CONTROLE DO CICLO CELULAR

Prévia do material em texto

SISTEMA CONTROLE DO CICLO CELULAR
Ativar e desativar enzimas e outras proteínas (disparam processo de reprodução – mitose), responsável por determinados processos durante o ciclo. 
Assegurar que o processo ocorra de maneira homogênica e que o processo tenha terminado antes do início do próximo evento. 
A próxima fase só começa quando a anterior foi correta.
Considerar as condições externas à célula: estímulos para divisão celular (matriz extracelular).
Meio extracelular ruim – dificuldade de reprodução do ciclo celular.
Há mecanismos de controle do ciclo celular.
Envelhecimento dificuldade de controle do ciclo celular maior chance de desenvolver câncer. 
CICLO CELULAR
Processo celular estimulado (tempo de vida) onde as células podem, através de repetidos ciclos de divisão, originar ovas células. 
Nos ciclos humanos multiplicação celular processos conservadores (mitose) ou processos redutores (meiose). 
Desarmar sistemas de defesa-câncer.
TRANSDUÇÃO
Processo pelo qual sinais extracelulares são detectados e convertidos em sinais intracelulares, o que gera uma resposta celular específica. 
Ex: hipertensão – cardiomiócito – núcleo da célula recebe um estímulo externo – célula aumenta de tamanho. 
O sistema de transdução de sinais transfere a informação para o núcleo onde ocorre alterações na expressão gênica. 
Processos redutores se dão pela MEIOSE
Processos conservadores se dão pela MITOSE
Conhecer processos cíclicos da reprodução celular são pré-requisitos fundamentais na introdução do estudo das neoplasias humanas. 
Mitose importância nas neoplasias. 
Fatores diversos, intrínsecos e extrínsecos, alteramos mecanismos da divisão celular e, como consequência, temos a reprodução descontrolada de um grupo de células (neoplasias). 
FASES DA MITOSE
G1: entre mitose e replicação do DNA;
S: replicação do DNA;
G2: pré-mitótico. Continuidade do crescimento celular da síntese protéica. 
G0: repouso. Inativo, metabolicamente ativa, mas sem replicação (quiescência);
M: mitose, finalizando com citocinese. 
Para reprodução = controlar processo preotéico enzimático. 
Fazer com que os processos aconteçam. 
Condições externas à célula. 
CONTROLE DO CICLO CELULAR
CDK (quinases de proteínas dependentes de ciclinas);
Ciclinas (controlam a taxa de fosforilação das proteínas responsáveis por inúmeros fenômenos que ocorrem na divisão da célula – replicação do DNA, formação do fuso mitótico). 
Quinase só funciona na presença de ciclinas. 
G1 – ciclina
G1/S – ciclina
S – ciclina
M – ciclina
A progressão do ciclo celular é conduzida por proteínas denominadas em suas diferentes fases – tanto na fisiologia quanto patologia (neoplasias). 
Há ainda enzimas associadas às ciclinas, as CDKs, cuja função é fosforilar e desfosforilar substrato protéico. 
Ciclina – passagem de fase para outra.
As ciclinas desencadeiam os eventos do ciclo celular associando-se a uma família de enzimas chamada quinases dependentes de ciclinas (CDKs). 
Ciclinas controlam fases do ciclo celular
Ciclinas controlam taxa de fosforilação indiretamente. 
Uma CDK sozinha fica inativa, mas a ligação com uma ciclina a ativa, tornando-a uma enzima funcional e permitindo que ela modifique proteínas alvo dentro da célula. 
Uma proteína-quinase catalisa a reação de adição desse grupamento fosfato e essa reação é unidirecional, com o ATP sendo quebrado para produzir a energia necessária para a reação. 
Estes ciclos de fosforilação e desfosforilação permitem que as proteínas que são fosforiladas passem rapidamente de um estado para outro, modificando sua formação em resposta a um estímulo externo. 
Adição e remoção de PO43- altera ligação de receptores na superfície da proteína, sendo um mecanismo importante da sinalização intracelular e fundamental na montagem de desmontagem de complexos protéicos. 
O câncer é um processo invasivo decorrente da transformação celular que ocorre em resposta a distúrbios genéticos provocados por mutações ou amplificações de alguns genes que codificam proteínas capazes de controlar a proliferação e divisão celular. 
As células tumorais são resultado de uma série de mutações, sendo que, dentre elas: 
Apoptose diminuída;
Diferenciação celular reduzida; 
Angiogênese aumentada nutrição do tecido forma vasos sanguíneos há tumores altamente vascularizados. 
Maioria dos cânceres tem início em células basais. 
Tumores podem ou não parecer com tecido de origem. 
Em geral, agressivamente maior prognóstico pior. 
Produção de fatores de crescimento célula autócrina (produz próprios fatores), portanto, menor dependência de fatores de crescimento externos. 
Menor interação célula-célula e célula-matriz extracelular. 
Estímulo: 
Quando é nocivo. 
Protooncogene (aumenta mitose) no caso de câncer: protooncogene oncogene (tumor). 
Gene supressor de tumor. 
Ciclinas (ativa no processo mitótico) – limitador que permite que, em uma célula normal, a próxima fase só começa quando a outra terminar. 
CDK (quinase dependente de ciclina) fosforilação/desfosforilação.
Fatores de crescimento câncer – modifica receptores para receptores para fatores de crescimento. 
FATORES DE CRESCIMENTO
Nas células normais, os genes não decidem isoladamente o momento em que determinada célula deve entrar em divisão ou deixar de fazê-lo. 
A ordem vem por meio de sinais químicos, chamados FC (fator de crescimento), dados por células situadas na vizinhança, nas proximidades ou à distância. 
3 sistemas: 
Autócrinas: produz fator e receptor (lábeis – aumenta mitose). 
Parácrinas: dependem de célula vizinha que produz substância e tem receptores para essas substâncias. 
Endócrinas. 
As células neoplásicas utilizam ação autócrina. 	 
Se quer se reproduzir, se proliferar – tumor pode seqüestrar fatores de crescimento de proliferação e diferenciação celular. 
Ex: TGF – fator de crescimento transformado (alfa e beta) – formação de matriz de matriz extracelular, síntese de colágeno e elastina, diferenciação celular. 
Duas classes de genes: proto-oncogenes (promotor da divisão celular) e genes supressores de tumor – agem dentro do ciclo celular e regula esse ciclo. 
Pode acontecer uma alteração na expressão desses genes formando tumor. 
Os proto-oncogenes = produção de proteínas que atuam na estimulação do ciclo celular. 
Os genes supressores de tumor são responsáveis pela produção de proteínas que atuam inibindo ciclo celular. 
São antagonistas – enquanto um aumenta, outra diminui. 
Quiescência: equilíbrio entre esses genes – célula não está se dividindo. 
Proto-oncogenes estimulam equilíbrio do ciclo (fisiológico)
Supressores inibem equilíbrio do ciclo (fisiológico). 
Célula tumoral não é mais receptiva ao gene supressor de tumor 
Mutações no proto-oncogenes os transformam em oncogenes (causadores de câncer). 
Mutações nos genes promovem a ocorrência de divisão celular e o surgimento de células cancerosas. 
O proto-oncogene não necessariamente precisa evoluir para oncogene. Pode ocorrer transformações:
Translocação fator de crescimento em excesso. 
Amplificação gênica fator de crescimento em excesso
Mutação pontual oncogene (elemento de controle fator de crescimento em excesso)
		 oncogene (no gene) proteína hiperativa ou resistente à degradação. 
Translocação cromossômica: leva super-expressão de um proto-oncogene fazendo com que se produza substâncias diferentes das que seriam normalmente produzidas. 
Amplificação gênica: aumento do número de cópias dos protooncogenes, o que acarreta uma super expressão dos seus produtos. 
Mutação pontual: são substituições moleculares que podem transformar-se em um oncogene. 	
TELOMERASE
Telômero:
Região do cromossomo; 
Número de telômeros determinará o número de vezes de mitose. 
Relógio biológico.
Encurta a cada ciclo celular. 
Célula tumoral reconstrói repõe o telômero-limite infinito de duplicação. Quando morre, não é por regulação/limitação, é por exaustão – linhagem imortal.Ocorrência telomérica (telomerase):
Telômeros são terminações protéicas que revestem extremidades dos cromossomos. 
Em células humanas normais, a cada ciclo celular, os telômeros são progressivamente encurtados. 
As extremidades dos cromossomos ficam cada vez mais curtas, até atingir um limite mínimo de tamanho incompatível com a vida da célula, parasilando-se as divisões celulares e sinalizando o fim da vida da célula. 
Alguns quimioterápicos são inibidores de telomerase.