08 - Hormônios sexuais femininos

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FARMACOLOGIA 
FERNANDO SALA MARIN 
8. HORMÔNIOS SEXUAIS FEMININOS 
Hormônio sexuais femininos: Estrogênios (E) e Progestogênios (P) 
 
Na mulher: Influenciam no desenvolvimento, no controle da ovulação, na fertilização e implantação, no metabolismo 
dos minerais, carboidratos, proteínas e lipídios. 
* O principal local de síntese do estrogênio e progesterona em mulheres é o ovário. Nas grávidas é a placenta. 
 
No homem (E): Efeito sobre os ossos, espermatogênese e comportamento. 
 
A farmacoterapia ligada aos hormônios sexuais femininos é empregada na CONTRACEPÇÃO, na TERAPIA 
HORMONAL PÓS-MENOPAUSA e no TRATAMENTO DE NEOPLASIAS relacionadas a estes hormônios. 
 
CLASSIFICAÇÃO 
 
- Naturais Estrogênios: estradiol, estrona, estriol 
Progestogênios: progesterona 
 
- Sintéticos Estrogênios: etinilestradiol, mestranol, dietilestilbestrol (DES) 
Progestogênios: noretindrona, medroxiprogesterona (MPA), megestrol, norgestrel, levonorgestrel 
* Norgestrel e levonorgestrel tem menor atividade androgênica. 
 
SECREÇÃO: O hipotálamo secreta GnRH (hormônio liberador de gonadotrofina), que faz um estimulo positivo para a 
hipófise liberar FSH (hormônio folículo estimulante) e LH (hormônio luteinizante). Esses dois hormônios irão estimular 
o ovário a produzir estrógeno e progesterona. 
* FSH: Na mulher, estimula o desenvolvimento e a maturação dos folículos ovarianos. No homem, estimula a 
espermatogênese. 
* LH: Na mulher estimula a ovulação e o desenvolvimento do corpo lúteo. No homem, estimula a produção de 
testosterona pelas células intersticiais dos testículos. 
 
 
Ciclo menstrual: 
- fase folicular 
- fase lútea 
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AÇÕES DOS HORMÔNIOS: 
 
No ovário Preparação do folículo para ovulação pelo FSH e estrógeno 
Maturação folicular pelo LH e progesterona 
 
No útero Estrógeno: crescimento de células endometriais 
Progesterona: implantação do ovo fertilizado 
* Quando não ocorre fertilização os níveis de estrógeno e progesterona caem e ocorre a menstruação. 
 
No epitélio vaginal Estrógeno: proliferação de células do epitélio 
Progesterona: reduz a proliferação durante a fase lútea 
 
Mamas Estrógeno: estimula a proliferação de células epiteliais 
Progesterona: medeia desenvolvimento dos ductos mamários 
* Estes efeitos são mais perceptíveis na gravidez e puberdade. 
 
Crescimento e desenvolvimento 
Estrógenos Características secundárias na puberdade (mamas, pêlos, textura da pele). 
Estimula a liberação de outros hormônios como o hormônio do crescimento (Gh). 
Responsáveis pelo fechamento das epífises ósseas. 
Efeitos positivos sobre as massas ósseas (regulam diretamente os osteoblastos; aumentam a 
sobrevida dos osteócitos, inibindo a apoptose; diminui o número e a atividade dos osteoclastos) 
 
Aparelho cardiovascular: Os estrógenos têm efeito protetor em relação à arteriosclerose e infarto do miocárdio em 
mulheres pré-menopáusicas. Durante o ciclo, os estrógenos e a progesterona podem reter sódio e água e provocar 
inchaço das mamas. O aumento de estrógenos aumenta o risco de doenças tromboembólicas devido ao aumento na 
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síntese de fatores da coagulação pelo fígado. Promovem o aumento da secreção de colesterol e redução da 
secreção de ácido biliar, podendo levar a formação de cálculo biliar nas mulheres que recebem estrógeno. 
*Antigamente as taxas hormonais nas pílulas contraceptivas eram muito altas (100 a 150µg), hoje é de 20-25 µg, o que possibilitou 
menor ocorrência dos efeitos colaterais. 
 
MECANISMO DE AÇÃO: - Receptores de estrogênios: ER-α (trato reprodutivo e glândulas mamárias) e ER-β 
(endotélio, ossos, próstata) 
- Receptores de progestogênios: PR-A e PR-B 
Hormônios atravessam a membrana e se ligam aos receptores que estão localizados no citoplasma, a interação 
hormônio-receptor influenciando na transcrição do DNA para produzir RNAm, que em elevado nível aumenta a 
síntese de proteínas no retículo endoplasmático. 
 
USOS TERAPÊUTICOS 
 
1) CONTRACEPÇÃO: anovulatórios orais e injetáveis, adesivos, anéis, implante subdérmico e dispositivos 
intra uterinos com hormônios. 
 
CLASSE DOS PRINCIPAIS CONTRACEPTIVOS 
 
• TERAPIA COMBINADA OU EM ASSOCIAÇÃO: com estrógenos e progesteronas. Pode ser monofásica, 
bifásica ou trifásica. 
* Monofásica: são as mais comuns, encontradas em embalagens de 21 ou 22 comprimidos ativos. A grande maioria 
tem 21 comprimidos. Todos os comprimidos ativos têm a mesma composição e dose. 
* Bifásica: contêm dois tipos de comprimidos ativos, de diferentes cores, com os mesmos hormônios em proporções 
diferentes. 
* Trifásica: contêm três tipos de comprimidos ativos, de diferentes cores, com os mesmos hormônios em proporções 
diferentes. 
 
- Realizam ciclo enterohepático: o hormônio é inativado no fígado e liberado no intestino, onde é hidrolisado sofrendo 
reativação pelas bactérias. Se houver alteração na flora intestinal (como, por exemplo, no uso de antibióticos), não 
ocorrerá essa reativação e a mulher pode engravidar. A via oral é a que mais tem efeitos colaterais. 
 
• PROGESTÁGENOS SOMENTE - “Minipílulas”: doses baixas e constantes de progestágenos. 
Administração pós-parto. NORETISTERONA, LEVONORGESTREL. 
 
• IMPLANTES COM PROGESTÁGENOS: LEVONORGESTREL (subdérmico) – 5 anos, ou dispositivo intra-
uterino(Mirena®) de 3 a 5 anos. 
 
• CONTRACEPÇÃO PÓS-COITO: estrógenos em altas doses (etinil-estradiol e DEB) ou associado à 
progestágeno (Norgestrel). 
*Não é abortivo, se já ocorreu a implantação, não faz abortar! 
 
EFEITOS ADVERSOS DOS CONTRACEPTIVOS HORMONAIS: - Sintomas mamários (dor, inchaço) 
- Dor de cabeça 
- Reação no local de aplicação 
- Náuseas 
- Podem causar disminorréia 
* Mulheres que usam anticoncepcionais e fumam, tem 10 vezes mais chance de sofrer infarto do miocárdio e trombose venosa profunda. 
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2) TRATAMENTO DOS SINTOMAS DA MENOPAUSA E TERAPIA HORMONAL 
Devido à diminuição da função ovariana e dos níveis de estrógeno e progesterona, os sintomas mais frequentes 
são: Vasomotores ou fogachos (ondas de calor); 
Atrofia urogenital; 
Osteoporose; 
Distúrbios psicológicos. 
 
• TIBOLONA 
- Droga de escolha, tem algumas ações dos hormônios: aumenta a densidade mineral óssea e diminui os sintomas 
vasomotores sem estimular o endométrio (com isso não estimula as neoplasias hormônio-dependentes). 
* Efeitos sobre fraturas, aumento do risco de câncer de mama e desfechos à longo prazo ainda estão por ser comprovados. 
 
* Outras opções de uso: ACETATO DE MEDROXIPROGESTERONA; CLONIDINA (agonista α₂) 
 
* Independentemente do agente ou regime específico, o tratamento hormonal menopáusico com estrogênios deve 
empregar a menor dose e a duração mais curta com que se possa alcançar o objetivo terapêutico desejado. Se 
possuir útero, associar com estrogênio e progesterona, se já retirou, pode-se utilizar apenas estrogênio. 
Reações adversas: Náuseas, ganho de peso e edema 
Câncer de endométrio, de mamas, ovariano e hepático 
Complicações cardiovasculares (hipertensão, doenças tromboembólicas e enxaqueca) 
Alterações do humor, doenças da vesícula biliar 
 
� DROGAS QUE INTERFEREM NA ATIVIDADE DO ESTROGÊNIO OU PROGESTERONA / TRATAMENTO 
DO CÂNCER DE MAMA / INFERTILIDADE 
 
3) MODULADORES SELETIVOS DOS RECEPTORES ESTROGÊNICOS (MSRE) 
- TAMOXIFENO 
- TOREMIFENO 
- RALOXIFENO 
 
- Estes fármacos possuem ações seletivas, ou seja, atuam como agonistas dos receptores de estrógeno em alguns 
tecidos e como antagonistas em outros. 
- TAMOXIFENO e TOREMIFENO → são utilizados no tratamento de câncer de mama.- RALOXIFENO → utilizado na prevenção e tratamento da osteoporose. 
* Eles produzem ações estrogênicas benéficas em certos tecidos, como, ossos, cérebro e fígado na terapia de 
reposição hormonal e apresentam atividades antagonistas em tecidos como mamas(utilizados na terapia do câncer 
ER+). 
 
TAMOXIFENO - Tratamento do câncer mamário 
- Estimula a proliferação de células endometriais (aumenta risco de CA endometrial se tiver útero) 
- Aumenta o risco relativo de trombose venosa profunda e de embolia pulmonar 
- Produz ondas de calor, catarata e náuseas. 
 
RALOXIFENO - Agonista estrogênico no osso (efeito anti-reabsortivo) 
- Reduz o colesterol total e o LDL 
- Não causa proliferação ou espessamento do endométrio (não estimula). 
- Não alivia os sintomas vasomotores associados à menopausa 
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- Reduz o câncer de mama ER-positivos, mas não o ER-negativo 
- Causa ondas de calor, câimbras dos membros inferiores e aumenta 3 vezes a trombose venosa 
profunda e o embolismo pulmonar. 
 
4) ANTIESTROGÊNICOS 
- CLOMIFENO 
- FULVESTRANTE 
- CICLOFENILA 
 
- São antagonistas dos receptores estrogênicos puros em todos os tecidos estudados. 
 
CLOMIFENO e CICLOFENIL → Tratamento da infertilidade, indução da ovulação por bloquear o feedback negativo 
do estrogênio no hipotálamo (aumenta a secração de GnRH). 
 
FULVESTRANTE → Utilizado no tratamento do câncer de mama em mulheres com progressão da doença após o 
tamoxifeno (ação puramente antiestrogênica). 
 
5) TRASTUZUMAB (Herceptin® 440mg) 
“O Trastuzumab, anticorpo monoclonal contra o sítio extracelular do receptor do fator de crescimento epidérmico 
humano tipo 2 (HER2), vem tendo crescente utilização no tratamento do câncer de mama, promovendo melhora nos 
resultados e se firmando como opção terapêutica de impacto para pacientes que apresentam tumores HER2 positivo. 
Aproximadamente 20 a 30% dos carcinomas de mama apresentam superexpressão e/ou amplificação do gene 
HER2. Tal fato confere comportamento tumoral mais agressivo e piora no prognóstico das pacientes acometidas.” 
(Fonte: http://formsus.datasus.gov.br/imgarq/8643/1074762_109700.pdf) 
 
- É um anticorpo monoclonal anti-HER2. 
- Utilizado no tratamento de câncer de mama em estágios mais avançados (metástases). 
- Gene alterado: protoncogene HER-2/neu (superexpressão da proteína transmembrânica que fornece estímulos para 
proliferação celular quando ativada). O fármaco se liga a esta proteína, inativando a sua sinalização para proliferação 
celular. 
 
6) INIBIDORES DA SÍNTESE DE ESTROGÊNIO 
 
- Agentes esteroides: FORMESTANO, EXEMESTANO 
- Agentes não esteroides: ANASTROZOL, LETROZOL 
 
Mecanismo de ação: São inibidores da aromatase para bloquear seletivamente a produção de estrogênios, levando 
a uma redução dos níveis de estrogênio circulantes e locais. Os inibidores da aromatase são moléculas que atuam 
inibindo a enzima (aromatase) responsável pela conversão periférica de androstenediona e testosterona em estradiol 
e estrona. 
- Não aumentam o risco de câncer uterino ou de tromboembolismo venoso. 
- Produz ondas de calor. 
- Efeitos à longo prazo sobre ossos(osteoporose) e lipídios plasmáticos(aumento) ainda estão por ser esclarecidos. 
 
7) ANTIPROGESTOGÊNIOS E MODULADORES DO RECEPTOR DE PROGESTERONA 
- MIFEPRISTONA 
 
- É administrado em dose única, via oral. 
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- Está disponível para pôr termo a gestação, induzir ao parto, tratar leiomiomas uterinos, endometriose, meningiomas 
e câncer de mama. 
- Inibe a ação da progesterona (antagonista competitivo). 
- Abortivo: até 49 dias após a fecundação, impede a nidação e também sensibiliza o útero para a ação das 
prostaglandinas (Cytotec®). 
- Atividade antiglicocorticóides (não indicado em mulheres que fazem uso crônico de glicocorticóides). 
 
TRATAMENTO 
CA DE MAMA 
ER + 
TAMOXIFENO (MSRE) 
FULVESTRANTE (Bloqueador do estrogênico) 
ER + / ER - TRASTUZUMAB (Anti-HER2/neu) 
ER + 
Inibidores da síntese de 
Estrogênio (Antiestrogênicos) 
FORMESTANO (esteroide) 
ANASTROSOL (não esteroide) 
INFERTILIDADE Antiestrogênicos 
CICLOFENIL Induzem a ovulação, bloqueando a ação do 
estrogênio no eixo hipotalâmico. CLOMIFENO