Biodisponibilidade

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“Biodisponibilidade (F) é a fração da droga que foi absorvida a partir do local de administração. ”
Biodisponibilidade é um parâmetro farmacocinético ligado diretamente ao processo de absorção da droga. Se queremos determinar a eficiência da absorção de uma droga através de uma via de administração, a biodisponibilidade é uma das maneiras que temos para determinar quantitativamente a eficiência.
A curva de concentração plasmática é a maneira que temos para determinar esse tipo de parâmetro, a qual, para a grande maioria das vias, tem um perfil característico: uma fase de ascensão, um pico, também chamado de concentração plasmática máxima (Cmax), e uma fase de descenso que reflete que a concentração plasmática ao longo do tempo não se mantém constante, mas sim tende a decair ao longo do tempo. Nesta fase de descenso, existe a predominância de três etapas farmacocinéticas que são: distribuição, biotransformação e excreção sobre a absorção da droga. Outra característica para esta curva de concentração padrão é que o pico de concentração plasmática demora um tempo para ser atingido, o qual é chamado de tempo para Cmax (ou para o pico de concentração plasmática). E a terceira característica é a área sob a curva. E a partir da quantificação da área sob a curva é possível determinar a biodisponibilidade (F).
Entretanto, na via intravenosa, a curva de concentração plasmática tem um perfil diferente; não possui a fase de ascensão, pois não acontece o fenômeno da absorção nesta via. Assim sendo, a via intravenosa é a via referência para biodisponibilidade, sendo usada para confrontar a biodisponibilidade de outras vias = a via intravenosa tem 100% de biodisponibilidade. Toda vez que confrontamos a via intravenosa com qualquer outra via, resulta num valor quantitativo, dado em percentagem, denominado biodisponibilidade absoluta. PEGAR FÓRMULA
O propósito disto é validar a via que está sendo comparada à via intravenosa, para que ela possa vir a ser usada como substitutiva da via intravenosa. Toda droga disponível no mercado em diferentes formas farmacêuticas (oral, xarope, intramuscular...) foi confrontada com a via intravenosa antes, na fase de testes. O que faz a via ser validada é o valor de F estar na faixa percentual de biodisponibilidade absoluta de 85 a 100%
Estar dentro desta faixa percentual significa que, ao utilizar aquela via de administração, há quantidade de droga suficiente para tratar determinada doença. Quanto mais próximo de 100% maior a segurança de substituição da via intravenosa pela outra.
Se esta via alternativa tiver um percentual de biodisponibilidade bem próximo de 100% (apenas valores acima de 95%), podemos utilizá-la como uma referência secundária para validar outras vias; se o resultado estiver na mesma faixa percentual de 85 a 100% teremos, portanto, a biodisponibilidade relativa (muito utilizada na prática; experimentação clínica para validar medicamentos genéricos – medicamentos genéricos são aqueles que possuem o mesmo princípio ativo de um medicamento de marca, porém não pode ter um nome comercial na caixa. Para validar genéricos, não é necessário teste com a via intravenosa, pois o medicamento de marca é usado como referência; sendo assim, apenas a biodisponibilidade relativa basta). A vantagem do medicamento genérico é o preço; como só é necessário colocá-lo na fase 1 e fase 2 de desenvolvimento clínico, o custo é muito menor.
Recapitulando: as três características das curvas de concentração plasmática das vias intra e extra vasculares são: concentração plasmática máxima (pico), tempo para atingir esta concentração plasmática máxima (tempo para Cmax) e a área sob a curva, sendo que o tempo para que o pico de concentração plasmática das vias intravasculares seja atingido é mínimo, pois não há a etapa farmacocinética da absorção.
Bioequivalência: dizemos que duas vias são bioequivalentes quando a área sob a curva das duas curvas está dentro do percentual 85 a 120%, ou seja, tenham a mesma biodisponibilidade.
Mas como é possível ter 120% de bioequivalência?
Por exemplo, validamos um comprimido via oral, após este ser confrontado com a via intravenosa. Utilizaremos ele como referência secundária para outra forma farmacêutica da mesma droga para uso através da mesma via (oral), um xarope, por exemplo (biodisponibilidade relativa). Porém, o xarope não precisa passar pelo fenômeno farmacêutico da desintegração, como o comprimido; ele só precisa passar pela dissolução. Sendo assim, o xarope libera uma maior quantidade de droga mais rapidamente que o comprimido, possibilitando um percentual acima dos 100%.
A via oral demanda uma maior quantidade de droga nas formas farmacêuticas quando comparada às outras vias, pois sua absorção é variável e irregular, ou seja, as perdas são mais acentuadas. FÓRMULA (35’)
Área sob a curva de A = 35.5
Área sob a curva de B = 35.1
Área sob a curva de C = 12
A e B são praticamente iguais, ou seja, tem a mesma biodisponibilidade e, portanto, são bioequivalentes entre si. Uma poderia ser substituída pela outra.
Já A e C ou B e C não são bioequivalentes. Então C não deve ser usado em substituição por A ou B.
Na fase dos ensaios clínicos, usamos diferentes doses da droga. Cada dose nos dá um pico de concentração plasmática. Na dose que começamos a observar o efeito terapêutico do fármaco, temos um pico de concentração que vai nos ajudar a delimitar qual é a concentração plasmática mínima que a droga tem que atingir para conseguirmos observar seu efeito terapêutico. Em outras palavras, esta concentração plasmática mínima corresponde ao pico de concentração plasmática da menor dose utilizada durante o desenvolvimento do fármaco. É a linha cheia (slide)
Nível plasmático efetivo (NPE): concentração plasmática mínima da droga a qual apresenta efeito terapêutico. É atingido quando usada a dose mais baixa da droga.
Nível plasmático limite: Concentração máxima tolerada (CMT). É atingido quando usada a dose mais alta da droga, sem que observemos efeitos adversos ou colaterais.
Tendo estes dois limites, caracterizamos a Janela Terapêutica. O ideal é que a dose do fármaco utilizado nos dê um pico de concentração que fique no meio desta janela terapêutica durante todo o tempo de tratamento = dose o tempo todo presente em quantidade significativa, apresentando efeito terapêutico e sem efeitos colaterais. 
Por segurança, o medicamento B deve ser o escolhido (slide). Embora seja mais lento, nos dá um efeito mais duradouro.
Portanto, na escolha de qualquer formulação, devem ser consideradas tanto a biodisponibilidade quanto a janela terapêutica.
Distribuição
Transferência da droga do plasma para os tecidos do organismo, inclusive fígado e rins.
A forma do fármaco mais lipofílica passa pelo processo de absorção mais facilmente (B). Dentro do plasma, a base fraca se ioniza, dando origem a duas formas da molécula do fármaco; B e BH+ = B é mais facilmente distribuída por ser mais lipofílica – vai para os tecidos alvo, onde pode sofre ionização. Tanto a forma ionizada quanto a não ionizada podem atuar no tecido alvo; isso varia de droga para droga.
Quando a droga está no plasma também pode ser distribuída no fígado, sendo assim, também precisa ser lipossolúvel (B) para entrar no hepatócito para sofrer biotransformação. Também pode ir para o rim, nas duas formas (B e BH+). BH+ é mais hidrofílica e, portanto, vai ser filtrada no glomérulo e ser excretada. B vai para a célula tubular renal porque pode atravessar membrana por difusão simples.
Os destinos possíveis para qualquer droga, estando ela livre no plasma são:
Órgão de biotransformação, órgão de eliminação, sítio de ação e sítio de depósito.
O principal sítio de depósito para droga é o tecido adiposo.
Quais são os mecanismos de distribuição de uma molécula?
Difusão simples, difusão facilitada, transporte ativo, passar pelos canais ou que ela seja pinocitada.
Dos cinco, a difusão simples é a mais importante pois a droga depende da sua forma lipofílica, o que facilita a absorção da drogapor difusão simples.
Quando a droga é mais lipofílica, ao cair no plasma, é distribuída rapidamente.
Hormônios esteroides também são lipofílicos; quando ele cai na corrente sanguínea ele se liga a proteínas plasmáticas, as quais facilitam o transporte através da água plasmática. Sendo assim, estrogênios, progesterona e também a droga mais lipofílica.
Quando uma molécula cai no plasma e não tem afinidade pela albumina ou por outras globulinas ela vai rapidamente em direção aos tecidos. Entretanto, se ela cai no plasma e tem alta afinidade pela albumina e outras globulinas ela se prende a essas proteínas – quando isso ocorre, a droga fica presente no plasma com uma parte ligada à albumina e outra parte livre no plasma; a parte ligada à albumina pode chegar a 99%. E isso acontece pela lipossolubilidade, mas também pela afinidade pela albumina. Neste caso, a forma lipossolúvel livre é que será distribuída para os tecidos, pois a molécula ligada à albumina tem sua distribuição prejudicada devido ao tamanho da albumina e também ao grau de afinidade da molécula pela proteína.
Porém esta interação é reversível; quando uma molécula livre passa para o tecido periférico, uma molécula ligada à albumina se desliga para que o equilíbrio entre as formas ligada e desligada do fármaco seja mantido.
Ao administrarmos uma droga por uma via qualquer, precisamos saber que esta se solubiliza bem em água, seja qual for o seu tecido-alvo. Então, se tratando de distribuição, se quisermos quantificar a ocorrência deste fenômeno, precisamos saber qual a representatividade dos compartimentos aquosos do organismo do indivíduo. 
Uma droga que tem boa distribuição é uma droga que consegue se difundir em meios aquosos e passar através das membranas com a mesma eficiência, ou seja, hidrossolúvel e lipossolúvel ao mesmo tempo.
Se 60% do peso corporal é água, um indivíduo adulto que pesa 70kg tem 42kg ou L de água = água corporal total.
Esta água corporal total pode ser dividia em dois compartimentos: 1/3 ou 14L = água extracelular e 2/3 ou 28L = água intracelular
O compartimento da água extracelular (14L) ainda pode ser subdividido em dois outros compartimentos: 3/4 ou 11L = água intersticial e 1/4 ou 3L = água plasmática.
Resumindo:
60% do peso corporal = água, dos quais:
40% = água intracelular
20% = água extracelular, dos quais:
15% = água intersticial
5% = água plasmática.
Se variarmos o peso, o volume destes compartimentos também irá variar em função deste peso.
Para calcular o volume real de distribuição, ou seja, saber quanto de droga chega ao tecido cerebral, renal, adiposo... teríamos que tirar uma amostra de cada um dos tecidos; ou seja, impossível de ser feito.
Portanto, na prática, a distribuição de um fármaco é determinada quantitativamente ao calcular o volume de distribuição aparente a partir de uma amostra de concentração plasmática da droga, ou seja, apenas coletamos uma amostra de sangue, o que não prejudica a sobrevivência do indivíduo.
C = M/V; se soubermos a concentração plasmática da droga (C – mg/L), após algum tempo da administração, e a massa de droga administrada pela via intravenosa (M - mg), podemos saber o volume (L):
Portanto, V = M/C
Existe uma outra forma de representar a quantidade de droga que administramos para um indivíduo: DOSE (quantidade de droga por unidade de peso corporal – mg/kg). Portanto, podemos substituir a massa pela dose. A unidade de medida do volume será L/kg.
A amostra de sangue para calcular a distribuição do fármaco é coletada quando o gradiente de concentração plasmática da droga é equivalente ao gradiente de concentração tecidual dela, ou seja, quando há um equilíbrio. Isto leva em torno de 30 a 60 minutos após a administração intravenosa da droga (platô). Ou seja, tempo mínimo para coletar a amostra = 30 minutos, tempo máximo para coletar a amostra = 60 minutos.