NMDA- NO
TOLERÂNCIA & HIPERALGESIA
Fatores genéticos, moleculares, celulares, fisiológicos e funcionais.
Tolerancia AGUDA após infusão de RMF (0,3mcg/kg/min) em comparação com 0,1 mcg/kg/min
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 HIPERALGESIA após doses REPETIDAS ou Infusão CONTÍNUA
SENSIBILIZAÇÃO da Medula Espinhal ao Glutamato e Subs P
 PREVENIR Hiperalgesia e Tolerância Aguda  CETAMINA
 PROTÓXIDO é um antagonista-NMDA eficaz! 
 Metadona: ação no receptor de opioide e antag-NMDA 
 
TOLERÂNCIA & HIPERALGESIA
Fatores genéticos, moleculares, celulares, fisiológicos e funcionais.
Tolerancia AGUDA após infusão de RMF (0,3mcg/kg/min) em comparação com 0,1 mcg/kg/min
 Uso da CETAMINA sugere o envolvimento do receptor NMDA
No intraop, a adm de N2O 70% REDUZIU a hiperalgesia induzida em pcte que receberam (PPF e RMF)
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Farmacocinética
Semelhantes aos AL, tem formas ionizadas (Forma ativa na biofase) e não ionizadas (forma que se difunde pelas membranas).
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Farmacocinetica 
Os opioides são bases fracas
Todos têm ligação proteica
O pH do meio, pKa do fármaco e lipossolubilidade afetam comportamento da droga
Tabela com características farmacocinéticas 
		Morfina	Fentanil	Sufentanil	Alfentanil	Remifentanil
	pKa	8,0	8,4	8,0	6,5	7,1
	% não ionizada em pH 7,4	23	<10	20	90	67?
	% ligação às proteínas plasmáticas 	20-40	84	93	92	80?
	t1/2α (min)	1-2,5	1-2	1-2	1-3	0,5-1,5
	t1/2β (min)	10-20	10-30	15-20	4-17	5-8
	t1/2γ (h)	2-4	2-4	2-3	1-2	0,7-1,2
	Clearance
(mL/min/kg)	15-30	10-20	10-15	4-9	30-40
	Razão de
extração
hepática	0,6-0,8	0,8-1,0	0,7-0,9	0,3-0,5	NA
Morfina
Menor lipossolubilidade
pKa de 8,0 -> No plasma, 10-20% de formas não ionizadas
Ligação a albumina de 20-40%
Metabolização hepática e renal
Morfina-3-glucuronideo (M3G)
Morfina-6-glucuronideo (M6G)
Biodisponibilidade após vias IM e SC são maiores que por VO
Morfina-3-glucuronideo (M3G): Principal metabolito, é inativo, pode ter efeito antagonista
Morfina-6-glucuronideo (M6G): 10%, efeito mais potente que a morfina e mesma duração, toxico em DRC pelo acumulo -> depressão respiratoria
Alta razão de extração hepática
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Fentanil
Modelo de três compartimentos
Efeito de primeira passagem importante nos pulmões (75%)
Ligação proteica de 80%
Captação pelas hemácias de 40%
Duração relativamente longa devido a extensa distribuição
Metabolização hepática por N-desalquilação e hidroxilação
Norfentanil é o principal metabólito e é encontrado na urina por até 48h
Pulmões: Transitório
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Alfentanil
Modelo de dois ou três compartimentos
Maior ligação proteica (90%) que o fentanil
pKa de 6,5 -> no pH fisiológico apresenta 90% na forma não ionizada
Vias metabólicas: N-desalquilação, O-desmetilação, hidroxilação aromática e formação de éter glucuronídeo
Metabólitos inativos
CYP3A3, CYP3A4 e CYP3A5
Maior facilidade de difusão entre as membranas que o fentanil -> Efeito máximo mais rápido
CYP3A3/4 e CYP3A5: grande variabilidade genética na população. Alguns metabolizam rápido, outros nem tanto, outros lentamente 
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Sufentanil
Modelo de três compartimentos
Captação transitória pulmonar semelhante ao fentanil
pH semelhante a da morfina de 8,0 (pouca forma não ionizada)
Duas vezes mais lipossolúvel que o fentanil
Alta ligação proteica (94%), especialmente a glicoproteína ácida α1
Vias metabólicas: N-desalquilação, O-desmetilação, hidroxilação aromática e formação de éter glucuronídeo
N-fenilpropanamida
Remifentanil
Ligações ésteres em sua estrutura favorecem metabolismo por esterases plasmáticas -> t1/2 contexto baixa -> Ação ultracurta
Modelode três compartimentos
pKa de 7,07, base fraca
Altamente lipossolúvel e ligada a proteínas (70%)
Estrutura contem glicina, neurotransmissor inibitório
Metabólito primário é o GI90291 que é 0,003 a 0,001 a potência do remifentanil
Evidências de estudos em cães revelam que metabólitos são inativos
Insuficiências renal e hepática e deficiência de pseudocolinesterase não afetam o remifentanil
Anestesia venosa total
Glicina causa fraqueza motora temporária em roedores ao ser injetada por via intratecal
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Estimativa da potência opioide
Como monitorizar a potência dos opioides?
Diminuição da CAM necessária para imobilização na incisão da pele (Restrito ao centro cirúrgico)
EEG -> Análise espectral de fourier
Vantagem EEG: Uso mais amplo, não invasivo, paciente inconsciente, apneico. Reprodutivel e proporcional.
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Fatores que influenciam a farmacocinética 
Idade
Neonatos tem imaturidade hepática
Crianças precisam de doses relativamente mais altas
Idosos precisam de doses relativamente mais baixas
Peso
Relação de parâmetros farmacocinéticos com a massa magra
T1/2 contexto-dependente em obesos?
Insuficiência renal
Importante para a morfina e meperidina
Grupo do fentanil tem mínima repercussão
1º ano de vida aumenta muito rápido a metabolização
Especialmente importante para obesos, cuja massa magra difere mais da massa corporal total que os magros. A relação é fidedigna entre metabolismo e massa magra.
M6G e M3G são excretados pelos rins. Os rins metabolizam até 40% da morfina. Risco sério de depressão ventilatória.
Normeperidina é o principal metabolito da meperidina. Ele tem efeito analgésico e neuroexcitatorio (pode causar convulsão).
Derivados da fenilpiperidina (meperidina, fentanila, alfentanila, sufentanila e remifentanila)
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Fatores que influenciam a farmacocinética 
Insuficiência Hepática
Não tem grande impacto sobre os opioides
Morfina tem metabolismo extra-hepático importante, porém ocorre diminuição do Clearance e aumento da forma livre em relação aos M3/6G
Meperidina pode se acumular e causar depressão significativa em SNC
Grupo do fentanil tem mínima repercussão
Remifentanil não se altera
Distúrbios acidobásicos
Aumento da ligação proteica do Fentanil > alfentanil > sufentanil na alcalose e diminuição na acidose
Alcalose e acidose podem exacerbar depressão respiratória
Choque hemorrágico
Aumenta concentração dos fármacos na biofase pela diminuição dos volumes de distribuição e excreção central -> Diminuir doses
Na alcalose aumenta-se as formas não ionizadas. Na acidose, as formas ionizadas.
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Fatores que influenciam a farmacocinética 
CEC
Afeta significativamente a farmacocinética
Alteração dos volumes de distribuição
Equilíbrio acidobásico
Fluxo sanguíneo para os órgãos
Concentração de proteínas plasmáticas
Temperatura corporal
Ligação dos fármacos ao sistema de CEC
Morfina como pré-medicação -> Grande diminuição no inicio da CEC
Fentanil diminui concentração total e aumenta fração livre no inicio, mantem-se estável durante e aumenta no final da CEC
Um estudo mostrou que um modelo de 3 compartimentos explicaria a farmacocinética do Fentanil durante CEC
Aumento da eliminação do Alfentanil pelo aumento do volume de distribuição, porem meia-vida de eliminação não diferiu na CEC hipo/normotermica e sem CEC
Remifentanil teria diminuição do Clearance na CEC hipotérmica pela diminuição da atividade das esterases plasmáticas em temperatura mais baixa
Uso clinico
Analgesia
Anestesia balanceada
Anestesia com neuroleptoanalgesia
Anestesia venosa total
Anestesia baseada em opioides (Cardíaca)
Outros
Transdérmico
Iontoforese
Mucoso
Oral
Depopur
Analgesia
Morfina tem inicio de ação lento
Meperidina (50-100mg EV) tem graus de efeito variável e por vezes falha em dor intensa
Fentanil (1 a 3 μg/kg), Alfentanil (10 a 20 μg/kg) ou Sufentanil (0,1 a 0,3 μg/kg) em bolus EV
Taxas de infusão variam de 0,01 a 0,05 μg/kg/minuto para o Fentanil
0,0015 a 0,01 μg/kg/minuto para o Sufentanil
0,25 a 0,75 μg/kg/minuto para o Alfentanil
0,05 a 0,25 μg/kg/minuto para o Remifentanil
Analgesia controlada pelo paciente (ACP)
Analgesia preemptiva
Uma metanálise demonstrou que os resultados da analgesia preemptiva com a administração sistêmica de opioides são confusos
Morfina epidural tem bons resultados em cirurgias de mama e extremidades, porém não mostrou o mesmo em cirurgias abdominais
Aparentemente, há variações de acordo com via de administração do opioide, uso de outros analgésicos e tipo de cirurgia
Anestesia balanceada
O uso de opioides em conjunto com sedativo-hipnóticos, relaxantes musculares e adjuvantes visa atingir os componentes da anestesia (analgesia, amnesia, relaxamento, abolição de reflexos autônomos com manutenção da homeostasia)
Efeitos: reduzir a dor e a ansiedade do pré-operatório, diminuir as respostas somáticas e autônomas às manipulações das vias respiratórias, melhorar a estabilidade hemodinâmica, reduzir a necessidade de anestésicos inalatórios e proporcionar analgesia no pós-operatório imediato
Sinergismo com outras drogas
Cuidado com a analgesia pós-operatória pelo risco de depressão ventilatória.
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Anestesia balanceada
Fentanil
100x mais potente que a morfina
Indução com 2 a 6 μg/kg e manutenção com repique de 25 a 50 μg a cada 15 a 30 minutos ou uma infusão constante de 0,5 a 5,0 μg/kg/hora
A concentração necessária para analgesia pós-operatória é de +-1,5 ng/mL
Pelo menos 2 a 3 ng/mL durante a cirurgia se o único agente inalatório for o N2O
A CAM do isoflurano na incisão da pele pode ser reduzida 50% e 63% com concentrações plasmáticas de fentanil de 1,67 e 3,0 ng/mL, respectivamente
Também diminui concentração necessária do propofol
Anestesia balanceada
Alfentanil
Rápida penetração cerebral -> Efetiva em baixas doses administradas pouco antes ou ao mesmo tempo com sedativos
Dose de indução de 25 a 50μg/kg
Manutenção com infusão de 0,5 a 2,0 μg/kg/minuto ou bolus intermitentes de 5 a 10 μg/kg para procedimentos mais curtos
Diminuição da CAM do isoflurano em 50% em concentração de 29ng/ml
“Em uma publicação, a DE50 da alfentanila, durante anestesia com propofol, na qual as concentrações plasmáticas de propofol são mantidas em concentrações-alvo de 3 μg/mL, foi de 92 ng/mL para intubação, 55 ng/mL para incisão da pele, 84 ng/mL para a abertura do peritônio e 66 ± 38 ng/mL para a parte intra-abdominal da cirurgia.”
Evitar repiques nos últimos 15 a 30 minutos da cirurgia por causa da respiração
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Anestesia balanceada
Sufentanil
Dez vezes mais potente que o fentanil
Indução de 0,3-1,0μg/kg
Manutenção da anestesia com N2O (60% a 70%) em O2 e bolus intermitentes, 0,1 a 0,25 μg/kg ou infusão constante de 0,5 a 1,5 μg/kg/hora
Anestesia balanceada
Remifentanil
Uso em infusão contínua (0,1-1,0μg/kg/min), pode ser feito um bolus inicial
Rápido inicio e término de ação
Analgesia pós-operatória com outras medicações (Fentanil, morfina, quetamina) ou com o próprio remifentanil em baixas doses
Anestesia com neuroleptoanalgesia
Consiste no uso de um neuroléptico (clorpromazina, haldol, droperidol) associado a um opioide para produzir imobilização e analgesia
A adição de N2O leva o nome neuroleptoanestesia
Pouco usado atualmente pelos efeitos adversos
Síndrome extrapiramidal (discinesia de face e pescoço)
Crises oculógiras, torcicolo, agitação, alucinações
Depressão cardiovascular e respiratória
Anestesia venosa total
Feita com associação de opioide com hipnótico em bomba de infusão
Esquema: Propofol 3,5 μg/ml + Remifentanil 1-2ng/ml
Anestesia baseada em opioides (Cardíaca)
O Opioide é o principal ou único anestésico, sendo usado em altas doses (fentanil 25-100 µg/Kg ou sufentanil 2,5-10 µg/Kg)
Falta de evidencias comprovando beneficio
Custo alto
Tendências para abordagem fast-track
Uso de naloxona em infusão contínua após uso de Fentanil
Pacientes extubados em 34+-14min e uso de naloxona por 11+-7horas
O fast track (cuja traduçao literal é "caminho rápido") é baseado no uso peroperatório de drogas que permitam a extubaçao dos pacientes entre uma e seishoras após o término da cirurgia. Alguns centros aumentam o período até oito à 10 horas. Tal ideia surgiu no ínicio dos anos 90.
Fast track é um cuidado multidisciplinar que objetiva melhorar o cuidado de pacientes submetidos à cirurgia cardíaca. Entre seus objetivos estao: a intensa educaçao nos cuidados pré-operatórios, com a meta de nao postergar a alta hospitalar; administraçao de medicaçao anti-inflamatória conforme necessidade; medicaçao profilática para arritmias supraventriculares e complicaçoes gastrointestinais; saída do leito tao rápido quanto possível; administraçao criteriosa de volume; alta hospitalar entre o terceiro e quinto dias; e, particularmente, a extubaçao precoce.
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Outros
Sistema terapêutico transdérmico (STT)
Droga solúvel em agua/óleo, baixo peso molecular, alta potencia, pele integra
Fentanil adesivo nas doses de 25-50-75-100mcg/hora
Níveis sanguíneos de 1-2ng/ml
Alta frequência de depressão respiratória no pós-operatório
Iontoforese
STI de cloridrato de Fentanil
Aprovado na Europa e EUA para dor pós-operatória (ACP)
Comparação com morfina EV ACP mostraram eficácia e efeitos adversos semelhantes
Distribuição transmucosa
Buprenorfina 0,4mg SL
Citrato de fentanila transmucosa oral (CFTO)
Fentanil intranasal e inalatório
Morfina via retal
Iontoforese: Corrente elétrica estimula absorção pela pele.
CFTO: É um pirulito. Biodisponibilidade de 50%.
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Outros
Morfina e oxicodona em forma de comprimido de liberação prolongada como pré-medicação, dor crônica oncológica, analgesia pós operatória
Morfina Epidural de Liberação Prolongada (DepoDur)
Sistema composto por partículas lipídicas multivesiculares contendo câmaras aquosas não concêntricas que encapsulam o fármaco ativo
Menor concentração plasmática máxima e absorção sistêmica máxima mais tardia
Estudos randomizados mostram analgesia pós-parto cesáreo eletivo com 5-15mg de Depo-pur epidural sem aumento de efeitos adversos
Outros opioides
Codeina
Oxicodona
Meperidina
Hidromorfona
Levorfanol
Metadona
Oximorfona
Tramadol
Codeína (metilmorfina)
Metade da potência da morfina
Duração de 2-3 horas
Potência oral:parenteral de 2:3
Propriedades analgésicas leves a moderadas
Forte supressora da tosse
Metabolizada pela CYP2D6 -> Ocorre O-desmetilação com formação de morfina
Codeina EV causa profunda hipotensão, não sendo aprovada
Oxicodona
Extensamente metabolizada pelo citocromo P450
Apenas 10% excretado na forma inalterada
Alta potencia após administração sistêmica, porem baixa via intratecal
Mais potente que morfina em ACP pós-histerectomia laparoscópica
Depressão respiratória dose dependente e maior que a morfina
Meperidina (Petidina)
Metabolito normeperidina tem efeito analgésico e causa aumento de atividade elétrica cerebral
Ação anestésica local
Captação pulmonar de primeira passagem de 65%
Se liga mais as proteínas plasmáticas que a morfina (70%), especialmente α1-glicoproteína ácida
Prevenção e tratamento de tremores pós-operatórios
Hidromorfona
Cinco a dez vezes mais potente que a morfina
Efeito máximo após bolus de 20 minutos enquanto dose equivalente de morfina em bolus teria após 94 minutos
Levorfanol
Meia-vida longa (11-19 horas)
Cinco vezes mais potente que morfina
Relação de potência IM:VO de 1:2
Dor crônica e tolerância a morfina
Ação em receptores μ, δ e κ, NMDA
Tendência a acúmulo
Metadona
Potência semelhante a morfina, porém maior duração
Meia-vida longa e variável (13-100h)
Muitos paciente precisam repetir doses a cada 4-6 horas
Prevenção dos sintomas de abstinência de opioides e tratamento de dor crônica
Pode ser usada para indução anestésica na mesma dose (20mg) junto a etomidato
Potencial de liberar histamina
Oximorfona
Dez vezes mais potente que a morfina, mesma duração
Alto metabolismo hepático, CI pela via oral em hepatopatas
Tratamento da dor aguda e crônica 
Alivio mantido por vários dias
Tramadol
O tramadol é um análogo 4-fenil-piperidina sintético da codeína com mecanismo de ação duplo
Estimula o receptor μ e, em menor grau, os receptores opioides δ e κ
Diminui recaptação de serotonina e noradrenalina (espinhal)
Potência de 1/5 a 1/10 da morfina
Menor depressão respiratória e efeitos gastrointestinais
Pode causar crise convulsiva
Uso com lidocaína na anestesia regional venosa diminui inicio de ação
Intensifica analgesia em bloqueios de nervos periféricos
Uso isolado ou com bupivacaina 0,25% intra-articular após cirurgia laparoscópica de joelho
Uso epidural contraditório
Propriedade antibacteriana: Escherichia coli, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus aureus e Pseudomonas aeruginosa
Cuidado ao usar com IMAOS, neurolépticos e outras mediações que diminuem limiar convulsivo
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Opioides agonistas-antagonistas
Apresentam ação agonista em alguns receptores e antagonista em outros
Geralmente são produzidos por alquilação do nitrogênio da piperidina e acréscimo de uma cadeia lateral com três carbonos, como propil, alil ou metil-alil à morfina
A buprenorfina é agonista parcial do receptor μ enquanto os demais são antagonistas do receptor μ e agonistas dos κ
Causam menos dependência 
Pentazocina
Analgesia pela ação em receptores κ
Metade a ¼ da potência da morfina
Efeito teto analgésico e depressor respiratório de 30-70mg
Efeitos psicotomimeticos como disforia
Diminui contratilidade cardíaca e aumenta PA, RVP, PAP, FC, trabalho
Inibe esvaziamento gástrico e transito intestinal em ratos
NVPO
Butorfanol
Agonista nos receptores κ e antagonista ou agonista parcial nos μ
Cinco a oito vezes mais potente que morfina
Causa depressão respiratória com dose equipotente a morfina até um teto de 30-60 μg/kg
Sonolência, náuseas, sudorese, estimulação de SNC
Causa aumento do trabalho cardíaco em cardiopatas, porém não em pacientes saudáveis
Não diminui CAM do enflurano, sendo inútil como anestésico 
Buprenorfina
Agonista parcial do receptor μ
Trinta e três vezes mais potente que morfina
Início de ação lento, pico de efeito em 3h e duração prolongada
Metabolitos norbuprenorfina, buprenorfina-3-glucuronídeo e norbuprenorfina-3- glucuronídeo são biologicamente ativos
Depressão respiratória com efeito teto em 3,0 μg/kg
A buprenorfina tem sido usada com sucesso em pré-medicação (0,3 mg IM), como componente analgésico na anestesia balanceada (4,5 a 12 μg/kg) e para controle da dor no pós-operatório (0,3 mg IM).
Nalbufina
Antagonista no receptor μ e agonista no receptor κ
Analgesia limitada, depressão respiratória e sedação
Diminui efeito de outros opioides
Início do efeito é rápido (5 a 10 minutos) e sua duração é longa (3 a 6 horas)
Uso como suplemento analgésico para sedação consciente ou anestesia balanceada e como analgésico para problemas de dor pós-operatória e crônica
Não diminui respostas cardiovasculares a IOT e cirurgia
Uso conjunto com outros opioides em epidural diminuiu NVPO e prurido
Dezocina
Pouco mais potente e efeito mais rápido que a morfina
Agonista parcial dos receptores μ
Alta incidência de NVPO
Uso EV com Fentanil diminui tosse
Meptazinol
Seletividade para receptores μ1 -> Mínima depressão respiratória
Uso em indução na dose de 2,5mg/kg não teve alterações cardiovasculares na IOT
NVPO importantes
Antagonistas opioides
Reverter os efeitos dos opioides incluindo
Depressão ventilatória
Náuseas
Retenção urinaria
Prurido
Rigidez muscular
Espasmos de vias biliares
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Naloxona
Ativa nos receptores μ, δ e κ com maior afinidade pelo primeiro
Dose antigamente recomendada de 0,4-0,8mg
Inicio de ação de 1 a 2 minutos e t1/2 e a duração são curtas, de aproximadamente 30 a 60 minutos
Cuidado com as alterações hemodinâmicas após reversão
Efeito antipruriginoso 40x maior que a nalbufina na peridural
Considerado antagonista puro, mas em altas doses age como agonista
Em um trabalho, diminuiu a dose necessária de morfina
Ação rápida: Necessidade de repicar as doses ou manter infusão contínua
Potencializou a analgesia. Up-regulation de receptores + liberação de opioides endógenos
Paciente pode sentir dor e ativar simpático. Se estiver hipercapnico, hipotérmico, pior ainda. A demandametabólica aumenta ainda mais. PA, FC, DC.
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Naltrexona
Antagonista dos receptores opioides μ, δ e κ
T1/2 plasmática de 8 a 12 horas versus 0,5 a 1,5 hora da naloxona
Pode ser tomada via oral
Naltrexona 6mg VO em estudo se mostrou bom profilático para NVPO e prurido pós morfina intratecal na cesareana
Nalmefeno
Maior preferência por receptores μ do que por δ ou κ
Equipotente a naloxona
Administração oral (0,5 a 3,0 mg/kg) e parenteral (0,2 a 2,0 mg/kg)
Pico de concentração plasmática em 1-2 horas
Duração média de 8,5 horas
Uso profilático para NVPO e prurido
Metilnaltrexona
Possui amônio quaternário na molécula e não atravessa barreira hemato-encefálica
Age apenas em receptores periféricos
Vantagem teórica de manter analgesia e promover melhora dos efeitos gastrointestinais como íleo adinamico e esvaziamento gástrico
Interações medicamentosas
Interações farmacêuticas
Interações farmacocinéticas
Absorção
Distribuição
Metabolização
Excreção
Interações farmacodinâmicas
A sufentanila, que tem maior razão de extração hepática do que a alfentanila, tem mais probabilidade de ser afetada por diminuições do fluxo sanguíneo hepático. A cimetidina pode prolongar os efeitos dos opioides por diminuição do fluxo sanguíneo hepático ou por diminuição do metabolismo hepático. Os níveis plasmáticos de opioides também aumentam na presença do propofol.488 A diminuição do metabolismo dos opioides pela isoforma CYP3A4 de enzima do citocromo P450, responsável pelo metabolismo oxidativo de mais de 50 fármacos, também pode estar na base das interações farmacocinéticas. Ampla variedade de compostos químicos, incluindo muitos fármacos, pode interagir com o sistema do citocromo P450 e causar aumento da atividade (indução enzimática) ou inibição enzimática.
Farmacodinamica: Sinergismo entre propofol e opioides, diminuição da CAM dos inalatórios.
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Interações medicamentosas
Benzodiazepínicos
Ação sinérgica
Barbitúricos
Ação sinérgica
Propofol
Ação sinérgica
Farmacocinética
Etomidato
Menores doses -> Menos hipotensão
Quetamina
Diminuiu necessidade de uso de opioides no pós-operatório
Ação sinérgica para o bem (analgesia, indução) e para o mal (depressão cardiocirculatória)
Farmacocinética: Aumento dos níveis plasmáticos do propofol com o uso concomitante de opioide
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Interações medicamentosas
Inalatórios
Diminuição da CAM necessária para manter hipnose e imobilidade
Pouco efeito cardiocirculatório
Alguns inalatórios potentes podem aumentar ação simpática e causar isquemia miocárdica
O uso de Fentanil (1,5 μg/kg) pode atenuar acentuadamente tais respostas
Relaxantes musculares
Pancurônio
Vecurônio
Rocurônio
Mivacúrio
Atracúrio
Pancuronio vagolitico, cortaria a bradicardia e corrigiria hipotensão dos opioides em cirurgia cardíaca sem aumentar incidência de isquemia miocárdica
Vecurônio: Piora bradi e hipotensão dos opioides, porém não há evidencias de aumento de isquemia
Rocurônio: Aumento do índice cardiaco
Mivacúrio: Diminuição de PAM e RVS por mecanismo provavelmente histaminico
Atracúrio: Sem repercussões.
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Interações medicamentosas
IMAO
Síndrome serotoninérgica 
Bloqueadores dos canais de cálcio
Possível ação potencializadora analgésica
Magnésio
Efeito antinociceptivo por antagonismo do NMDA
Diminui dose necessária de Fentanil
Prolonga analgesia via intratecal
AINE
Uso perioperatório diminui necessidade de morfina
Postula-se que diminuam tolerância
A síndrome serotonínica se caracteriza por confusão, febre, tremores, diaforese, ataxia, hiper-reflexia, mioclonias e diarreia. Os opioides da série das fenilpiperidinas, incluindo a meperidina, o tramadol e a metadona, parecem ser inibidores fracos da recaptação de serotonina, e todos se envolvem em reações de toxicidade da serotonina com IMAOs, enquanto se sabe que a morfina, a codeína, a oxicodona e a buprenorfina não são inibidores da recaptação de serotonina e não precipitam a toxicidade da serotonina com IMAOs. A alfentanila pode ser usada com IMAOs sem
complicações. 
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Interações medicamentosas
Gabapentina
Análogo estrutural do GABA que age em dor neuropática
Ação sinérgica com morfina
Teoriza-se que diminua a hiperalgesia induzida por opioides
Antidepressivos
Triciclicos podem causar depressão respiratória e redução da sensibilidade ao CO2 -> Titular cautelosamente dose do opioide
Difenidramina
Antagonista H1 da histamina que estimula drive respiratório e neutraliza a redução da sensibilidade ao CO2 pelos opioides
Anestésicos locais
Anestésicos locais: Diminuem necessidade de opioides perioperatórios por via EV
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referências
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