Resumo Farmacocinética, Farmacodinamica, historia da farmacologia, conceitos basicos

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Pablo Barbosa – FAMP – 2015/2
Historia da farmacologia
Medicamentos foram produzidos há mais de 5 mil anos mas só no século XVIII com o avanço da ciência farmacológica tornou-se a área do conhecimento.
As primeiras drogas tinham muita ligação com religião e eram feitas por bruxos que eram muito temidos, pois tinham o “poder” de curar (remédios) e matar (venenos).
Hipocrates acreditava que as doenças poderiam ser tratadas pela alimentação e que os sabores afetariam o tratamento.
Galeno foi o pai da farmacologia, ele que observou os fenômenos biológicos e químicos, ate hoje permanece as “bases galênicas” que são veículos líquidos ou semissólidos destinados a incorporação de substancias ativas nas preparações.
Paracelsius: acreditava que para cada doença havia a dose e o medicamento correto “toda droga é veneno depende apenas da dose”.
Séc XVIII começam os estudos da fisiologia e farmacologia animal experimental e nos séculos seguintes começam a testar os fármacos a nível orgânico e tecidual.
1805 Sertuner isola a morfina a partir do ópio; 1847 Buchheim funda o 1 instituto de farmacologia tornando uma disciplina independente; 1868 primeiro uso de uma forma estrutural para descrever uma substancia química; 1878 descoberta de bactérias como causa de doenças; 1909 Paul Ehrlich terapia quimioterápica antimicrobiana gerando tratamento para sífilis criando o conceito de receptor biológico; 1928-1944 Fleming desenvolve a penicilina.
Nas ultimas 4 decadas aumentou muito a compreensão da base molecular de ação do fármaco.
Criação da terapia gênica que é a inserção de um gene sadio apropriado nas células somáticas.
Conceitos da Farmacologia 
Definição abrangente de farmacologia: Parte da ciência que estuda as substâncias que interagem com os sistema vivos por meio de processos químicos.
Farmacodinâmica: estudo das drogas no organismo.
Farmacocinética: é o estudo do caminho do fármaco a partir da via de administração ate sua excreção; nela inclui os mecanismos de absorção, distribuição, metabolização e excreção.
Droga é uma substancia biologicamente ativa capaz de alterar uma função fisiológica, fármaco são drogas com ações positivas; medicamento é uma preparação com 1 ou mais fármacos capazes de curar, prevenir ou diagnosticar; remédio é toda substancia ou medida utilizada para curar certa enfermidade.
Posologia é o uso correto dos medicamentos com as instruções que tem no receituário regulando dosagem e horário de administração; Iatrogenia são problemas ou complicações resultantes dos tratamentos clínicos ou alteração patológica provocada por tratamento médico errôneo ou por fármacos antagonistas; Teratogenia é quando o medicamento atinge o feto e provoca alterações neste; efeitos adversos é um efeito provocado pelo medicamento diferente do efeito principal. A diferença entre iatrogênia e efeito adverso é que este os efeitos passam quando você para de usar o medicamento, enquanto aquele é continuo o efeito mesmo após interromper o uso.
Interação medicamentosa: ação mutua entre 2 farmacos que podem ter seus efeitos potencializados ou diminuídos.
Resposta farmacológica: é a resposta que as moléculas do fármaco devem exercer em um ou mais constituintes das células alterando sua função original.
Receptores: estruturas moleculares especializadas que tem no organismo afinidade de interagir com substancias endógenas de funções fisiológicas, os receptores também podem reagir com substancias exógenas que tenham características químicas e estruturais comparáveis as substancias que ocorrem naturalmente no organismo.
Biodisponibilidade: fração da droga que atinge o local de ação (não importa a via de administração) sem ser alterada.
Bioequivalência: termo utilizado para avaliar a equivalência biológica esperada in vivo de duas preparações diferentes de um medicamento. Se dois medicamentos são bioequivalentes quer dizer que para todas as intenções eles são equivalentes (genérico e referencia).
Medicamento de referencia: definida como um produto inovador registrado pela ANVISA cuja eficácia, segurança e qualidade foram comprovados cientificamente junto a ANVISA; esse medicamento serve como parâmetro de eficácia, segurança e qualidade para os registros de medicamentos genéricos e similares.
Medicamento genérico: contem o(s) mesmo(s) fármaco(s) na mesma dose e forma farmacêutica, administrado pela mesma via e mesma indicação terapêutica do medicamento referencia sendo bioequivalente; a troca do referencia pelo genérico é assegurada pela ANVISA.
Receptores
Receptor biológico: componente de uma célula ou organismo que interage com o fármaco e inicia uma cadeia de eventos característicos do fármaco; a estrutura do fármaco “se encaixa” ao receptor; novos receptores são descobertos criando novos medicamentos. Os receptores determinam as relações quantitativas entre dose/concentração do fármaco e seus efeitos farmacológicos. A afinidade de um receptor e um fármaco determina a concentração de fármaco necessária para formar um numero significativo de complexo-receptores e o número total pode limitar o efeito do fármaco.
A maioria dos receptores são proteínas porque sua estrutura favorece a diversidade e especificidade porem fármacos podem ligar-se a receptores de outros tipos como enzimas, proteínas transportadoras, proteínas reguladoras e canais de íons.
As proteínas reguladoras norteiam as ações dos sinais químicos endógenos; as enzimas podem ser inibidas ou ativadas, proteínas transportadoras são alvos de ação, canais de íons sofrem influencia.
A ligação deve ser muito especifica e com afinidade; os fármacos não são 100% específicos e no momento em que ele se liga errado ocorre o efeito colateral; quanto mais afinidade menor biodisponibilidade. 
Farmacodinâmica
A interação fármaco receptor desencadeia a ação farmacodinâmica e a propriedade dessa interação determina qual o grupo aquele fármaco vai ser classificado.
Os fármacos agonistas podem agir mimetizando ou potencializando a ação de substancias endógenas como o mecanismo de ação da fluoxetina que potencializa os efeitos da serotonina no SNC.
Agonistas parciais: se ligam ao receptor correto mais o efeito é abaixo do esperado, não aproveitando todo o potencial do receptor, mas são menos tóxicos. Agonista total reproduz todo o potencial do receptor mas são menos usados que os parciais por conta da toxicidade.
Antagonista: ao ligar nos receptores a alteração biológica não ocorre pois ele impede que outra substancia (normalmente endógena) provoque alterações ali.
Antagonista do receptor: se ligam aos receptores mas não ativam, sua ação é evitar que o agonista ative o receptor.
Antagonista competitivo: compete com outra substancia (endógena ou não), fazem papel de antídoto sendo dividido em mecanismo reversível ou não.
Antagonista competitivo reversível: inibe progressivamente a resposta do agonista e se não houver grandes concentrações de agonistas a ligação não é desfeita; a ligação do antagonista com o receptor é uma ligação covalente.
Antagonista competitivo irreversível: formam ligações covalentes com o receptor.
Antagonismo fisiológico: é quando há anulação de um efeito fisiológico em detrimento de outro; antagonismo competitivo é quando um fármaco se liga a um mesmo receptor de outro fármaco.
Reativação de enzima: uma enzima pode ser reativada ao utilizar um fármaco que retira o inibidor de seu centro ativo.
Antagonismo: pode ser químico, funcional, fisiológico, farmacológico, metabólico.
Químico: antagonista interage quimicamente com agonista e inativa ele.
Funcional: 2 agonistas atuam sobre a mesma enzima mas em sentidos opostos no desencadeamento da resposta celular.
Fisiológico: tem a mesma base do funcional, no entanto sistemas celulares diferentes se opõe.
Farmacológico: ocorre entre agonista e antagonista sendo que este anula o outro.
Metabólico: não ocorre reação química entre metabolitos e antagonista pois eles competem pelo mesmo receptor.
Farmacocinética 
Objetivo terapêutico: alcançar o efeito benéficodesejado com o mínimo de efeito adverso.
Farmacocinética é o caminho que o fármaco faz desde a entrada ate a saída do organismo compreendendo o estudo cronológico e quantitativo de absorção, distribuição, metabolização e excreção de fármacos.
Dose-padrão: estudo feito em pessoas saudáveis envolvendo a capacidade de absorver, distribuir e eliminar corretamente o fármaco, no entanto, ela não é adequada para todos os pacientes pois processos fisiológicos e patológicos ditam a dosagem padrão.
Depuração (Clearance-Cl): medição da capacidade do organismo de eliminar o fármaco; ela é a responsável por cessar os efeitos do fármaco no organismo; a depuração mantém a biodisponibilidade em equilíbrio; a depuração é dependente da atuação enzimática no fígado e da capacidade renal de eliminação de substancias.
Meia-Vida (T): tempo necessário para mudar a quantidade do fármaco no organismo em cerca de metade durante a eliminação; o estado patológico pode alterar os parâmetros farmacocinéticos da meia-vida.
O processamento dos fármacos no organismo dependem da via de administração e é dividida em 4 estágios: absorção (a partir do local de ação), distribuição, metabolismo, eliminação.
Tem 4 maneiras de uma molécula atravessar a membrana celular: difusão direta através dos lipídios; difusão através de poros aquosos formados por proteínas especiais que atravessam o lipídio; combinação com proteína transportadora transmembrânica, que se liga a uma molécula em um dos lados da membrana, sofre modificação conformacional e a libera; pinocitose.
Difusão por lipídios: substancias lipossolúveis (não polares) dissolvem-se livremente em lipídios (não polares) conseguindo entrar mais livremente nas membranas celulares por difusão; o numero de moléculas que atravessam a membrana por área na unidade de tempo é determinado pelo coeficiente de permeabilidade; lipossolubilidade é uma característica farmacocinética importante de um fármaco; a absorção dos fármacos é feita passivamente e a velocidade é determinada pela ionização e lipossolubilidade de suas moléculas; após a adm oral o fármaco pode não ser totalmente absorvido, a porcentagem que não é absorvida é eliminada nas fezes. 
Lipossolubilidade do fármaco: para atravessar as barreiras celulares (mucosa gastrointestinal, túbulo renal, barreira hematoencefálica, placenta) é necessário que as substancias atravessem as barreiras lipídicas; a travessia da membrana lipídica é feita por difusão passiva e é a lipossolubilidade que determina a taxa de transferência; fármacos são ácidos ou bases fracas presentes em solução na sua forma ionizada ou não; as moléculas não ionizadas são mais lipossolúveis e tendem a se difundir mais rapidamente; as moléculas ionizadas são menos lipossolúveis e sua transferência depende da permeabilidade da membrana que é determinada por sua resistência elétrica.
Transporte mediado por transportadores: muitas membranas tem mecanismos de transporte especializados que regulam a entrada e saída de moléculas importantes (açúcares, aminoácidos, neurotransmissores e íons de metais); normalmente esses sistemas de transporte envolvem uma proteína transmembrânica (molécula transportadora) que se liga a uma ou mais moléculas, modifica sua conformação e o libera do outro lado da membrana, esta é a difusão facilitada e ocorre quando o fármaco não tem a lipossolubilidade necessária para transporte passivo.
Distribuição dos fármacos: após administração e absorção a droga é transportada pelo sangue e outros fluidos pelo corpo; a analise da distribuição é iniciada no momento em que a droga chega ao sangue e é estudado: concentração plasmática da droga, permeabilidade do endotélio capilar, ligação da droga as proteínas plasmáticas, biodisponibilidade, volume de distribuição da droga.
Ligação as proteínas plasmáticas: no sangue as drogas são subdivididas em livres (não ligam-se as proteínas plasmáticas) e ligadas as proteínas plasmáticas (inativas enquanto ligadas). Do ponto de vista farmacológico somente as livres é que podem ser distribuídas através do endotélio vascular e atingir compartimentos extravasculares e assim são ativas em sua ação; as ligadas as proteínas plasmáticas são uma fração de reserva e só são ativas quando tornarem-se livres; então ocorre no sangue um equilíbrio entre livre e “presa; conforme as proteínas livres são utilizadas as partes ligadas separam-se das proteínas para fazer a substituição, a parte livre então será distribuída, metabolizada e excretada; a albumina liga-se a fármacos de pH acido e a Glicoproteína acida e a Globulina ligam-se a fármacos de pH básico.
Volume de distribuição (VD): é a medida de espaço existente no corpo para que o fármaco se acumule (em tecido extra-vascular); é uma proporção entre a quantidade de fármaco no sangue e a quantidade penetrante nos tecidos; se há um alto VD significa que o fármaco está bem distribuído e com maior potencial de ação; se há um baixo VD significa que o fármaco está em maior concentração no sangue que nos tecidos e consequentemente possui um menor potencial de ação.
Barreira hematoencefálica: estrutura membranosa que protege o SNC de substancias que estão no sangue mas permite função metabólica normal do cérebro; alguns fármacos (anestésicos, analgésicos e tranquilizantes benzodiazepínicos) conseguem penetrar essa barreira devido as propriedades físico-quimicas. Drogas APOLARES, LIPOSSOLUVEIS, NÃO-IONIZADAS, TAMANHO MOLECULAR REDUZIDO ATRAVESSAM a barreira.
Barreira placentária: conjunto de tecidos entre circulação materna e fetal; pode facilitar ou não a passagem de drogas (materno fetal); as drogas que ATRAVESSAM são LIPOFÍLICAS, NÃO POLARES, BAIXO PESO MOLECULAR; em muitos casos os metabólitos que atravessam a barreira são mais tóxicos que a droga original.
Muitos fármacos não seriam eliminados sem a biotransformação, por exemplo os fármacos de peso molecular baixo e lipossolubilidade alta precisam passar pela biotransformação para receber características de eliminação.
As drogas possuem 4 tipos de metabolismo: 
Inativação da droga: após a metabolização ela é inativada e perde o efeito terapêutico.
Metabolito ativo da droga: após ser metabolizado ela é transformada em outro metabólito muito reativo que causa outros efeitos como Diazepam e Oxazepam, Paracetamol e Fenacetina.
Ativação da droga inativa: são as chamadas pró-fármacos e somente são ativadas após a eliminação.
Ausência de metabolismo: drogas como as penicilinas são excretadas sem sofrer metabolismo.
O metabolismo das drogas ocorre principalmente no fígado através do sistema enzimático P450 e envolve predominantemente 2 tipos de reação bioquímica (fase I e II) 
Reação de Fase I: é uma fase catabólica (a molécula do fármaco é incorporada a átomos de O2)ocorrendo uma reação de oxidação; o fármaco oxidado tem a sua característica de lipossolubilidade reduzida, na droga será adicionado um grupo hidroxila.
Reação de Fase II: é a etapa de síntese ou conjugação onde o fármaco com grupamento hidroxila e fixa a uma molécula e forma um conjugado com facilidade de ser eliminado, esse conjugado possui peso molecular aumentado, é menos lipossolúvel que o precursor (eliminado na bile ou urina); os grupamentos mais envolvidos são: Glicuronil, Sulfato, Metil, Acetil, Glicil e Glutationa.
Indução enzimática: esta indução resulta em uma maior ativação enzimática e maior aceleração do metabolismo que no geral causa uma redução da ação farmacológica.
Metabólitos tóxicos: o metabolismo dos fármacos nem sempre irão levar a um evento bioquímico inerte de eliminação, o metabolismo pode transformar o composto em um intermediário reativo que é toxico para alguns órgãos.
Eliminação renal dos fármacos possui 3 etapas: 
Filtração glomerular: com excessao dos ligados as proteínas plasmáticas a maioria passa pelo filtro glomerular.
Secreção Tubular: alguns são secretados no túbulo e assim eliminados mais rapidamente.
Difusão pelo túbulo: as drogas lipossolúveis sofrem reabsorção passiva por difusão pelo túbulo e não são muito bemeliminadas pela urina.