[farmaco] P1 aula 05 metabolismo

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Metabolismo de fármacos
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Carbamazepina (antiepilético): induz sua própria metabolização de modo que sua meia vida diminui de duas a três vezes durante o tratamento
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Reações de “funcionalização”: Criação de grupo funcional ou modificação de grupo funcional já existente na molécula
Reações de fase 1: Perda da atividade farmacológica
 Diminuição da atividade farmacológica
 Aumento da atividade farmacológica
Reações de fase 1: Alteração da atividade farmacológica
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Fármaco original
(apolar)
Metabólito inativo
(polar)
Pró-droga original
(apolar)
Droga ativa
(polar)
Produto polar: excretado mais facilmente pela urina e pela bile
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As reações de fase I podem ser:
Reações Redox
Hidrólises
Hidratações
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Citocromo P450
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Sistema de transferência de elétros para a CYP envolve outra enzimas:
NADPH citocromo P450 redutase
NADH citocromo b5 redutase
Citocromo b5
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Isoformas essenciais para o metabolismo de drogas:
CYP1A1, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 e CYP3A4.
Oxidação de ácidos graxos:
Família CYP4
Metabolismo de colesterol e seus derivados: Famílias CYP11, CYP27, CYP39 e CYP46
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Mecanismo catalítico geral das CYPs
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Início da reação ocorre com o Fe no estado férrico (3+)
O íon férrico deve estar em seu estado de alto spin e, portanto, poder ser reduzido à Fe ferroso (2+).
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CYP ligada ao fármaco recebe um elétron do NADPH
Redução do Fe3+ à Fe2+
Heme-proteína com Fe2+ aumenta a afinidade por gases diatômicos (por exemplo O2)
Forma-se o complexo CYP-Fe2+-O2-droga
Alta eletronegatividade do O2 favorece a formação do complexo CYP-Fe3+-Superóxido-droga
Fe férrico recebe outro elétron do sistema de transferência de elétrons
Forma-se o complexo CYP-Fe2+-Superóxido-droga
Transferência do elétron do Fe2+para o superóxido
CYP-Fe3+-peróxido-droga
Um átomo de oxigênio com dois elétrons é eliminado e liga-se aos dois prótons produzidos durante a reação.
O outro átomo de oxigênio, com seis elétrons na última camada liga-se a estrutura do fármaco
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Reações também catalisadas pelas Mono-oxigenases com flavina (FMO)
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 FMOs (5 tipos descritos em humanos) não catalisam a hidroxilação direta de átomos de carbono.
 São induzíveis agudamente
 Transferem o elétron diretamente a partir do NADPH para o grupo prostético (FAD – flavina adenina dinucleotídeo) – Não requerem outras enzimas que catalisam a transferência do elétron da coenzima reduzida para o oxigênio
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Oxidação de carbonos terciários leva a formação de hidroxilas
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Quando um átomo de carbono terciário está ligado a um heteroátomo (O,N,S) ocorre a formação de uma cetona mais um N-alquil, ou um O-alquil, ou um S-alquil
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celecoxib (inibidor da COX2) é um bom alvo para oxidação promovida pela CYP.
Debrisoquine (anti-hipertensivo) é um bom substrato para a CYP2D6. Esta droga é inativada principalmente por hidroxilação no carbono 4 (possibilidade de formação de outros metabólitos tóxicos provocaram sua retirada do mercado)
reparixin (inibidor do receptor de IL-8)
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Formação de CH3-OH
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CYP também catalisa:
Clivagem oxidativa de ésteres resultando na formação de ácido carboxilíco e 
aldeído e consumindo uma molécula de água.
Menor importância pois esta reação é preferencialmente catalisada por esterases
Oxidação de álcool primário levando a formação de água e aldeído e álcool secundário levando a formação de cetona e água.
Menor importância pois a metabolização de alcoóis é preferencialmente realizada pela álcool desidrogenase
Desalogenação oxidativa produzindo cetona ou aldeído e ácido
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Loratadine (potente antagonista de receptor histamínico) com poucos efeitos colaterais. O metabolismo pela CYP leva a formação de desloratadine (2.54) que também tem alta atividade. Esta característica é responsável pelo efeito duradouro da droga.
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A reação de desalogenação do anestésico Halotano é catalisada pela CYP2E1 e leva a formação de tri fluor acetil cloreto que leva a formação de ácido tri fluor acético ou reage com proteínas, o que está relacionado reação tóxica de hepatite.
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Losartan (antagonista do receptor de angiotensina é rapidamente metabolizado a aldeído e ácido carboxílico pelas CYP2C9 e 3A4 levando a um metabólito ativo.
Também pode ser metabolizado a alcoóis com modificação na cadeia butílica
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Oxidação de duplaligações entre carbonos leva a formação de epóxidos estáveis (que eventualmente podem ser clivados por hepóxido hidrolases).
Também pode ocorre a formação de cetonas e aldeídos
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Carbamazepina: metabólito resultante da ação da CYP é altamente ativo (epóxido).
Formação de epóxido seguido de hidratação enzimática é o mecanismo mais comum de metabolismo de drogas tricíclicas com duplas ligações
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Oxidação de Aminas é catalisada por CYP e FMO:
FMO oxidam preferencialmente aminas terciárias e CYPs oxidam preferenciamente aminas primárias. Aminas secundárias são (de modo geral) alvos das duas enzimas.
Oxidação de S pela CYP leva a formação de sulfonas enquanto que pela FMO gera sulfoxido 
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Cimetidina, o primeiro bloqueador do receptor H2 usado clinicamente,é metabolizado a um sulfoxido pela FMO3
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Reações de conjugação
(fase 2)
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Mais comuns:
Ac. Glicurônico (glicuração)>Glutationa>Outros a.a/sulfato/metil
Produto decorrente desta reação geralmente é mais polar e sempre tem um aumento no peso molecular (discreto ou marcante)
O fármaco precisa de um grupo ancorador (que pode ter sido inserido pela reação de funcionalização ou já estar presente na molécula)
Reações consomem grande quantidade de ATP
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Geram produtos mais hidrossolúveis que aqueles das reações de funcionalização
Mecanismo de conjugação são usados por substâncias endógenas de modo que as drogas e seus metabólitos exercem uma competição com aqueles.
Exemplo: Paracetamol (Alta taxa de conjugação com Ác. Glicurônico) não deve ser usado em recém nascidos pois diminui a capacidade de eliminação de bilirubina
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Principais enzimas: Catecol O metil transferase (COMT)
 Fenol O metil transferase
Co-enzima: S-adenosil-L-metionina
Reações mais comuns: metilações em N , S e O
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Traxoprodil: antagonista seletivo do receptor de N-metil-S-aspartato usados em doenças degenerativas. Metabolizado pela CYP (Oxidação) seguido de metilação (catecol O metil transferase – COMT).
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Captopril, primeiro inibidor da ECA usado clinicamente, é metabolizado pela Tiol S metil transferase (TMT) a uma metabólito inativo
Omapatrilat – metilado pela TMT a metabólitos iantivos
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Sulfonação ocorre em O e N
Coenzima carregadora do sulfato é a 3’-fosfoadenosina-5’-fosfosulfato
Produtos geralmente instáveis
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Fosforilação de O
Reação mais rara que a sulfonação
Importante mecanismo para ativação de antivirais e antineoplásicos
Catalisada por cinases
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Co-enzima: Uridina 5’-difosfato Ac glicurônio (UDPGA)
Enzima: Glicuronil transferase (enzimas de baixa afinidade e alta capacidade)
Diversos alvos: aminas, fenois, alcoóis, tiols (substituição nucleófila)Geralmente competem com a sulfonação de O e N, que ocorrem mais rapidamente
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N-glicuronatos, instáveis em pH ácido
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Ciclo entero-hepático
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Substratos da beta-glicuronidase da microflora
Glicuronatos de peso molecular acima de trezentos (os menores preferencialmente atingem a circulação e são excretados na urina)
C e N glicuronatos são relativamente mais estáveis
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Conjugação à Glutationa
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Glutationa: Tripeptídeo formado por resíduos de glicina, ácido glutâmico e cisteína 
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Alvos das GST (Glutationa S transferase)
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Uma vez formados os conjugados com GS são degradados e excretados:
Perda do radical glutamil da Glutationa
Perda do radical glicil
Resultado final é o Fármaco conjugado à cisteína
N-acetilação por uma enzima microssomal presente principalmente no rim gerando ácido mercaptúrico
Tanto o ácido mercaptúrico quanto o conjugado à cisteína são alvos de S sisteína Liases renais
O resultado é o fármaco ligado ao S Mais polar que o original
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Modulação do metabolismo
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Indução
Exposição à determinados fármacos e poluentes aumenta a expressão de isoformas da CYP
Aumento de toxicidade
Diminuição de biodisponibildade
Exemplo: Carbamazepina induz sua própria metabolização
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Hidrocarbonetos aromáticos policíclicos (poluentes industriais ou fumaça de cigarro) aumentam a expressão da CYP1A
Glicocorticóides e anticonvulsivantes aumentam a expressão de CYP3A4
Etanol crônico aumenta a expressão de CYP2E1
Inibição
Cimetidina e cetoconazol formam complexos estáveis com as CYP, inibindo-as
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Diminuição ao longo da idade:
De maneira geral a diminuição do fluxo sanguíneo no idoso determina uma menor capacidade do fígado
Diminuição na doença hepática
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Faixa Normal
20
10
4
2
40
30
20
14
12
0 2 4 6 8 10
1
Tempo de Protrombina (sec)
Concentração de Warfarina (mg/L)
Dias
Efeito de um indutor de metabolismo (Rifampicina 600mg/dia por 3 dias) na administração de warfarina (1.5 mg/kg)
Dose única
Rifampicina
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Concentração de clozoxaona (mg/L)
Horas
100
10
1
0.1
0 3 6 9 12
Efeito da administração do dissulfiram no metabolismo da clorzoxazona
Após dissulfiram (500mg v.o. 10h antes)
Antes dissulfiram