HISTAMINA E ANTI

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CINTHIA PEREIRA DE ANDRADE 15.10.2016
ODONTO 4P 2016.2
 AUDIO DA AULA HISTAMINA E ANTI-HISTAMINICOS
 A histamina é uma amina biológica derivada da histidina, ela desempenha algumas funções importantes no nosso organismo, dentre elas nós temos a regulação da secreção gástrica porque a histamina aumenta a secreção de ácido clorídrico e outras substâncias tb exercem essa função como a serotonina e a gastrina, por exemplo. Ela tb participa do processo de biotransmissão, tanto no periférico quanto no central. A HISTAMINA É BASTANTE ESTUDADA POR CAUSA DAS SUAS IMPLICAÇÕES FISIOPATOLÓGICAS PORQUE ELA É UM IMPORTANTE MEDIADOR DAS RESPOSTAS INFLAMATÓRIAS E O PRINCIPAL MEDIADOR DAS RESPOSTAS ALÉRGICAS EX: RINITE ALÉRGICA e ASMA > São doenças em ascenção!!! 
 Participa da MICROCIRCULAÇÃO porque quando liberada, a hist. promove vasodilatação, principalmente na microcirculação. (PA = débito cardíaco x a resistência vascular periférica) Ou seja, diminui a RVP E TB QUEDA DA PA.
 Essa histamina é sintetizada através de uma descarboxilação promovida pela enzima HISTIDINA DESCARBOXILASE sob o aminoácido HISTIDINA, ou seja, a histidina que é um aminoácido presente no nosso organismo, quando sofre um ataque da enzima hist. descarboxilase ele vai retirar esse anel carboxi e vai formar a molécula de histamina.
 A histamina é encontrada em vários locais do nosso organismo, como nos vasos, na pele, no estômago, SNC, pulmões. Mas o principal locail de maiores concentracões das histamina é NA PELE E NAS MUCOSAS (TANTO NA RESPIRATÓRIA COMO NO GASTROINTESTINAL ambas em contato com o meio externo). E essa histamina é depositada em cls como os basófilos, que estão presente no sangue, e nos mastócitos, presentes nos tecidos. 
 Existem vários estimulos que podem liberar histamina:
1 FISICO: alta ou baixa temperatura e raios-X produzem a liberação de histamina.
2 ESTIMULO QUIMICO: Algumas substâncias como bloq neuromusculares, succinilcolina e morfina tb conseguem liberar histamina.
3 ESTIMULO MECANICO: traumas mecanicos tb podem liberar histamina (quando se leva uma pancada, fica logo meio avermelhado ou arroxeado, devido a liberação da hist)
4 ESTIMULO IMUNOLOGICO: atraves da interação antigeno + anticorpo
TIPOS DE LIBERAÇÃO
1 CITOTÓXICA: ESTIMULO AGRESSOR (ex: cai xicara de café) ou seja, quando há destruição da célula numa infecção, por exemplo. 
2 NÃO-CITOTÓXICA: a hist é liberada mas n há lise celular, cls permanecem vivas. Mecanismos imunológicos ou não imunológicos.
MECANISMO IMUNOLÓGICO: temos um mastócito não sensibilizado. 
Quando se tem o primeiro contato com o antígeno, há a prod de IgE e IgA, principalmente a IgE porque ela vai se fixar na porção FC do receptor, então ela se fixa na membrana do mastócito. Nessa condição de imunoglobulina fixada na porção FC, nós temos o mastocito sensibilizado. Quando acontece um proximo contato com o antigeno, agora há uma interação antigeno/anticorpo que é semelhante a uma interação farmaco/receptor desencadeando uma serie de reações secundárias (segundos mensageiros) ate que ocorra a liberação, consequente ao aumento de cálcio, a liberação dos granulos de histamina e outras substancias. ex: leucotrienos, prostaglandinas, fator de atv plaquetaria… E são essas subst que são responsáveis pelo desencadeamento da resposta alérgica! REPETINDO: Existe o 1º contato com o antigeno e esse contato faz com que haja produção de imunoglobulinas, de anticorpos e esses migram e se fixam na parede do mastocito, quando vem outro contato ocorre interação ant/antic com consequente liberação se subst que vão desencadear o processo inflamatório.
 A interação ant/antic dispara 3 vias importantes:
IMERIADORES PRIMARIOS: acontece aumento da entrada de cálcio, há processo de exorcitose e liberação de histamina, algumas proteases e alguns fatores quimiotáxicos para eosinofilos e neutrofilos, etc.. ATIVAÇÃO DA ENZIMA FOSFOLIPASE A2 (que vai quebrar a membrana da celula e formar o PAF - fator de ativação plaquetaria – e formação do acido ..…………………… que por sua vez, sofre influencia de duas enzimas, a cicloxigenase (origina as prostaglandinas) e a lipoxigenase (leucotrienos)! Essa familia de subst tem caracteristicas pro-inflamatorias tb além de desencadearem uma seria de efeitos, por exemplo a colica menstrual (prostaglandina). Além disso, essa via 1 ativa um gene pra citocina – FATOR NUCLEAR K BETA – esse FNkB vai ativar citocinas, havendo o processo de transcrição e tradução e essas citocinas tb participam como pro-inflamatorias. Essa diversidade de subst atuam na rinite alergica [75% tem 1ª onda que é quase totalmente mediada pela histamina e a 2ª onda (ate 24h depois) mediada pelos leucotrienos, prostaglandinas, citocinas, etc…]
MECANISMO NÃO-IMUNOLÓGICO
Você tem substancias quimicas que por via não imuno tb conseguem liberar histamina. EX: tubocurarina (bloq neuromusc), a succinilcolina (bloq desporalizante), a morfina (analgesico), alguns contrastes radiologicos, antibioticos, etc…
METABOLISMO DA HISTAMINA
Ela é metabolizada por duas vias principais: 
1. DIAMINOXIDASE: forma imidazol acetico e conjugado com ribosídeos excretados pela urina
2. HISTAMINA N-METIL-TRANSFERASE em que há uma conversão para N-metil-histamina e através da MAO, existe a formação do acido METIMIDAZOLÁCETICO excretado pela urina.
 Em ambas as formas tem excreção UNINARIA
RESPOSTAS ALERGICAS
 Quando a histamina é liberada no nosso organismo, o individuo começa a ter coçeira principalmente no couro cabeludo e na órbita ocular! Além disso, quando voce faz o uso topico de histamina, voce percebe que o individuo começa a ter formação de placas que ficam logo cada vez maiores com a coceira. 
REAÇÕES DE IMPORTÂNCIA FISIOPATOLOGICA: O individuo começa a ter broncoconstricção (dificuldade respiratoria), há uma querda da PA e o aumento da permeabilidade vascular com o consequente formação de edema (vaso coberto por cls endoteliais, quando há liberação de histamina, ela promove a contração dessas cls e nos ficamos com a membrana basal exposta passando proteina de dentro pra fora do vaso juntamente com agua, levando a formação de EDEMA). 
RECEPTORES DA HISTAMINA
 Tudo isso acontece por meio de receptores. São eles: H1, H2, H3 e H4.
H3 e H4 são receptores mais novos e ainda não se tem fármacos que interagem com os mesmos em uso clinico, apenas experimentos.
 Todos esses receptores são ligados a prot G (receptores metabotropicos).
H3: presente no SNC e alguns nervos periféricos.
H4: em algumas cls hemotopoieticas e mucuosa gastrica. Ambas ligadas a prot G0
GRANDE PARTE DOS EFEITOS VISTO E QUE VEREMOS, É MEDIDADA POR H1 E H2!
H1: (lig a prot Gq11 aumenta IP3 e DAG e ativa FNkB) presente na musculatura lisa, endotelio vascular, cerebro e nas terminações nervosas sensitivas.
H2: (lig a prot Gs aumento do AMPc) presente no musc liso e no cerebro, principalmente na muc gastrica porque aumenta HCl.
AÇÕES FARMACOLÓGICAS DA HISTAMINA
 VASODILATAÇAO PERIFERICA (quando o individuo tem pele clara, vc ver rapidamente o RUBOR e pelo contrario, quando o individuo fica palido vc tem uma alta descarga simpatica, vasoconstrição). Essa vasodilatação leva ao aumento da permeabilidade vascular e ao EDEMA e ela é medidada por H1 e H2. 
 Quando a imediação é feita por H1 ela tem inicio rapido, mas é de efeito curto/temporaria.
No H1, existe a liberação de oxido nitrico – NO (meia-vida curta) que leva a vasodilatação.
 Quando a imediação é feita por H2 ela tem inicio lento, mas é DURADOURA.
A histamina tb tem outras ações! 
1. Ela aumenta a frequencia e força de contração cardiaca, mas é um aumento pequeno e sem grande influencia do ponto de vista fisiopatologico.
2. Promove contração do útero, do trato gastrointestinal e o mais importante é que ela produz a broncoconstricção mediada por H1 e no estomago aumenta a secreção gastrica via H2.
3. Nas terminações nervosas livres, a histamina promove a sensibilização via receptor H1. 
A HISTAMINADIMINUI O LIMIAR DA DOR POR ISSO QUE NO PROCESSO INFLAMATORIO VC SENTE DOLOROSO!
4. No cerebro, a histamina (junto com outros mediadores) faz o controle da sede, da temperatura corporal, percepção da dor, regula a liberação de neurotransmissores, controla o apetite e o CONTROLE DA VIGILIA.
TRIPLICE DE LEWIS
Um individuo observou que substancias com caracteristicas pro-inflamatorias apos serem administradas, imediatamente produziam:
1. Ponto vermelho apos a injeção (VASODILATAÇÃO)
2. Eritema com prurido e/ou dor (VASODILATAÇÃO E SENSIBILIZAÇÃO)
3. FINALMENTE A PAPULA! (aumento da permeabilidade naquela regiao)
ANTI-HISTAMÍNICOS
 Inicialmente foram sintetizados para evitar as ações produzidas pelas histaminas princ. ao nivel bronquico, que desencadeia os maiores efeitos. A primeira estrategia terapêutica q se montou para elas foi o 1. ANTAGONISMO FISIOLOGICO: Caracteriza duas ou + substancias que interagindo em receptores diferentes produzindo efeitos opostos. Ex: asma.
2. DROGAS QUE INIBEM A LIBERAÇÃO DA HISTAMINA: Existe um grupo de drogas chamado de CROMONAS e essas vão impedir a interação antig/antic para que não haja liberação da histamina, mas elas tem a desvantagem por ser de uso exclusivo por via inalatória. Só que a principal desvantagem desse grupo de substancias é a de que elas só impedem a liberação da histamina, depois que a histamina for liberada, elas são inefetivas. 
3. ANTI-HISTAMÍNICOS: Que inferferem com o receptor da histamina! A tecnologia mais correta seria o de AGONISTA INVERSO/ANTAGONISMO FARMACOLOGICO… 
EX: Aqui é um receptor e eu dou histamina. Um agonista parcial aumentou a atividade e se eu dou um agonista total, aumenta mais ainda. Se eu dou um antagonista eu não fiz nada, mas ocupei o espaço. E um agonista inverso apenas reduz a atividade constitutiva do receptor.
 Os antagonistas de 1ª geração eles tinham dois problemas mt graves: Primeiro porque eles tinham uma seletividade muito baixa porque a topografia do receptor H1 é muito semelhante a do receptor muscarinico que por sua vez, é muito semelhante ao receptor da serotonina. Então os antag de 1ª geração bloqueava não apenas a histamina, mas tbm os muscarinicos e a serotonina, ou seja, mts efeitos colaterais. E o outro problema era de efeitos centrais porque essas substancias atravessavam a barreira HC e ai bloq receptor hH1 responsavel pela vigilia, então o individuo tornavasse sonolento quando se bloqueava esse receptor. Com essas problemas, os individuos abandonavam o tratamento! E ainda provoriam alguns efeitos colaterais mais pronunciados que eram sobre sua atividade no trato gastrointestinal, tontura..
FAMILIAS DE ANTI-HISTAMINICOS DE PRIMEIRA GERAÇÃO (são familias porque são doenças em ascenção):
1. ETANOLAMINAS: ativid. anti-muscarinica e capacidade sedativa. EX: dimenidrinato (dramin)
2. ETILENODIAMINAS: maior seletividade. EX: pirilamina
3. ALQUILAMINAS: baixa capacid sedativa EX: clorfeniramina, dexclorfeniaramina (polaramine)
4. PIPERAZINAS: tem ação prolongada mas são teratogênicos (n pode ser adm por gestantes nem sexualmente ativas). EX: ciclizina e meciclizina.
5. PIPERADINAS: tem elevada atividade anti-seratoninergica. EX: ciproeptadina.
6. FENOTIAZINAS: + potente anti-colinérgico. EX: promezatina (fenergan)
OBS: PELO MENOS UMA QUESTAO QUE VC SAIBA DIFERENCIAR OS FARMACOS DE 1ª E 2ª GERAÇÃO!
FAMILIAS DE ANTAGONISTAS (ANTI-HISTAMINICOS) DE 2ª GERAÇÃO:
 Possuem elevada seletividade (em doses terapeuticas so age no receptor histaminergico.
 Menos efeitos centrais porque não atravessam a barreira hematocefalica!
Principais exemplos: OLOPATANIMA, DIBENZOXEPINAS, DESLORATADINA, LORATADINA, ACRIVASTINA, EBASTINA, MISOLASTINA, LEVOCABASTINA, FEXOFENADINA, AZELASTINA, CETIRINIZA, LEVOCETIRIZINA, ETC… 
Vejam que onde terminar em INA tem alta probabilidade de ser de 2ª geração! 
A TERFENADINA E O ASTEMIZOL foram as primeiras a serem sintetizadas, mas foram retirados do mercado porque elas produziam taquicardia polimorfica ventricular (TORSADES DE POINTES), levavam a morte subita!
OS ANTAGONISTAS H1 DE 2ª GERAÇÃO EM RELAÇÃO AOS DE 1ª GERAÇÃO, SÃO: 
Praticamente não atravessam a barreira hematocefalica (penetram menos no SNC)
Possuem baixa capacidade de efeitos sedativos
Possuem elevada seletividade
Prolongada vida média importante porque evita varias dosagens diarias ao indiviuo.
Metabolismo hepatico e MENOS TÓXICOS! SÃO DROGAS MAIS CARAS!
FARMACOCINETICA: Tem boa absorção por via oral, distribuição ampla, algumas são pro-drogas (apos ingerida, primeiro se metaboliza para ser ativa! CYP3A4). Metabolismo hepatico e excreçao renal.
AÇÕES FARMACOLÓGICAS: 
- Vão inibir a vasodilatação imediata e diminuir a permeabilidade vascular mediadas por H1. OBS: Assim que se perceber rinite vc lava com soro fisiologico!
- No pulmão, os anti-histaminicos vão evitar a broncoconstricção, mas no ser humano tem significancia muito pequena porque existem outras substancias que provocam a broncoconstricção alem da histamina! 
- Inibem a formação do prurido e de EDEMA
- No SNC tem atividade depressora causando sonolência assim como atividade estimulante causando nervosismo e convulsões. Tb combate o enjoo e a vertigem! 
- Não causa alterações no estômago porque o receptor la é H2!
USOS TERAPÊUTICOS: + reações alérgicas do trato respiratorio superior e dermatologicas (rinite, conjutivite…) + prevenção de cinetose (dimenidrinato e prometazina)
+ vertigem (meciclizina e dimenidrinato)
 Não são indicados para o tratamento do espasmo bronquico ou do choque anafilatico (reação alergica mais intesa que vc pode ter. Vc tem uma descarga maciça de liberação desses mediadores) PQ PODE SAUCAR EDEMA DE GLOTE!
EFEITOS COLATERAIS: 
Ef centrais: sedação, visão embaçada, tonturas, etc.
Ef anti-muscarinicos: ressecamento da boca e das mucosas, taquicardia.
Ef no GI: nauseas, perdas do apetite, vomitos, etc.
CROMONAS SÃO INIBIDORES DA LIBERAÇÃO DA HISTAMINA, JA CITADOS QUE TEM AÇÃO EXCLUSIVA POR VIA INALATORIA. EX: CROMOGLICATO SODICO E NEDOCROMIL SODICO.
 PODEM SER UTILIDADES NA PREVENÇAO DE CRISES DE ASMA, BRANDAS E MODERADAS, E RINITES ALERGICAS. ATUA APENAS COMO COADJUVANTE!