[farmaco] P1 aula 06 eliminação e bioequivalencia

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Eliminação
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Principais locais de eliminação de fármacos
Rins
Fígado
Leite Materno
Pulmões
Eliminação de gases anestésicos voláteis*
*Óxido nitroso, halotano
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Eliminação Renal
Filtração glomerular
Secreção tubular ativa
Reabsorção passiva por difusão
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Filtração glomerular
Depende da ligação do fármaco a proteínas circulantes
Tamanho da molécula (fármaco original ou metabólito)
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Filtração glomerular >>>>>>>> Filtração glomerular 
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Secreção tubular ativa
Sistema de transporte ativo (Contra o gradiente – consome ATP) de fármacos similares à substâncias endógenas
Sistema saturável
Moléculas com carga
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Exemplos:
Penicilina: transportada por transportadores de ác. Úrico
Tetra-etil-amônio: transportado por sistemas que carregam bases endógenas como histamina e colina
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Divididos em dois sistema transportadores: cátion orgânicos e ânions orgânicos
Cada sistema possui duas famílias distintas de proteínas: transportadores de membranas basolaterais e de membranas luminais
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Transportadores de ânions
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Reabsorção
Difusão por membranas lipídicas
Polaridade da molécula (grau de ionização)
Gradiente de concentração
Drogas alcalinas: maior excreção com urina ácida
Drogas ácidas: maior excreção com urina alcalina
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Exemplo prático:
Alcalinização da urina (desintoxicação por salicilato)
Droga (ácida) Droga - + H+
Droga (base) + H+ DrogaH+
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0	 4	 8	 12 16
6
4
2
0
Diurese Ácida (pH 4.9-5.3)
Sem controle pH
Diurese Alcalina (pH 7.8-8.2)
Horas
Quantidade de Metanfetamina Excretada
Excreção Urinária de Metanfetamina
Nature, 1965 
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Influência do pH no clearance renal da dietilcarbamziazina
pH Urinário			 Clerance Renal (L/hr)
Não controlado (6.3)				 8.6
Diurese ácida <5.5				38.0
Diurese alcalina >7.5				 1.0
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Clearance do fenobarbital
0 4 8 12 16
12
8
4
0
Fluxo Urinário (mL/min)
Clearance Renal do Fenobarbital (mL/min)
Diurese alcalina
Diurese normal
Lancet, 1967 
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Outras vias de eliminação de drogas:
Suor, lágrima e saliva (sem importância quantitativa)
Leite materno (pH médio de 7,08) relativamente mais ácido que o sangue 
Facilita eliminação de bases fracas: cloranfenicol, valproato, tetraciclinas
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Taxa de eliminação
0
10
20
30
5
10
Taxa de eliminação (mg/tempo)
Concentração (mg/mL)
TE = Cl.C
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Clsist = Clhep + Clr + Cloutros
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Quantidade de droga eliminada pelo rim por unidade de tempo, ou seja, a quantidade de droga eliminada na urina por unidade de tempo 
Taxa de Eliminação Renal
Tx Renal
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Clearance Renal
Tx renal = Clr .C
Clr = Tx renal (no instante t)
 C (no instante t)
Q de droga excretada em um t
Área sob a curva (C vs.t)
Clr =
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Assumindo-se 100% de biodisponibilidade...
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Q de droga excretada em um t
Área sob a curva (C vs.t)
Clr =
Q total eliminada em um t
Área sob a curva (C vs.t)
Cl =
Com t tendendo ao infinito
Dose
Área sob a curva (C vs.t)
Cl =
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Exercício - Foi administrado a um paciente 200mg de uma determinada droga por via endovenosa na forma de bôlus (biodisponibilidade de 100%). Relacionamos abaixo a concentração plasmática da droga em função do tempo de coleta.
 
 a) Calcule o clearance sistêmico e o clearance renal para esta droga.
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Pelo gráfico estima-se C0 aproximadamente 10 mg/mL e t1/2 = 3h
Ke = 0.693 / 3
Ke = 0.231 h-1 
ASC = soma das áreas geométricas = 43,15 mg/mL . h
ASC = soma das áreas geométricas = 43,15 mg/L . h
ASC = C0 / Ke = 10 / 0.231 = 43,2 mg/mL . h
ASC = C0 / Ke = 10 / 0.231 = 43,2 mg/L . h
 
CL sistemico = dose / ASC = 200 / 43.2 = 4.6 L/h 
 
CL renal = Quantidade Excretada / ASC
 
Quantidade Excretada = ∑vol. Urinário * Conc. Urinário
Quantidade Excretada = 79934.6 ug ou 79.9 mg
 
CL renal = 79.9 mg/36h / 43,15 mg/L.h
CL renal = 1,8 L/h
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Bioequivalêcia
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Bioequivalêcia
Propriedade comparativa que prediz equivalência terapêutica entre apresentações distintas de um mesmo fármaco
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Preparações bioequivalentes devem apresentar a mesma eficácia clínica
Aferida pela realização de testes clínicos (Caros, demorados e exigem alto número de pacientes)
Mesma eficácia clínica pressupõe mesmo comportamento farmacocinético
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Apresentações bioequivalentes apresentam o mesmo comportamento farmacocinético
Ensaio para verificação de bioequivalência
Comparação das propriedades farmacocinéticas das apresentações
Estimativa das propriedades terapêuticas
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Bioequivalência
Requer a mesma biodisponibilidade entre as apresentações
Biodisponibilidade equivalentes pressupõe mesma variação da concentração em função do tempo pra apresentações que apresentem a mesma quantidade em massa do fármaco
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Detecção experimental da bioequivalência:
 Pessoas com um mesmo perfil (sexo, idade, fumante ou não) são expostas as apresentações que se pretendem investigar
 Detecção da concentração ao longo do tempo
Comparação da concentração máxima (Cmax) e da área sob a curva (AUC) da concentração em função do tempo.
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Medicamento inovador:
Medicamento cujo fármaco seja objeto de proteção patentária.
Medicamento de referência:
Medicamento inovador registrado no órgão federal cujas propriedades farmacocinéticas e terapêuticas foram comprovadas cientificamente por ocasião do registro.
Medicamento genérico:
Medicamento bioequivalente ao de referência e produzido quando da expiração ou renúncia da proteção patentária. Comercializado sem vinculação a marca.
Medicamento similar:
Medicamento bioequivalente ao de referência e produzido quando da expiração ou renúncia da proteção patentária. Identificados por nome comercial ou marca e podem variar a dose e alguns excipientes em relação ao de referência.
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