Estudo Dirigido FARMACOCINÉTICA

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Farmacocinética e Farmacodinâmica Fundamental (BMF 310)
UFRJ 2021.1
Estudo Dirigido 1
Professor: Carlos Alberto Manssour Fraga
Aluna:
1) Os principais mecanismos de transporte são: Transporte paracelular; Transporte
através de poros; Endocitose; Transporte mediado por carreador (transporte ativo e
difusão facilitada); Difusão passiva. A membrana plasmática apresenta
permeabilidade seletiva, ou seja, para que um fármaco possa atravessá-la ele
precisa ter determinadas propriedades físico-químicas.
No transporte paracelular o fármaco será absorvido explorando as junções
célula-célula e apenas fármacos hidrossolúveis, de pequeno tamanho molecular e
íons (exemplo: água) podem utilizar esse tipo de transporte; É de grande
importância na fisiologia renal porque os néfrons são mais permeáveis a íons;
Acontece a favor de um gradiente de concentração. Não existem muitos fármacos
que se encaixam nessas especificações por conta do tamanho da molécula que
deve ter peso molecular de 100 a 200 Da.
No transporte através de poros são utilizadas proteínas integrais que atravessam
a membrana lipoidal até chegar ao outro lado, formando poros. Nesse transporte
apenas moléculas de pequeno tamanho molecular podem passar, o peso ideal é <
100 Da; A passagem é mais limitada ainda que no transporte paracelular. É perfeito
para passagem de moléculas hidrossolúveis (exemplo: ureia).
A endocitose é um transporte especializado ideal para fármacos/moléculas de alto
peso molecular e/ou as substâncias são altamente lipossolúveis; Ao entrar em
contato com os receptores da superfície celular há a formação de vesículas que irão
“engolir” o fármaco, lembrando o processo de fagocitose; Ocorre gasto de energia;
As vacinas são exemplos de moléculas de alto peso molecular e as vitaminas (A, E,
D, K) de substâncias altamente lipossolúveis;
O transporte ativo é um transporte mediado por carreador e é ideal para fármacos
hidrofílicos e de grande tamanho molecular; Na biomembrana existem proteínas
integrais que vão se ligar ao fármaco causando uma mudança na conformação que
será capaz de levar esse fármaco para dentro da membrana através do movimento
de flip-flop; Ocorre contra um gradiente de concentração eletroquímico e há gasto de
energia; Fármacos anticâncer usam esse tipo de transporte (exemplo: fluorouracil,
que é um antineoplásico) e substâncias polares também (exemplo: glicose); É um
processo saturável.
A difusão facilitada é um transporte mediado por carreador; A única diferença entre
esse transporte e o transporte ativo é que no facilitado não há gasto de energia; Usa
o gradiente de concentração, mas são moléculas impermeáveis à membrana por
serem polares e por isso precisam de um elemento facilitador para entrar; Esse
elemento facilitador são as proteínas da membrana chamadas permeases e elas
igualam as concentrações extra/intra. Exemplos: vitaminas B1 e B2, açúcares e
valinomicina.
A difusão passiva é responsável por 90% da absorção de fármacos; Um fármaco
precisa ser lipossolúvel e hidrossolúvel na quantidade certa, porém a lipofilicidade é
o que mais importa para esse transporte porque quanto maior a lipossolubilidade da
molécula, mais fácil será sua travessia para dentro da membrana; Uma maneira de
medir a lipofilicidade de um fármaco experimentalmente é usando o coeficiente de
partição, ele vai mostrar se o fármaco tem mais tropismo pelo solvente orgânico ou
pela água; O fármaco ideal tem coeficiente de partição entre 1 e 3; Ocorre a favor
do gradiente de concentração; Exemplos: Dipirona, bupropiona e bupivacaína.
2) Via de administração oral é a principal via de administração pela facilidade e
automedicação. A absorção acontece em sua maioria no intestino delgado na região
do duodeno através da difusão passiva. O fármaco precisa atravessar a membrana
plasmática, que é composta por uma bicamada fosfolipídica, e ter as características
físicoquímicas necessárias para conseguir adentrar. No transporte transepitelial
intestinal podemos encontrar proteínas de efluxo presentes no interior da membrana
plasmática, chamadas de glicoproteína P, e a função delas é “expulsar” o fármaco
para fora da célula; É um mecanismo de defesa natural do organismo, ocorre no
sítio de absorção e também depende das propriedades físicoquímicas do fármaco.
Esse é um assunto muito mais complexo e leva em consideração a metabolização
pré sistêmica feita pelo CYP450 que também pode ocorrer, mas é certo afirmar que
ser substrato das GP é um fator que pode afetar a biodisponibilidade do fármaco.
Outro fator que pode afetar a biodisponibilidade é o tempo de esvaziamento gástrico,
este processo pode protelar o processo de absorção do fármaco. O bolo alimentar
precisa de algum tempo para que haja a digestão/absorção de todos os nutrientes e
enquanto isso acontece o fármaco fica no estômago esperando para chegar ao
intestino e ser absorvido, além disso leva em consideração o pH do estômago (muito
menor que do intestino) e a interação dele com os grupos lábeis do fármaco. Esse
processo está relacionado ao sítio de absorção e ao próprio indivíduo que é
responsável pela ingestão do fármaco em jejum, ou não. Outro fator (e o principal
dentre todos os que existem) é o efeito de primeira passagem, nele uma fração do
fármaco é levado para o fígado através do sistema porta e antes mesmo de passar
pelo processo de absorção da difusão passiva esse fármaco sofrerá metabolização
oxidativa. Esse efeito acontece quando (e se) o fármaco é muito lipossolúvel e
possui grupos lábeis ao metabolismo oxidativo, sendo assim ele terá sua estrutura
química alterada comprometendo a taxa de biodisponibilidade. Está relacionado ao
tipo do fármaco e ao sítio de absorção.
Via de administração sublingual apresenta uma área muito vascularizada e o
processo de absorção acontece rapidamente. O fármaco não passa pelo efeito de
primeira passagem e não precisa enfrentar os diferentes tipos de pHs que existem
no TGI. Uma desvantagem é que fármacos de grandes doses não podem ser
usados por essa via já que haveria o inconveniente de colocar um fármaco enorme
em tamanho sob a língua. A biodisponibilidade do fármaco na via sublingual é maior
que a biodisponibilidade do mesmo na via oral.
Via de administração retal é ideal para indivíduos que sofrem com problemas de
náusea ao utilizarem a via oral. Alguns fatores podem alterar a biodisponibilidade do
fármaco nessa via, um deles é a absorção errática e parcial relacionado ao sítio de
absorção. Esse fator acontece porque para formar o bolo fecal é necessário uma
grande reabsorção de água e na absorção do fármaco também é essencial para a
dissolução, sendo assim há pouca água disponível limitando e/ou prejudicando o
processo de absorção. Outro fator que também pode ocorrer no sítio de absorção é
a degradação do fármaco pelos microrganismos presentes na nossa flora intestinal,
causando alterações na sua estrutura química e no seu efeito terapêutico.
Via de administração intravenosa/arterial é a via onde não há processo de
absorção porque o fármaco é dispensado na corrente sanguínea de forma direta e a
mais utilizada é a via intravenosa. Toda dose que for administrada chegará ao
compartimento plasmático garantindo a biodisponibilidade total do fármaco (acurácia
e precisão).
Via de administração subcutânea é aquela onde o fármaco é dispensado no tecido
subcutâneo ligado ao tecido muscular. No sítio de absorção do fármaco o processo
é lento, constante e limitado pois é uma área com pouco fluxo sanguíneo. O uso de
um vasoconstritor ou vasodilatador irá diminuir ou aumentar, respectivamente, a
velocidade e o processo de absorção.
Via de administração intramuscular é aquela onde o fármaco é dispensado no
tecido muscular esquelético. O veículo utilizado na forma farmacêutica é de grande
importância porque ele vai definir o tempo de absorção do fármaco, ou seja, se o
veículo for oleoso terá absorção lenta e se for um veículo líquido será rápida porque
o fármaco já está solúvel e pronto para ser absorvido. Um fator que pode afetar a
biodisponibilidade (relacionadaao indivíduo) é a prática de atividade física porque
nesse caso o fluxo sanguíneo do local ficará alto consequentemente aumentará o
processo de absorção do fármaco.
Via de administração inalatória é aquela onde o fármaco é dispensado por veículo
aerossol, chega rapidamente ao compartimento plasmático e possui rápida
absorção. Isso se deve ao fato dos alvéolos serem muito irrigados. Pode ser usada
com fármacos de ação sistêmica e local, mas isso vai depender do tamanho da
partícula. Se a partícula for grande terá ação local, se for pequena terá ação
sistêmica porque conseguirá atravessar os alvéolos pulmonares. Não passa pelo
efeito de primeira passagem, nem pelos diferentes pHs do TGI.
Via de administração transdérmica é responsável pela absorção de fármacos pela
pele, porém tem ação sistêmica. Não há efeito de primeira passagem. Para um
fármaco usar essa via precisa ser lipossolúvel para poder atravessar as camadas da
pele e precisa ter em sua composição os promotores de permeação (substâncias
que facilitarão a passagem do fármaco ao afastar as células da estrutura da derme)
agindo no sítio de absorção. A hidratação da pele, afinidade do fármaco pela pele,
local de aplicação, entre outros também podem afetar a absorção pela via
transdérmica.
3) Todas as curvas iriam aumentar se a absorção fosse acelerada. A curva de
biodisponibilidade irá aumentar, a velocidade com que o fármaco é distribuído para
os tecidos periféricos também vai aumentar, o fármaco será metabolizado mais
rápido e consequentemente haverá mais subst. excretada (quando há uma maior
taxa de excreção do fármaco, menos irá sobrar para ser distribuído). Tudo isso se
deve ao fato de que todos os processos acontecem simultaneamente.
E se a absorção fosse lentificada, as curvas iriam todas diminuir. A taxa de absorção
e biodisponibilidade irá diminuir, o fármaco vai ser distribuído para os tecidos
periféricos de forma muito lenta e menos moléculas serão metabolizadas. Se o
fármaco não atingir a concentração mínima efetiva, a curva de biodisponibilidade
será baixa e o efeito será subterapêutico.
4) Saberemos se um fármaco terá menor ou maior ionização através do pKA deste
fármaco e do pH do meio em que ele está, isso irá influenciar diretamente na sua
capacidade de atravessar a membrana plasmática. Os fármacos ionizados são
pouco lipofílicos e os fármacos não ionizados são muito lipofílicos. A lipofilicidade é
uma característica fundamental para que a molécula se difunda na membrana,
sendo assim os não ionizados são capazes de atravessar a membrana enquanto os
ionizados não. Na figura (A), a primeira parte do esquema mostra que o fármaco em
questão é um ácido fraco que está em pH alcalino (7,4), então existem muito mais
moléculas ionizadas do que não ionizadas porque ácidos fracos ionizam em pH
alcalino. Já na segunda parte do esquema mostra que o fármaco está em meio
ácido do suco gástrico (1,4); Este é um ambiente muito satisfatório para ele e por
isso apresenta muito mais moléculas não ionizadas do que ionizadas.
Na figura (B), apesar do pH do estômago ser mais favorável para o AAS (ácido
fraco) do que o pH intestinal, é no intestino que acontece a absorção majoritária do
fármaco. Isso se deve ao fato da área do intestino ser muito maior que a do
estômago por conta das suas microvilosidades que tornam essa área 100x maior
que a área estomacal. Por isso a área sob a curva da fração não absorvida no
estômago é muito maior que a área sob a curva da fração não absorvida no
intestino.
5) Indicações específicas da via oral: permite a automedicação; principal via de
administração, de grande facilidade para a maioria das pessoas; maior adesão do
paciente; baixo custo; possibilidade de lavagem gástrica;
Indicações específicas da via sublingual: processo de absorção ocorre
rapidamente; evita o efeito de primeira passagem; evita o estresse químico que
acontece quando se enfrenta os diferentes tipos de pH do TGI; biodisponibilidade
maior que na via oral; rápida ação; indicado para urgências;
Indicações específicas da via retal: alternativa ao uso da via oral para pacientes
para pacientes que sofrem de náusea; rápida absorção do fármaco; uso em
crianças; estabilidade do fármaco; uma overdose pode ser revertida facilmente;
indicado para uso em pacientes desacordados/inconscientes; ideal para
administração de laxantes;
Indicações específicas da via intravenosa/vascular: não há processo de
absorção; efeito terapêutico acontece muito rápido; biodisponibilidade total da dose
administrada; indicado para urgências; indicada para fármacos que não são capazes
de passar pelo processo de absorção do TGI; é necessário um profissional
adequado para administrar um fármaco nesta via, pois o risco de acidente é alto;
Indicações específicas da via intratecal: indicado para fármacos que precisem
agir no SNC rapidamente, evitando a barreira hematoencefálica; a precisão da dose
precisa ser garantida pois é um local muito delicado; rápido início de ação; ideal para
fármacos altamente lipossolúveis;
Indicações específicas da via intramuscular: fármaco é dispensado no tecido
muscular esquelético; indicado como via alternativa à fármacos que causem irritação
à via subcutânea; se o veículo for oleoso terá absorção lenta (liberação prolongada)
e se for um veículo líquido/aquoso será de ação rápida porque o fármaco já está
solúvel e pronto para ser absorvido;
Indicações específicas da via inalatória: indicada para fármacos que terão efeito
terapêutico nas vias aéreas superiores; efeito local ou sistêmico dependendo do
tamanho da partícula; rápida ação, rápida absorção; alta irrigação sanguínea;
automedicação;
Indicações específicas da via transdérmica: efeito terapêutico lento e constante
dependendo de quantos dias/horas o indivíduo estiver com o adesivo;
automedicação; ação sistêmica; fármacos que são usados em doses diárias
pequenas; ideal para fármacos altamente lipossolúveis; não sofre efeito de primeira
passagem; níveis plasmáticos de fármaco estáveis;
Indicações específicas da via intra articular: limitado para tratamento de algumas
doenças específicas, como por exemplo artrite reumatoide e doenças articulares
diversas; é administrado diretamente na articulação e por isso os efeitos corticoides
são minimizados;
Indicações específicas da via subcutânea: permite automedicação; indicada para
fármacos que se fossem administrados na via oral poderiam ser destruídos no TGI;
efeito terapêutico de longo prazo; absorção lenta; não sofre efeito de primeira
passagem;
a) Por que vias deve ser administrada uma substância com elevado grau de
lipossolubilidade? Via transdérmica; Permite a administração de fármacos
bastante lipossolúveis já que precisa atravessar as membranas das
diferentes camadas da pele. Além disso, é necessário ter em sua formulação
os promotores de permeação (substâncias que facilitarão a passagem do
fármaco ao afastar as células da estrutura da derme). Por isso, essa é uma
via a ser considerada na administração de fármacos com elevado grau de
lipossolubilidade.
b) Por que vias deve ser administrada uma substância que possui amina
quaternária, como a d-tubocurarina? O grupo amina pode ser ionizado se
administrado pela via oral, então as vias intravenosa ou intramuscular são
ideais para administrar essa substância. A d-tubocurarina não é absorvida
pelo sistema digestivo porque uma substância ionizada é pouco lipossolúvel,
mais hidrossolúvel e apresenta grandes dificuldades de atravessar a
membrana plasmática.
6) Como mostrado na imagem, é certo afirmar que as soluções terão absorção mais
rápida que as suspensões, as suspensões terão absorção mais rápida que as
cápsulas e estas terão absorção mais rápida que os comprimidos. Isso porque os
comprimidos para serem absorvidos precisam passar por alguns processos;
comprimido => desagregação (virando grânulos) => desintegração (virando
pequenas partículas) => dissolução => absorção. O efeito terapêutico acontece mais
rápido quando o fármaco já está dissolvido.
Solução
Vantagens: rápida absorção; fácil administração;não precisa passar pelo processo
de dissolução pois já está dissolvido; não precisa ser agitado antes de usar; alta
biodisponibilidade; rápido efeito terapêutico;
Desvantagens: difícil mascarar o odor/sabor; menor estabilidade química;
Suspensão
Vantagens: alta estabilidade química; ação prolongada; fármacos instáveis em
solução são estáveis em suspensão;
Desvantagens: baixa dissolução; é preciso agitar antes de usar;
Cápsula
Vantagens: facilidade na fase de liberação; liberação prolongada; possível mascarar
sabor desagradável; não precisa passar pelo processo de desintegração;
Desvantagens: não pode ser partido; muitas vezes possuem um tamanho grande e é
incômodo para engolir; a cápsula seca pode acabar aderindo na língua ou esôfago;
Comprimido
Vantagens: fácil administração; pode ser partido (se o comprimido for sulcado); baixo
custo; alta estabilidade química; doses precisas; maior adesão do paciente;
Desvantagens: formação de complexo com os alimentos; dissolução limitada; baixa
absorção; forma complexo efeito de primeira passagem;
7) Na criança é possível ver que a % total de água no organismo é muito satisfatória já
que o fármaco precisa ser dissolvido para ser absorvido, então a fase de liberação
do fármaco irá ocorrer com facilidade. Fármacos lipossolúveis são mais
considerados para uso em crianças, do que os hidrossolúveis. A fração lipofílica do
fármaco no tecido adiposo da criança é irrelevante, não haverá demora para ser
liberado e distribuído. O metabolismo hepático na criança, se comparado ao do
idoso é baixo devido às mudanças que acontecem durante o
crescimento/desenvolvimento da criança e a capacidade de eliminação renal é
também, levando em conta esses dois fatos é preciso tomar muito cuidado com a
dose que será administrada para não causar toxicidade.
A porcentagem total de água no organismo do adulto está na média e não haverá
problemas relevantes na fase de liberação do fármaco. A fração lipofílica mostra que
o volume de distribuição de um fármaco lipossolúvel em um adulto é menor que em
um idoso porque o adulto tem percentual de água e gordura corporal na média,
enquanto o idoso tem baixo percentual de água e alto percentual de gordura. O
metabolismo e a excreção hepática apresentam boas taxas, dentro do padrão
esperado.
A porcentagem total de água no organismo do idoso é baixa e por isso a fase de
liberação será mais difícil e consequentemente a fase de absorção também será
difícil e lenta. A fração lipofílica do fármaco no tecido adiposo é alta e isso indica que
aquele fármaco terá dificuldades para sair do tecido adiposo, pois ele está num lugar
favorável a ele. Não há muita fração livre do fármaco para chegar ao compartimento
plasmático, para ser distribuído, metabolizado ou excretado. Terá mais chance de
ultrapassar o limite máximo de concentração tolerado, podendo causar efeitos
colaterais. O metabolismo hepático nos idosos é reduzido e isso interfere
diretamente na metabolização do fármaco, que acaba sendo diminuído e aumenta o
tempo de meia vida do fármaco. A capacidade de eliminação é baixíssima e está
atrelada à baixa metabolização hepática do fármaco e à fração lipofílica alta
(armazenando o fármaco no tecido adiposo), sendo assim pouco fármaco é
excretado.
8) O cálculo do volume de distribuição é realizado para saber, hipoteticamente, qual
fármaco tem uma melhor taxa de distribuição nos tecidos periféricos. A dose
administrada é sempre pela via intravenosa, pois não há processo de absorção e a
concentração plasmática utilizada é aquela logo após a administração da dose. O
VD do fármaco é 30L e apresenta uma boa taxa de distribuição.
Volume de distribuição = dose administrada / concentração plasmática
● Converter as unidades;
● Fazer o cálculo;