TERAPIA ANTIMICROBIANA

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TERAPIA ANTIMICROBIANA
INTRODUÇÃO
Antibióticos estão entre os fármacos mais prescritos no mundo.
O uso indiscriminado aumenta o custo de tratamento, produz inúmeros efeitos colaterais e interações medicamentosas e favorece a resistência bacteriana.
Uso racional: compreensão da ação, farmacocinética, toxicidade, interações, indução de resistência, testes de sensibilidade, parâmetros associados aos pacientes, como local de infecção, estado imune e excretor do hospedeiro. 
OBJETIVO
O conhecimento das propriedades dos antimicrobianos, facilita na escolha e no resultado do seu tratamento assim como sua classificação também podem influenciar na escolha adequada. 
CONCEITO
Segundo Korolkovas et al 1988 os antibióticos são substâncias químicas específicas, derivadas de organismos vivos ou produzidos por eles, bem, como seus análogos estruturais obtidos por síntese, capazes de inibir os processos vitais de outros organismos, mesmo que em pequenas concentrações.
PROPRIEDADES
1-Toxicidade Seletiva é uma das características mais importantes dos antimicrobianos, para que seja utilizado com segurança como terapêutico. 
Significa que eles devem ser tóxicos para o agente causador da doença, mas não para o ser humano. 
Por atuarem em etapas do metabolismo do microrganismo ( agente agressor) e não do indivíduo infectado.
Reagem com estruturas presentes nas bactérias mas não nas células humanas: 
Parede celular 
Ribossomo bacteriano 
Dna girase e topoisomerase 
Síntese do ácido fólico 
2-BACTERICIDAS:
-Inibem de maneira irreversível reações bioquímicas essenciais, ou destroem estruturas vitais celulares.
- Atuam nos microrganismos que se encontram em fase de crescimento provocando sua eliminação. 
3 – BACTERIOSTÁTICOS: 
Inibem o crescimento bacteriano 
Bloqueiam de maneira reversível a síntese dos ácidos nucleicos ou de proteínas dos microrganismos.
Realizam uma inibição da síntese proteica por ligação reversível ao ribossomo. 
Uma vez interrompida a administração reinicia-se a biossíntese interrompida. 
CLASSIFICAÇÃO
1- Quanto a origem:
 A- Naturais: produzidos por microrganismos
 Penicillium – penicilina
 Streptomyces - estreptomicina
 Cephalosporium – cefalosporinas 
  B- Semissintéticos: Penicilinas e
 cefalosporinas desenvolvidas a partindo dos naturais.
 C- Sintéticos: Sintetizados em laboratórios
 Exemplo cloranfenicol.
2- Quanto ao espectro de ação:
 A- Predominantemente contra Gram – Positivos. Podemos citar:
 Penicilinas, Cefalosporinas, Eritromicinas,Vancomicina e Linezolida. 
 B- Predominante contra Gram – negativos. Podemos citar: 
 Gentamicina, Amicacina, Estreptomicina, Colistina e Polimixina. 
 C- Amplo Espectro de Ação- Podemos citar: Carbapenêmicos 
 ( Imipenem e Meropenem) 
 D- Predominantemente contra fungo-. Podemos citar: 
 Anfotericina B, Voriconazol e Fluconazol. 
USO RACIONAL 
O conhecimento dos princípios gerais que norteiam o uso de antimicrobianos, assim como suas propriedades e características básicas, são essenciais para uma escolha terapêutica adequada. 
EXEMPLO:
Paciente com 68 anos, obeso com 112 kilos, portador de insuficiência renal crônica em hemodiálise e hepatite B, com acentuada fibrose hepática e com quadro infeccioso pulmonar evoluindo com quadro séptico. 
Pergunto: Qual antibiótico devo usar?
 Qual a dose e o intervalo de tempo?
 Devo me preocupar com a função hepática?
 E o peso do meu paciente é importante?
FATORES QUE PODEM INFLUENCIAR NA ESCOLHA DOS ANTIMICROBIANOS COMO: 
1- Fatores relacionados ao paciente como:
Idade, função renal (devemos calcular o clearence de creatinina), função hepática, estado imunológico, localização do processo infeccioso, terapia prévia com antimicrobianos, gravidez/lactação e susceptibilidade do paciente e prováveis mecanismos de resistência;
2- Os agentes etiológicos:
 Que envolvem a análise do antibiograma sua sensibilidade e os prováveis mecanismos de resistência; 
3- Fatores relacionados as propriedades dos antimicrobianos como:
A farmacocinética e a farmacodinâmica, mecanismo de ação, sinergismo ou antagonismo, toxicidade, interação medicamentosa e custos.
O QUE DEVEMOS SABER ANTES DE PRESCREVER UM ANTIMICROBIANO? O QUE SE DEVE CONHECER?
1. Sítio da infecção - é importante definir (ou presumir, no caso empírico) se a infecção é comunitária ou hospitalar, neste caso verificando o perfil de sensibilidade dos microrganismos isolados das infecções no hospital, tenho boa penetração antimicrobiana neste local. 
2. - Agente causal e gravidade - as informações epidemiológicas, se a infecção é comunitária ou hospitalar - possível causa e susceptibilidades são baseadas nos dados clínicos pregressos do hospital ou da região. Se o paciente está séptico ,não tenho tempo para pesquisar possível agente. 
3. Hospedeiro - O estado imunológico do hospedeiro, pacientes imunodeprimido necessita de antibióticos bactericidas. 
USO IRRACIONAL DE ANTIBIÓTICOS
Infecções virais ( sarampo, catapora e 90% das infecções do trato respiratório superior )
Tratamento de estados febris de origem desconhecida,
Dosagem ou frequência incorretas,
Necessidade de outras condutas simultâneas, (ex. Drenagens, remoções, etc.) ,
REALIDADE ATUAL É: 
Aumento Considerável e Universal da Utilização dos Antibióticos.
Mais população idosa - Mais Infecções
Mais procedimentos invasivos – Mais Infecções
Novas entidades nosológicas infecciosas
Maior recurso a diagnóstico microbiológicoFalta de conhecimentos bacteriológicos.
Antibióticos = Antipiréticos
Infecções virais 
Patologia não infeccio 
 Doses e tempos de Terapêutica 
______________________________________
Resistência Bacteriana
Num passado recente, a principal causa em uma terapêutica inadequada residia em erros de prescrição por desconhecimento ou inadequada preparação dos prescritores 
Hoje, prioritariamente, a causa é a resistência bacteriana, devida ao uso e abuso da terapêutica antibiótica 
USO RACIONAL 
O uso racional de antimicrobianos pode ser definido como a prática de prescrição que resulta na correta indicação, dosagem, via de administração e duração de um esquema terapêutico ou profilático, propiciando o alcance de sucesso clínico com a mínima toxicidade para o paciente e reduzir o impacto da resistência bacteriana.
Desse modo, o uso racional de antimicrobianos trás benefícios tanto para o paciente infectado como para a instituição de saúde.
PRINCÍPIOS GERAIS DA ANTIBIOTICOTERAPIA
Qual é o agente?
Onde está a infecção?
Como está o paciente? 
Farmacodinâmica 
Fármaco-EconomiaFUNDAMENTAÇÃO DA TERAPÊUTICA ANTIBIÓTICA
Fundamentação clínica 
Terapêutica antibiótica apropriada e adequada
Farmacocinética 
FUNDAMENTAÇÃO CLÍNICA
TERAPÊUTICA ANTIBIÓTICA APROPRIADA E ADEQUADA
Concentração do antibiótico no local da infecção deve ser suficiente para inibir o crescimento do microorganismo agressor, e não ser tóxica ao hospedeiro.
Quando as defesas do hospedeiro estão OK utiliza-se agentes bacteriostáticos.
Defesas do hospedeiro diminuídas, requerem agentes bactericidas. 
FARMACOCINÉTICA + FARMACODINÂMICA = DOSE+ CONCENTRAÇÃO SÉRICA + CONCENTRAÇÃO ALVO + EFEITO
	RESULTADO
FARMACOCINÉTICA (PK)
De uma forma simplificada seria o que nosso organismo (o corpo) faz com o fármaco. Está relacionada diretamente à concentração do fármaco no hospedeiro e o tempo que permanece com nível sérico adequado para tratamento.
FATORES QUE INFLUENCIAM NA FARMACOCINÉTICA (PK)
1. O caminho que a droga faz no organismo e as etapas sofridas pela droga desde a administração até a excreção. Essasetapas ocorrem simultaneamente.: 
Velocidade de Absorção 
Distribuição 
Metabolismo (biotransformação) 
Eliminação (excreção) 
DISTRIBUIÇÃO
METABOLISMO = biotransformação
ELIMINAÇÃO (excreção)FARMACOCINÉTICA (PK) depende da VELOCIDADE DE ABSORÇÃO BOA CONCENTRAÇÃO SÉRICA
CONCENTRAÇÃO SÉRICA
Após a administração de dose padronizada de um antimicrobiano, sua concentração plasmática aumenta até atingir a concentração sérica máxima. Depois disso, a medida em que se distribui entre os tecidos é eliminada ou metabolizada, sua concentração vai diminuindo progressivamente podendo até ficar nula se não for respeitado os intervalos de tempo entre as doses.
Concentração Inibitória mínima ou concentração sérica mínima (MIC ):
Menor concentração capaz de inibir crescimento do microorganismo ou eliminar 
Mic = menor concentração que o fármaco tem que chegar no organismo para matar microrganismos;
Concentração inibitória mínima. Proteína e gorduras são os transportadores de antibiótico. 
MIC ou CIM: Concentração inibitória mínima para cada microorganismo em provas de diluição seriada “in vitro”. 
	
FARMACODINÂMICA (PD)
É o efeito de um determinado fármaco em seu tecido-alvo e como ele age (o que o fármaco faz no organismo), relacionando as concentrações deste com sua atividade antimicrobiana. 
A sensibilidade dos microrganismos aos antimicrobianos é representada pela concentração inibitória mínima (CIM ou MIC) de cada microrganismo para cada antimicrobiano, que corresponde à menor concentração do antimicrobiano capaz de inibir o desenvolvimento visível do microrganismo. 
Segundo a farmacodinâmica, os antimicrobianos podem ser classificados em: 
1. Tempo-dependentes; 
2. Concentração-dependentes ou Dose dependente.
1. Antimicrobianos tempo-dependentes: Sua ação depende do tempo de exposição das bactérias às suas concentrações séricas e teciduais. A ação destes antimicrobianos independe dos níveis séricos que atingem, mas dependem do tempo que permanecem acima da concentração inibitória mínima para esse microrganismo. Podemos citar como exemplos a vancomicina e os beta-lactâmicos.
2. Antimicrobianos Concentração-dependentes ou Dose dependente:
Estes antimicrobianos promovem a destruição das bactérias em função da concentração, quanto mais elevado a concentração do fármaco, mas rápido é a erradicação do microrganismo. Podemos citar como exemplos os aminoglicosídeos e as fluoroquinolonas.
CONCENTRAÇÕES FARMACODINÂMICAS 
Diferentes ATBs apresentam diferentes propriedades farmacodinâmicas, a depender de:
Duração do tempo que a concentração da droga livre permanece acima do MIC durante o intervalo da dose (T>mic);
A relação de Cmax e MIC;
Relação de AUC 0-24 e MIC 
3. Efeito pós antibiótico: 
É o tempo necessário para que o patógeno reinicie seu crescimento normal após exposição ao fármaco. É importante ressaltar que o antimicrobiano será efetivo apenas se atingir concentração ideal no local da infecção, ser capaz de atravessar a parede celular, apresentar afinidade pelo sítio de ligação no interior da bactéria e permanecer tempo suficiente para exercer seu efeito inibitório. 
	
MECANISMOS DE AÇÃO ANTIMICROBIANOS
Vários são os possíveis alvos para os agentes antimicrobianos. O conhecimento dos mecanismos de ação destes agentes permite entender sua natureza e o grau de toxicidade seletiva de cada droga.
1. Inibição da síntese da Parede Celular. 
2. Interferência na síntese proteica. 
3. Interferência na Inibição da síntese de ácidos nucleicos. 
4. Inibição da Síntese Proteica. 
5. Interferência em reações enzimáticas (Análogo estruturais). 
LOCAIS DE AÇÃO DIFERENTES ANTIBACTERIANOS
INIBIÇÃO DA SÍNTESE DA PAREDE CELULAR
As células humanas não possuem parede celular, apenas os microrganismo, dando característica altamente seletiva aos antimicrobianos, que atuam na síntese da parede celular apresentando um elevado índice terapêutico .
Não tendo ação em células humanas. 
MECANISMOS DE AÇÃO
Inibição da Síntese da Parede Celular:
Função 
A parede celular bacteriana é constituida de Peptidoglicano(responsável pela integridade da parede bacteriana). Protegendo a bactéria da ação osmótica de substancias.
A ação do antimicrobiano será no Peptidoglicano impedindo a produçāo, resultando na inibição do crescimento bacteriano e na maioria dos casos, morte celular.
Como Ocorre:
A parede celular da bactéria é formada por peptideoglicano, antibióticos que impedem sua síntese enfraquece a parede celular é a celula sofre lise. 
Como à parede celular humana não possuem peptideoglicano 
Estes antibióticos possuem baixa toxicidade as células humanas.
Principal grupo de antibióticos que utiliza este mecânismos são os beta lactâmicos. 
INIBIÇÃO DA SÍNTESE DA PAREDE CELULAR
INTERFERÊNCIA NA SÍNTESE PROTEICA
São agentes antimicrobianos que muitas vezes exibem menor grau de toxicidade seletiva. Modificam a permeabilidade da membrana plasmática das bactérias fazendo com que metabólitos importantes sejam perdidos através da membrana. Utilizam este mecanismo: Polimixina B, Daptomicina e Colistina 
Função 
A parede celular bacteriana é constituida de Peptidoglicano. Protegendo a bactéria da ação osmótica de substancias.
A ação do antimicrobiano será, Modificam a permeabilidade da membrana plasmática das bactérias fazendo com que metabólitos importantes sejam perdidos através da membrana. Utilizam este mecanismo: Polimixina B, Daptomicina e Colistina 
Para facilitar seu entendimento vamos utilizar a Polimixina como exemplo :
  
Polimixinas: Ligam-se à membrana, entre os fosfolipídeos, alterando sua permeabilidade (detergentes). São extremamente eficientes contra Gram negativos, pois afetam tanto a membrana citoplasmática como a membrana externa. 
3) INTERFERÊNCIA NA INIBIÇÃO DA SÍNTESE DE ÁCIDOS NUCLEICOS:
Função 
Duplicação do cromossomo bacteriano ou da transcrição do DNA em RNA mensageiro (fonte de informação para a síntese proteica). 
A ação do antimicrobiano será, Inibição da duplicação do cromossomo bacteriano ( pela inibição do ácido nucleico) ou da transcrição do DNA em RNA mensageiro. Utilizam este mecanismo: 
Quinolonas ( norfloxacina, ciprofloxacina e levofloxacina) e Rifampicina 
INIBIÇÃO DA SÍNTESE OU ATIVIDADE DO ÁCIDO NUCLÉICO
INIBIÇÃO DA SÍNTESE PROTEICA: 
Função 
As bactérias possuem , no seu cromossomo, toda informação necessária para síntese de seu RNA( síntese proteica). A interrupção em qualquer ponto bloqueia o crescimento bacteriano e consequentemente a eliminação bacteriana. 
A ação do antimicrobiano será, Modificação das proteínas carreadoras: mesmo penetrando na membrana celular, os cromossomos não conseguem alcançar os alvos pela ausência da ligação com as proteínas carreadoras
MECANISMOS DE AÇÃO:
Interagem com o ribossoma bacteriano.
A diferença da composição dos ribossomas bacterianos com os dos mamíferos conferem a seletividade.
São antibióticos bacteriostáticos.
5) Interferência em reações enzimáticas (Análogo estruturais):
Função 
As enzimas são moléculas polipeptídicas responsáveis pela catálise de reações do metabolismo bacteriano. Elas atuam sobre moléculas específicas denominadas substratos enzimáticos, que são modificadas para dar origem aos produtos necessário para multiplicação bacteriana. 
A ação do antimicrobiano será, alterando os substratos. Há antibióticos que imitando o substrato usado pelas células bacterianas (metabólitos) e se ligam a enzimas, inibindo-as. Utilizando inibição competitiva. Exemplo beta-lactâmicos. 
Inibição do Metabolismo Bacteriano:
Trimetoprina e Sulfas ( inibem a produção de ácido fólico, essencial ao crescimento bacteriano; o ser humano não produz ácido fólico, obtém através da alimentação.
Antimetabólicos: interferem na síntese do ácido fólico, interrompendo o crescimento celular e levando a morte bacteriana.
Sulfas: análogos do PABA(ác. Paraminobenzóico) vit b 10 
Trimetropim: análogos do ácidofólico.
RESISTÊNCIA BACTERIANA
As bactérias podem ser classificada como sensíveis ou resistentes aos antibióticos, esta resistência pode ser natural ou adquirida.
Na natural, todas as amostras de uma espécie possuem a característica de resistência a determinado agente bacteriano, podemos citar como exemplo o Proteus sp. que possui resistência natural ou intrínseca, para a Polimixina.
 Na adquirida, parte das amostras é resistente e a outra é sensível. A aquisição de resistência por uma célula sensível é decorrência de uma alteração genética que se expressa bioquimicamente.
A ação conjunta de múltiplos mecanismos podem produzir um acentuado aumento da resistência aos antimicrobianos. Para adquirir resistência, a bactéria deve alterar seu DNA, material genético, que ocorre de duas formas:
Indução de mutação no DNA nativo;
Introdução de um DNA estranho, um gene resistência ,que pode ser transferido entre gênero ou espécies diferentes de bactérias.
A resistência mediada por mutações normalmente é simples, e atinge apenas um antibacteriano. A resistência mediada por plasmídeo pode ser simples, mas na maioria das vezes é múltipla tornando a bactéria resistente a dois ou mais antimicrobianos, isto ocorre devido a presença de genes de resistência para diferentes antimicrobianos em um só plasmídeo. 
FALHA TERAPÊUTICA DEVIDO A RESISTÊNCIA BACTERIANA
Causas:
O fármaco não atinge o local de ação : 
a) membrana de bactérias Gram – (substâncias polares não atravessam) 
b) mutação bacteriana altera transporte ativo (ex. gentamicina até ribossomo). 
c) bombas de efluxo transportam fármacos (ex.:cloranfenicol, tetraciclina, fluorquinolonas) 
O fármaco se tornou inativo para esta bactéria, (exs.: ß lactâmicos desativados por ß lactamases):
O local de ação foi modificado (ex.: baixa sensibilidade do receptor bacteriano do estafilococos na interação com meticilina).
Mutação gênica altera síntese protéica na linhagem bacteriana (ex.: estreptomicina M.tuberculosis ) 
Relembrando 
ESCOLHA DE UM ANTIBIÓTICO: 
3 situações freqüentes : 
Terapia empírica (inicial)- quando o agente não foi identificado e existe risco na espera : escolher antibiótico de largo espectro ou associações.
Terapia racional (definitiva)- o agente agressor foi identificado : espectro estreito e atóxico.
Terapia profilática- cirurgias (CCIH ) ou contacto íntimo com a bactéria : escolher o mais indicado. 
Terapia empírica: 
Agente infectante não identificado: escolher fármaco seletivo, para o possível agente com base no provável diagnóstico clínico, com menor potencial tóxico ou alergênico.
Recomendado em casos graves, exige profundo conhecimento dos fármacos e dos agentes infectantes mais comuns. 
Terapia racional:
Existe indicação para uso de antibiótico? Sim: 
a) quadro clínico pode sugerir o microorganismo presente,
b) fazer cultura do material coletado: difusão em disco; teste de diluições múltiplas . 
Terapia profilática:
Pode ser usada em pessoas saudáveis para proteger de bactérias as quais foram ou serão expostas.
rifampicina para pessoas expostas a meningite meningocócica ,
uso de trimetoprima + sulfametoxazol para infecções urinárias recorrentes por E.colli. 
Risco de endocardite: imediatamente antes de procedimentos cirúrgicos em: mucosas, queimados , ou para portadores de prótese, marca-passo. 
Corte cirúrgico: no ato cirúrgico- utilização discutível: (ex.: cefalosporina )
SELECIONANDO O AGENTE TERAPÊUTICO
Fatores relacionados à escolha do fármaco
 ( O QUE OBSERVAR NA ESCOLHA)
Fatores relacionados ao fármaco 
Fatores relacionados ao paciente 
Fatores relacionados à escolha do fármaco
 ( O que observar à escolher) 
Gravidade da doença (via, espectro, dose)
Local onde a doença foi adquirida ( endemias)
Susceptibilidade microbiana local (resistência)
Outras pessoas doentes próximas(profilaxia)
Características e sintomas da doença (espectro)
Fatores relacionados ao fármaco :
aminoglicosídeos : efeito bactericida concentração-dependente.
β lactâmicos e vancomicina : efeito bactericida AUC –tempo dependente.
clindamicina, tetraciclina e macrolídeos dependem do grau de imunidade do hospedeiro.
Antibióticos Concentração-Dependentes:
Aminoglicosídeos. 
Antibióticos Tempo-Dependentes:
Penicilinas, Cefalosporinas, Claritromicina
PARÂMETROS PK/PD
MIC (concentração inibitória mínima)
Pico de concentração (Pico) 
AUC – Área debaixo da curva
T – Tempo de exposição das bactérias aos ATBs.
 ______________________________________
 Parâmetros de Eficácia Antibiótica PK/PD
 
Pico /MIC; AUC/MIC; T>MIC 
Antibióticos Dependentes da AUC Concentração-Tempo: 
Fluoroquínolonas; Azitromicina; Oxazolidinonas
FATORES QUE INFLUENCIAM EM PK/PD:
Fatores relacionados ao paciente : 
Genéticos (acetiladores rápidos→ menores níveis de isoniazida (tuberculostático) 
Idade (aminoglicosideos →ototoxicidade idosos) 
O que é um beta lactâmico? 
Família de compostos com estrutura química semelhante 
Compostos com o anel b-lactâmicoGravidez (tetraciclina→ alteração óssea no feto )
Lactantes (sulfonamidas → hemólise lactente) 
Presença de alergias ( penicilinas )
Classes de antibióticos: 
 
CARACTERÍSTICAS DOS BETA LACTÂMICOS: 
Atuam inibindo a última etapa da biosíntese da parede celular bacteriana e esta não está presente nas células eucarióticas do Homem.
Possuem uma proteína específica de ligação na membrana celular conhecida com PBP (protein binding penicilin).
Tem ação bactericida.
Dependentes da concentração plasmática
Apresentam escassa toxicidade devido ao tropismo para as células bacterianas
MECANISMO DE AÇÃO 
Inibem a síntese de mucopeptídeos que formam a parede celular ou ativam as enzimas que a destruam. Bactericidas
MECANISMO DE RESISTÊNCIA:
Os mecanismos de resistência bacteriana são a produção de enzimas inativadoras (beta lactamases) e a modificação da estrutura das PBP impedindo a ligação do antibiótico.
PENICILINAS: 
Esse grupo compõe as penicilinas naturais ou benzilpenicilinas, aminopenicilinas, penicilinas resistentes a penicilinases e penicilinas de amplo espectro (desenvolvidas na tentativa de evitar a aquisição de resistência das bactérias).
PENICILINAS NATURAIS: 
Penicilina cristalina ou aquosa: 
Restrita ao uso endovenoso.
Com meia-vida curta (30 a 40 minutos).
Eliminada rapidamente (cerca de 4 horas).
Tem boa concentração em praticamente todos os tecidos.
É a única que ultrapassa a barreira hemato-encefálica mas só atinge quando há inflamação.
Muito utilizada em infecções cutâneas principalmente as causadas por estreptococos, em altas doses pode ser utilizada em meningites E endocardites.
Penicilina G Benzatina: 
Penicilina de depósito.
Pouco hidrossolúvel.
Uso é exclusivamente intramuscular.
Os níveis séricos e teciduais permanecem por 15 a 30 dias, dependendo da dose utilizada
Muito utilizada em faringites, amigdalites, sífilis (exceto a terciária), profilaxia de febre reumática.
Usada na terapêutica de: Streptococcus S.pneumoniae, L.monocytogenis, N.meningitidis e anaeróbios, exceto os produtores de beta lactamases. 
Penicilina V: 
Apenas para uso oral.
Os níveis séricos atingidos por esta preparação são 2 a 5 vezes maiores do que os obtidos com as penicilinas G administradas por via intramuscular e com distribuição tecidual similar a esta. Pode ser utilizada como terapêutica sequencial oral na substituição das penicilinas parenterais (exceto Neisseria sp e Haemophilus sp).
PENICILINAS SINTÉTICAS 
Aminopenicilinas:
São penicilinas semi-sintéticas.
Têm a adição de um grupo amino na cadeia lateral.
Espectro de ação mais amplo em relação as benzilpenicilinas.
Boa absorção tanto oral como parenteral.
Atividade estendida a bacilos gram negativos.
As aminopenicilinas disponíveis para uso clínico no Brasil são: AMPICILINA E AMOXACILINA.
 
AMPICILINA:Apresenta meia vida de 1,2 horas.
Não deve ser utilizada com intervalos maiores que 6 horas.
Boa distribuição nos tecidos.
Atinge concentrações terapêuticas no LCR, líquido pleural, articulações e fluidos peritoneais na presença de inflamação e após administração parenteral.
AMOXACILINA:
Difere da ampicilina pela presença do grupo hidroxil na cadeia benzênica. 
A absorção por via oral é melhor do que a da ampicilina.
Utilizada com intervalos de 8 horas.
Não deve ser utilizada em meningites bacterianas.
Muito utilizada em faringites, amigdalites, prevenção de endocardite 
PENICILINAS RESISTENTES ÀS PENICILINASES
OXACILINA: 
Disponível para uso endovenoso.
Metabolização hepática.
Excreção renal. 
Quando há processo inflamatório atinge concentração no líquor.
Muito utilizada em infecções cutâneas por estafilococos.
PENICILINAS DE AMPLO ESPECTRO – ASSOCIADA COM INIBIDORES DA BETALACTAMASE
Os inibidores de betalactamases, quando associados com os antimicrobianos betalactâmicos, ligam-se às betalactamases e evitam a hidrólise do anel betalactâmico e potencializam sua atividade. Vamos conhecer agora alguns dos antibióticos desta família.
Amoxacilina – ácido clavulânico: 
Absorvidos rapidamente pelo trato digestivo.
Meia-vida de aproximadamente uma hora.
Ligação proteica baixa (18 a 25%).
Rápida penetração na maioria dos tecidos e líquidos extravasculares como líquidos pleural, peritoneal e secreções pulmonares. 
Excelente atividade contra S.aureus e anaeróbios produtores da betalactamases. 
Ativo contra H.influenzae e Moraxella catarrhalis produtoras de betalactamases. Muito utilizadas em otites e sinusites. 
Piperacilina – tazobactam
Meia-vida é de cerca de 1 hora.
Tem boa distribuição tecidual e em líquidos orgânicos, incluindo pulmões, pele, mucosa intestinal, vesícula e líquidos biliares.
Penetra no líquor quando há inflamação.
É ativa contra todas as cepas de S.aureus oxacilina sensível, estreptococos e enterococos.
O inibidor de betalactamase tazobactam aumenta a atividade da piperacilina contra enterobactérias produtoras de betalactamases, H.influenzae, N. gonorrhoeae e M. catarrhalis. 
Não há vantagem no uso dessa associação em relação aos outros inibidores de betalactamases quando tratamos anaeróbios gram positivos(clostridium) ou gram negativos (bacterióides). 
Muito utilizada em pneumonias de repetição dos portadores de fibrose cística, em pneumonias associadas à assistência à saúde e em pneumonias em pacientes internados em instituições para idosos, alcoólatras ou desnutridos.
CEFALOSPORINAS
São divididas em 4 gerações.
Quanto maior a geração, maior cobertura para gram negativos.
Essa diminuição de ação se dá pela diminuição da afinidade das drogas pela proteína de ligação da membrana bacteriana.
Cefalosporinas: 
	1ª GERAÇÃO 
	Gram Positivos (Staphylococcus)
	2ª GERAÇÃO
	Gram negativo + anaeróbios
	3ª GERAÇÃO
	Gram Negativos + Gram positivos
	4ª GERAÇÃO
	Gram positivo + Gram negativos (Pseudomonas e AMPc – CESP)
PRIMEIRA GERAÇÃO
Muito ativas contra cocos gram positivos.
Moderada atividade contra Ecoli, Proteus mirabilis e K 
Não agem contra estafilococos resistentes à oxacilina, pneumococos resistentes à penicilina, Enterococcus spp. e anaeróbios.
Podem ser usadas na gestação.
São utilizadas no tratamento de infecções de pele e partes moles, faringite estreptocócica, infecções do trato urinário não complicadas, especialmente em grávidas, em profilaxias cirúrgicas.
Não deve ser utilizado em otites, sinusites pois não são adequadas para tratamento de infecções causadas por Moraxella catarrhalis e Haemophilus influenzae. 
SEGUNDA GERAÇÃO
Apresentam uma maior atividade contra H.influenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria meningitidis, Neisseria gonorrheae, Proteus vulgaris, Providencia sp, Morganella sp, Aeromonas sp. 
Disponíveis no Brasil a cefoxitina, cefuroxima, acetil cefuroxima e cefaclor.
A acetil-cefuroxima, assim como o cefaclor pode ser utilizada em pneumonias, infecções urinárias, infecções de pele, sinusites e otites médias. Já a cefoxitina, devido a sua atividade contra anaeróbios e gram negativos é eficaz no tratamento de infecções intra-abdominais, pélvicas, ginecológicas, pé diabético, de partes moles. 
TERCEIRA GERAÇÃO
São mais potentes contra bacilos gram negativos. 
Atividade antimicrobiana superior contra S. pneumoniae (incluindo aqueles com sensibilidade intermediária às penicilinas), S. pyogenes e outros estreptococos.
No Brasil só temos apresentação parenteral.
São utilizadas no tratamento de várias infecções, causadas por bacilos gram negativos, dentre elas: infecções de feridas cirúrgicas, pneumonias e infecção do trato urinário complicadas.
Muito usadas no tratamento de meningites por H.influenzae,S.pneumoniae, Neisseria meningitidis e meningites causadas por bacilos gram negativos 
QUARTA GERAÇÃO
Atividade antipseudomonas.
Ação contra cocos gram positivos especialmente estafilococos sensíveis à oxacilina.
Atravessa meninges quando inflamadas.
São resistentes às betalactamases e pouco indutoras de sua produção.
O único disponível aqui no Brasil é a Cefepima.
É muito utilizada em pneumonias hospitalares, infecções do trato urinário graves e meningites por bacilos gram negativos.
Faz parte do esquema empírico utilizado em neutropênicos febris.
CARBAPENÊMICOS
Amplo espectro 
Cobre todos os cocos gram positivos exceto S.aureus resistente a oxaciclina e o Enterococcus faecium , todos os bastonetes gram negativos, com exceção da Legionella sp e S. maltophilia e todos os anaeróbios.
Uma elevada resistência às betalactamases tanto de origem cromossômica quanto plasmidial mas é um potente indutor de betalactamases.
Exemplos dessa classe: imipenem, ertapenem e meropenem.
IMIPENEM
Vem associado a cilastatina que bloqueia a enzima DHI-1 que degrada a droga em sua passagem pelos rins, diminuindo assim a toxicidade renal.
Apresenta o mesmo espectro que o meropenem mas com uma atividade um pouco superior em relação aos gram positivos. Já o meropenem tem como vantagem uma menor ocorrência de convulsões, uma melhor penetração no sistema nervoso central, uma menor capacidade de induzir betalactamases, é um pouco mais ativo contra bactérias gram negativas e pelo fato de não ser degradado pelas peptidases renais não apresenta nefrotoxicidade.
ERTAPENEM
Não tem atividade contra P. aeruginosa e A. baumanni.
Uma boa alternativa para tratamento de infecções por bactérias produtoras de betalactamases de espectro ampliado.
Boa para continuidade de tratamento no domicílio por sua apresentação intramuscular e dose única diária, porém é uma droga de alto custo.
Boa penetração em tecidos abdominais, respiratórios, bile, trato urinário, e órgãos genitais.
Podem ser utilizados no tratamento de infecções com uma forte suspeita de microbiota aeróbia e anaeróbia ou infecções causadas por germes multirresistentes. 
VANTAGENS CARBAPENÊNICOS:
Baixa toxicidade ( uso em crianças, gestantes, pacientes com insuficiência renal e hepática)‏
Boa penetração em compartimentos relativamente isolados (SNC).
Vários subgrupos com atividades diferentes.
DESVANTAGENS:
Reações alérgicas.
Anafilaxia.
Indução de resistência.
QUINOLONAS
Mecanismo de ação: Atuam sobre o DNA bacteriano A enrofloxacina inibe a DNA girase enzima que permite a helicoidização do DNA permitindo a transcrição. Bactericida
São drogas bactericidas que atuam na síntese de DNA.
A resistência é em geral de origem cromossômica com mudança do sítio de ligação da droga. Ela ocorre de maneira mais freqüente com o S.aureus meticilino resistente e P.aeruginosa. 
Apresentam boa ação e se prestam para a terapêutica de: S.aureus meticilino sensível, Legionella sp, S.epidermidis, Chlamydia, Micoplasma pneumoniae, N.gonorrhoeae, M.catarrhalis, E.coli, Klebsiela sp, Enterobacter sp, Serratia sp, Salmonella sp, Shighella sp, Proteus sp, Providencia sp,Morganella sp, Citrobacter sp, Aeromonas sp, Acinetobacter sp. Os anaeróbios não são cobertos e a P.aeruginosa só é coberta pelo ciprofloxacina.
Atingem boa concentração na próstata, bile, pulmão, neutrófilos e macrófagos, já as concentrações na saliva, ossos e líquido cérebro espinhal são menores que as plasmáticas.
A segurança na gravidez não é estabelecida. Produz lesões nas cartilagens epifisárias 
Levofloxacina
A levofloxacina por exemplo atinge altas concentrações séricas e possui uma meia vida de 7 a 8 horas, podendo ser administrada tanto por via endovenosa, como oral, uma única vez ao dia, sua excreção é predominantemente renal.
Principais indicações clínicas: trato genito-urinário, trato gastrintestinal, trato respiratório, osteomielites, partes moles, ação contra micobactérias.
Ciprofloxacina
Ativo contra bactérias gram negativo 
Incluindo Pseudomonas, N. gonorreia,
H influenza e Clamidia 
Usado infecções do trato, urinário, prostatites, gastroenterites severas, doenças sexualmente transmissivéis (DSTs), infecções da pele e tecidos moles, não indicado em Pneumonias por S. pneumoniae.
AMINOGLICOSÍDEOS
O primeiro aminoglicosídeo descoberto foi a estreptomicina, que foi obtida através do fungo Streptomyces griseus. Além dela temos a gentamicina, tobramicina, amicacina.
Agem inibindo a síntese proteica ou produzindo proteínas defeituosas, ligando-se à fração 30S do ribossomos.
O desenvolvimento de resistência durante o tratamento é raro. Existem 3 mecanismos reconhecidos de resistência bacteriana: alteração dos sítios de ligação no ribossomo, alteração da permeabilidade e modificação enzimática da droga.
Quando aplicado por via intramuscular, os níveis séricos são obtidos após 60 a 90 minutos e por via endovenosa em 30 minutos.
Como trata-se de um antimicrobiano concentração dependente , ou seja quanto mais rápida a concentração da droga, maior o efeito bactericida, ocorrendo ainda uma atividade bacteriostática residual importante.
Tem boa distribuição no meio extracelular, porém a concentração intracelular é pequena pois necessitam de um transporte ativo para a sua absorção, exceto nas células tubulares renais proximais onde atingem concentrações até 100 vezes maiores que a sérica.
Tem baixa penetração no líquor (exceto nos recém-nascidos), Porém boa nas secreções pulmonares.
São muito utilizados em septicemias, infecções do trato urinário, endocardites, infecções respiratórias, intra-abdominais, meningites em recém-nascidos, osteomielites, infecções oculares, articulares.
Apresenta atividade contra bacilos e cocos gram negativos aeróbios como Klebsiella spp. Serratia spp, Enterobacter spp., Citrobacter spp., Haemophilus spp., Acinetobacter spp e Pseudomonas aeruginosa , gram positivos como Staphylococcus aureus, S. epidermidis, Listeria monocytogenes, Enterococcus faecalis e Nocardia asteroides, além de terem atividade contra micobactérias 
Os efeitos colaterais mais comuns são a ototoxicidade coclear ou vestibular relacionada ao uso prolongado e à associação com diuréticos de alça. 
O bloqueio neuromuscular pode ocorrer com a infusão venosa rápida. Deve se fazer a infusão em no mínimo 1 hora.
 A nefrotoxicidade se relaciona com a manutenção de um nível de platô elevado.
Os aminoglicosídeos continuam a ser drogas de primeira linha para os germes sensíveis a elas. São eficazes, baratas e com baixo potencial de produzir resistência no ambiente hospitalar ao contrário das cefalosporinas 
POLIMIXINAS
São polipeptídeos bactericidas muito utilizados no tratamento de bactérias multirresistentes. Existem duas polimixinas disponíveis: a polimixina B e a colistina, também conhecida como polimixina E.
As polimixinas retiram cálcio e magnésio da molécula de polissacarídeo da membrana externa das bactérias gram-negativas, desse modo aumenta a permeabilidade da membrana, levando a morte bacteriana por perda de conteúdo celular. Outra atividade que essa classe também apresenta é a de neutralizar as endotoxinas das bactérias gram-negativas
São excretadas por filtração glomerular, desse modo deve ter sua dose corrigida para insuficiência renal.
A meia-vida da polimixina B é de 6 a 7 horas e da polimixina E é de 2 a 4,5 horas
Cuidado em pacientes anúricos pois apresentam meia-vida de até 72 horas
São muito utilizadas em pneumonias associadas à assistência à saúde devido aos germes multirressistentes como P.aeruginosa e Acinetobacter baumannii, em infecções da corrente sanguínea relacionadas a cateteres, infecções do sítio cirúrgico, infecções do trato urinário.
Existem algumas espécies que possuem resistência intrínseca a essa classe, exemplo: Burkholderia cepacia, Proteus spp., Serratia spp., Stenotrophomonas maltophilia e Enterobacter spp.
Mesmo com meninges inflamadas, há pequena passagem através da membrana hemato-encefálica.
GLICOPEPTÍDEOS
Esta classe de antimicrobianos tem como característica serem resistentes à ação de enzimas proteolíticas, como as beta-lactamases, portanto, não sendo degradadas por estas. Os glicopeptideos são formados por moléculas de aminoácidos e açúcares, diferentemente dos lipopeptídeos, que veremos mais adiante. 
Os glicopeptídeos são amplamente utilizados para tratamento de infecções por Staphylococcus aureus oxacilina – resistentes e Staphylococcus coagulase – negativos , também resistentes à oxacilina. É a opção de escolha quando a bactéria exibe este perfil de resistência. Também tem ação sobre os Enterococcus sensíveis à vancomicina. Portanto, os glicopeptídeos apresentam efeito bactericida contra cocos e bacilos – gram positivos aeróbios e anaeróbios.
MECANISMO DE AÇÃO: 
Inibem a síntese da parede celular bacteriana, através de sua lise osmótica, enquanto se reproduzem. O que ocorre é o seguinte: durante a reprodução bacteriana, os glicopeptídeos ligam-se a substâncias (N-acetilglicosamina e N-acetilmurâmico-peptídeo) que iriam formar o peptideoglicano da nova parede celular. Com isso, as bactérias já desprovidas da parede celular, sofrem lise por osmose, devido estarem mais frágeis. Podemos afirmar então que os glicopeptídeos possuem um efeito bactericida contra as bactérias gram – positivas. 
MACROLÍDEOS
São drogas bacteriostáticas que agem ligando-se à subunidade 50S do ribossomo alterando a síntese protéica. Atuam sobre os ribossomos produzindo inibição reversível da síntese proteica 
Possuem ampla interação medicamentosa como a elevação do nível plasmático de teofilina, digoxina, warfarin, carbamazepina e ciclosporina, e prolongamento do intervalo QT naqueles pacientes em uso dos antihistamnicos astemizol e terfenadine. 
Os efeitos colaterais mais comuns se referem ao trato gastro intestinal com diarréia, náusea, vômito, sendo mais raros com a azitromicina e a claritromicina. 
A eritromicina é a droga de escolha para as infecções estreptocóccicas e estafilocóccicas na alergia aos beta lactâmicos. É a droga de escolha para Legionella sp e Micoplasma sp.
A claritromicina é 4 vezes mais potente que a eritromicina para estreptococo e S.aureus meticilino sensível. Nenhuma delas é útil para o S.aureus meticilino resistente. É mais ativa contra Moraxella e H.influenzae. Apresenta boa atividade para o Mycobacterium.avium. No restante é similar à eritromicina. Encontra-se disponível na forma oral e venosa.
A azitromicina é mais ativa que as duas anteriores para o H.influenzae e Moraxella sendo semelhante à claritromicina no que se refere as outras bactérias, também sendo disponíveis as formas oral e venosa.
TERAPIA ANTIMICROBIANA
CLINDAMICINA: 
Apresenta o mesmo mecanismo de ação do cloranfenicol sendo um anaerobicida excepcional, além de cobrir S.aureus e estreptococos.
Seus efeitos colaterais mais freqüentes são a alergia, diarréia (20%), hepatotoxicidade, raramente neutropenia, trombocitopenia e colite pseudomembranosa. 
Sua grande aplicação é nas infecções anaeróbicas e seu custo deve ser comparado com o cloranfenicole metronidazol. 
Uso limitado nas endocardites por anaeróbios por ser bacteriostática para Bacteroides nesta situação. 
Não é indicada para terapêutica do SNC por não penetrar na barreira hematoencefálica. 
Também penetra pouco nos seios paranasais. 
METRONIDAZOL: 
Atua sobre anaeróbios, Trichomonas, Giardia, Entamoeba. A emergência de resistência é rara. 
Não atua nos anaeróbios cocos gram positivos que encontram-se com freqüência envolvidos nas infecções da cavidade oral, pele, trato genital, perfurações esofágicas e pneumonias aspirativas.
 Nestas situações clínicas a opção pelo cloranfenicol ou clindamicina é mais adequada. 
Os efeitos colaterais são raros e inclui náusea, vômito, alteração dissulfiram “like”; tem efeito teratogênico potencial. 
Possui ótima absorção oral e retal e a troca da via venosa para estas vias é bastante segura 
SULFAMETOXAZOL/TRIMETROPIM:
É uma associação bacteriostática sinérgica que interfere na cadeia de síntese do ácido fólico.
Sua principal aplicação são as infecções urinárias, seios da face, brônquicas comunitárias e as infecções por P.carinii. 
Os efeitos colaterais mais frequentes são a hipersensibilidade, anemia megaloblástica, leucopenia, trombocitopenia, e raramente supressão medular.
BACTÉRIAS POR LOCAL DE INFECÇÃO: 
	-------------------------------------------------------------------
	Boca
Peptococcus
Peptostreptococcus
Actinomyces
	Pele e tecidos moles
S. aureus
S. pyogenes
S. epidermidis
	Ossos e articulações
S. aureus
S. epidermidis
Streptococci
N. gonorrhoeae
Gram-negativos
	Abdome
E. coli, Proteus
Klebsiella
Enterococcus
Bacteroides sp.
	Vias Urinárias
E. coli, Proteus
Klebsiella
Enterococcus
Staph saprophyticus
	Respiratótio alto
S. pneumoniae
H. influenzae
M. catarrhalis
S. pyogenes
	Resp. Baixo
Comunitário
S. pneumoniae
H. influenzae
Mycoplasma, Chlamydia
	Resp. Baixo
Hospitalar
K. pneumoniae
P. aeruginosa
Enterobacter sp.
S. aureus
	Meningites
S. pneumoniae
N. meningitidis
H. influenza
Listeria