Revisão de Imunologia Básica: RTC, MHC e Resposta Imune

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IMUNOLOGIA BÁSICA
RAV2 – REVISÃO DOS CONTEÚDOS DAS AULAS 6 A 10
IMUNOLOGIA BÁSICA
REVISÃO DA AULA 6 – - RTC E MHC - RESPOSTA IMUNE ADAPTATIVA (ESPECÍFICA)
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IMUNOLOGIA BÁSICA
Objetivos:
Diferenciar os receptores de antígenos dos linfócitos T e B;
Conhecer como as diferente subpopulações de linfócitos T, reconhecem antígenos em classes distintas;
Estudar a estrutura das moléculas de MHC;
Aprender a codificação do complexo HLA;
Avaliar o desenvolvimento de linfócitos T.
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IMUNOLOGIA BÁSICA
MAJOR HISTOCOMPATIBILITY COMPLEX (MHC)/COMPLEXO PRINCIPAL DE HISTOCOMPATIBILIDADE
HLA – HUMAN LEUCOCYTE ANTIGEN
H2 – COMPLEXO DE HISTOCOMPATIBILIDADE EM CAMUNDONGOS
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IMUNOLOGIA BÁSICA
Classe-I: Expressos em todas as células nucleadas.
Classe-II : Expressos nas células apresentadoras de antígenos (células dendríticas, macrófagos e Linfócitos B)
EXPRESSÃO DIFERENCIAL DOS ANTÍGENOS MHC
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IMUNOLOGIA BÁSICA
CROMOSSOMO 6 HUMANO (BRAÇO CURTO)
OS GENES DO MHC HUMANO
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IMUNOLOGIA BÁSICA
ESTRUTURA DO MHC CLASSE I
Duas cadeias polipeptídicas, uma longa cadeia α e uma curta cadeia β denominada β2 microglobulina 
Quatro regiões:
Região ligante de peptídeos – uma fenda formada de domínios α1 e α2 da cadeia α 
Região “imunoglobulina-like” – altamente conservada domínio α3 – sítio de ligação nos linfócitos T CD8. 
Região transmembrânica– vários aminoácidos hidrofóbicos atravessando a membrana
Região citoplasmática – contém sítios de fosforilação e ligação de elementos do citoesqueleto
 
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IMUNOLOGIA BÁSICA
ESTRUTURA DO MHC CLASSE I
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IMUNOLOGIA BÁSICA
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IMUNOLOGIA BÁSICA
ESTRUTURA DO MHC CLASSE II
Duas cadeias polipeptídicas, α e β, de tamanhos iguais;
Quatro regiões:
Região ligante de peptídeos- uma fenda formada por domínios α1 e β1 das cadeias α e β chains – sítio de polimorfismos
Região “imunoglobulina-like” – altamente conservada domínios α2 e β2 – β2 é o sítio ligante de CD4 nos linfócitos T.
Região transmembrânica– fileira de aminoácidos hidrofóbicos atravessando a membrana;
Região citoplasmática – contém sítios para fosforilação e ligação de elementos do citoesqueleto.
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IMUNOLOGIA BÁSICA
ESTRUTURA DO MHC CLASSE II
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IMUNOLOGIA BÁSICA
O papel da apresentação do Ag associado ao MHC no
reconhecimento de micróbios pelas células T CD4+ e CD8+
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IMUNOLOGIA BÁSICA
HLA e associação a doenças
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IMUNOLOGIA BÁSICA
RECEPTOR DE LINFÓCITOS B
RECEPTOR DE LINFÓCITOS T
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IMUNOLOGIA BÁSICA
Moléculas reconhecidas pelos 
receptores de Ag
 Receptores de Ag dos linfócitos B (Ac ou BCR –
B cell receptor): proteínas, polissacarídeos, lipídeos,
ácidos nucléicos
 Receptores de Ag dos linfócitos T (TCR – T cell
receptor): fragmentos de peptídeos apresentados
em moléculas de MHC nas APC
 1 em cada 105 linfócitos T pré-imunes é específico
para qualquer Ag
o diferentes micróbios são eliminados por respostas
diferentes do sistema imune
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IMUNOLOGIA BÁSICA
Pares de ligantes-receptores envolvidos
na ativação da célula T
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IMUNOLOGIA BÁSICA
O heterodímero receptor de célula T compreende duas glicoproteínas transmembrana e as cadeias alfa e beta.
Há dois domínios na parte externa de cada cadeia e estas se parecem com as regiões variáveis e constantes da imunoglobulina. Há cadeias de açúcares em cada domínio.
Há uma pequena sequência semelhante à região de dobradiça que conecta
os domínios tipo domínio de imunoglobulina à sequência transmembrana. Esta contém cisteínas que formam uma ponte dissulfeto. As estruturas helicoidais hidrofóbicas transmembrana são peculiares por conterem aminoácidos carregados positivamente (aminoácidos básicos).
A cadeia alfa tem dois resíduos carregados positivamente enquanto a
cadeia beta tem um.
RECEPTOR DE CÉLULAS T
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IMUNOLOGIA BÁSICA
RECEPTOR DE CÉLULAS T
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IMUNOLOGIA BÁSICA
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IMUNOLOGIA BÁSICA
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IMUNOLOGIA BÁSICA
O TCR está intimamente associado com um grupo de 5 proteínas coletivamente chamadas de complexo CD3.
O complexo CD3 é composto de uma cadeia γ, uma δ, duas ε e 2ξ
Todas as proteínas do complexo CD3 são invariantes e elas não contribuem para a especificidade.
O complexo CD3 é necessário para a expressão na superfície celular do TCR durante o desenvolvimento da célula T.
Além disso, o complexo CD3 traduz sinais de ativação para a célula após a interação do antígeno com o TCR.
COMPLEXO DE TCR E CD3
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IMUNOLOGIA BÁSICA
O receptor de antígenos de superfície de célula T compreende oito proteínas.
a) Duas cadeias do receptor de célula T ligadas por pontes dissulfeto que formam um heterodímero.
Estas reconhecem peptideos associados com moléculas de MHC.
(b) Quatro cadeias coletivamente denominadas de CD3, que se associam com o dímero receptor de célula T e participam no seu transporte à superfície da célula.
(c) complexo CD3 junto com as cadeias zeta, que formam um heterodímero, traduzem o sinal depois que o antígeno é ligado.
COMPLEXO DE TCR E CD3
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IMUNOLOGIA BÁSICA
MATURAÇÃO DE LINFÓCITOS T - TIMO
Após a seleção tímica - positiva e negativa, da apoptose das células cujo rearranjo do TCR foi improdutível, só sobrevivem duas subpopulações que são os linfócitos T helper e os T citotóxicos- imunidade Celular
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IMUNOLOGIA BÁSICA
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IMUNOLOGIA BÁSICA
A interação entre o TCR e moléculas de MHC não é muito forte. Moléculas acessórias são necessárias para ajudar a estabilizar a interação. 
As interações múltiplas do TCR com AgIMHC e as moléculas acessórias e coestimulatórias com seus ligantes têm sido denominadas de “sinapse imunológica
SINAPSE IMUNOLÓGICA
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IMUNOLOGIA BÁSICA
RESUMINDO
1- Diferenciamos os receptores de antígenos dos linfócitos T e B;
2- Conhecemos como as diferente populações de linfócitos T, reconhecem antígenos em classes distintas;
3- Estudamos a estrutura das moléculas de MHC;
4- Aprendemos a codificação do complexo HLA;
5-Avaliamos o desenvolvimento de linfócitos T.
 
IMUNOLOGIA BÁSICA
REVISÃO DA AULA 7 – TOLERÂNCIA VS AUTOIMUNIDADE, RESPOSTA IMUNE ADAPTATIVA (ESPECÍFICA)
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IMUNOLOGIA BÁSICA
Objetivos:
Explicar a tolerância imunológica;
Descrever os mecanismos de tolerância;
Avaliar o desenvolvimento das doenças autoimunes;
Avaliar o efeito do estresse na autorreatividade.
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IMUNOLOGIA BÁSICA
Tolerância Imunológica
Capacidade de reagir contra enorme variedade de microrganismos mas não contra antígenos próprios.
Processo ativamente adquirido no qual os linfócitos potencialmente auto reativos são eliminados (Deleção clonal) ou tornados afuncionais (Anergia clonal) após contato com os auto antígenos.
Tolerância central induzida quando os linfócitos em desenvolvimento encontram os antígenos próprios nos órgãos geradores.
Tolerância periférica induzidaquando os linfócitos maduros encontram os antígenos próprios nos órgãos periféricos.
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IMUNOLOGIA BÁSICA
Auto Imunidade
Resposta imune contra antígenos próprios (autólogos).
Resulta da falha dos mecanismos responsáveis pela auto tolerância (deleção e anergia clonal).
Potencial para a autoimunidade está presente em todos os indivíduos (Genes receptores para antígenos).
Fatores no desenvolvimento da autoimunidade: herança de genes susceptíveis (podem contribuir para a quebra da auto tolerância) e estímulos ambientais (infecções que ativam linfócitos auto reativos).
Resultam em: produção de anticorpos ou ativação de células reativas a antígenos próprios.
Linfócitos TCD4 controlam todas as respostas imunes.
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IMUNOLOGIA BÁSICA
Tolerância Central e periférica 
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IMUNOLOGIA BÁSICA
Falha da auto tolerância
Falha da tolerância Central em T cell
Falha da tolerância Periférica
Falha da tolerância Central em B cell
Quebra de Anergia funcional
Supressão de células reguladoras
Defeitos na deleção apoptose
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IMUNOLOGIA BÁSICA
Tolerância Central de T
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IMUNOLOGIA BÁSICA
Tolerância Periférica de T
Anergia de T
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IMUNOLOGIA BÁSICA
Morte celular induzida por ativação
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IMUNOLOGIA BÁSICA
Supressão Imune por Células T Reguladoras
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IMUNOLOGIA BÁSICA
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IMUNOLOGIA BÁSICA
Doenças auto imunes e os linfócitos TH17
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IMUNOLOGIA BÁSICA
Fatores exógenos envolvidos no risco de desenvolvimento de doenças auto imunes
Doenças infecciosas que causam uma reação de hipersensibilidade patológica (quebra de tolerância, criação de neo-antígenos; liberação de antígenos sequestrados e reação cruzada;
Exposição prolongada aos raios UVA e UVB;
Determinados medicamentos;
Trauma mecânico.
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IMUNOLOGIA BÁSICA
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IMUNOLOGIA BÁSICA
RESUMINDO:
Explicamos a tolerância imunológica;
Descrevemos os mecanismos de tolerância;
Avaliamos o desenvolvimento das doenças autoimunes;
IMUNOLOGIA BÁSICA
REVISÃO DA AULA 8 – SISTEMA COMPLEMENTO
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IMUNOLOGIA BÁSICA
1- Conhecer os componentes do sistema complemento;
2. Descrever as vias do sistema complemento;
3.Avaliar as funções do sistema complemento;
4.Estudar algumas proteínas de regulação do sistema complemento, assim como suas respectivas funções.
OBJETIVOS
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IMUNOLOGIA BÁSICA
	O QUE É O SISTEMA COMPLEMENTO?
 Conjunto de ~30 proteínas
 Moléculas solúveis e receptores de membrana 
 Secreção por células hepáticas (hepatócitos)
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IMUNOLOGIA BÁSICA
QUAL A IMPORTÂNCIA DO SISTEMA COMPLEMENTO E COMO FUNCIONA?
 Importante mediador da resposta imune
 Atividade constante e controle rigoroso
 Reações em cascata
 3 vias de ativação distintas
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IMUNOLOGIA BÁSICA
CARACTERÍSTICAS GERAIS
HISTÓRICO: descoberto muitos anos atrás como proteinas lábeis presentes no plasma que aumentavam a opsonização da bactéria pelos anticorpos e permitia que estes anticorpos matassem a bactéria. Daí o nome
Complemento, complemento à atividade antibacteriana do anticorpo.
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IMUNOLOGIA BÁSICA
NOMENCLATURA
letra C seguida do número, por exemplo C1, C2, C4, C3, C5, C6, C7, C8 e C9. Na via alternativa do complemento, os componentes são denominados por letras, B, D e P. A medida que vai ocorrendo a ativação, fragmentos são gerados, sendo que os fragmentos maiores recebem a denominação b e os menores a, por exemplo, C4b e C4a.
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IMUNOLOGIA BÁSICA
	VIAS DE ATIVAÇÃO DO SISTEMA COMPLEMENTO
	Via clássica
	Via alternativa
	 Via das lectinas
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IMUNOLOGIA BÁSICA
ATIVAÇÃO DO COMPLEMENTO
VIA CLÁSSICA
COMPLEXO 
Ag:Ac
VIA LECTINA
LIGAÇÃO DE LECTINAS
À SUPERFÍCIE DE PATÓGENOS
VIA ALTERNA-
TIVA
SUPERFÍCIE DE
PATÓGENOS
ATIVAÇÃO DO COMPLEMENTO
RECRUTAMENTO DE
CELS INFLAMAT.
OPSONIZAÇÃO DE
PATÓGENOS
LISE DE 
PATÓGENOS
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IMUNOLOGIA BÁSICA
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IMUNOLOGIA BÁSICA
VIA CLÁSSICA
 ligação da proteína C1 (porção “q”)
 
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IMUNOLOGIA BÁSICA
VIA CLÁSSICA
 anticorpos IgM ou IgG
 
 
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IMUNOLOGIA BÁSICA
C3 convertase
C5 convertase
de via Clássica
Via Clássica
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IMUNOLOGIA BÁSICA
 Via Alternativa
C3 convertase de
Via Alternativa
C5 convertase de
Via Alternativa
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IMUNOLOGIA BÁSICA
VIA DAS LECTINAS
 	muito semelhante à via clássica
 	 sem a participação de anticorpos
 	ligação da proteína ligante de manose
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IMUNOLOGIA BÁSICA
Via da Lectina
Ligação da lectina plasmática a um resíduo de manose presente no microorganismo
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IMUNOLOGIA BÁSICA
VIA DAS LECTINAS
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IMUNOLOGIA BÁSICA
Via Comum
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IMUNOLOGIA BÁSICA
Via Comum
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IMUNOLOGIA BÁSICA
FUNÇÕES DO SISTEMA COMPLEMENTO
Fagocitose - Opsonização (opsoninas C3b e C4b)
Lise celular – citotoxicidade - MAC
Ativação celular 
Recrutamento celular
Depuração de Imunocomplexos
Inflamação (anafilatoxinas C5a, C3a e C4a)
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IMUNOLOGIA BÁSICA
PROTEINAS REGULATÓRIAS
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IMUNOLOGIA BÁSICA
PROTEINAS REGULATÓRIAS
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IMUNOLOGIA BÁSICA
PROTEINAS REGULATÓRIAS
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IMUNOLOGIA BÁSICA
DEFICIÊNCIA DO SISTEMA COMPLEMENTO
 - deficiência do componente C3:
 
 * falha na função fagocitária;
 * falha na montagem de uma resposta imune 
 adaptadiva normal;
 * maior susceptibilidade a infecções 
 recorrentes.
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IMUNOLOGIA BÁSICA
RESUMINDO
 
1- Conhecemos os componentes do sistema complemento;
2. Descrevemos as vias do sistema complemento;
3.Avaliamos as funções do sistema complemento;
4.Estudamos algumas proteínas de regulação do sistema complemento, assim como suas respectivas funções.
IMUNOLOGIA BÁSICA
Revisão da Aula 9 - Reações de hipersensibilidade: aspectos gerais
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IMUNOLOGIA BÁSICA
OBJETIVOS
Estudar as hipersensibilidades;
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IMUNOLOGIA BÁSICA
CONCEITO
Resposta imune adaptativa, exagerada ou inadequada, resultando em reação inflamatória e/ou dano teciduaI.
Os antígenos podem ser introduzidos na corrente circulatória como numa picada de inseto ou ingeridos ou inalados (mais comum) que também podem causar reações sistêmicas severas.
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IMUNOLOGIA BÁSICA
ATOPIA
Tendência hereditária para a hiperproduçãode anticorpos IgE para os alérgenos ambientais comuns.
80% dos indivíduos alérgicos possuem história famailiar.
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IMUNOLOGIA BÁSICA
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IMUNOLOGIA BÁSICA
Trato respiratório: contração de músculo liso e constrição da garganta, dificuldade para respirar e deglutir.
Trato gastrintestinal: contração de músculo liso: cólicas estomacais, vômito, diarreia.
ANAFILAXIA SISTÊMICA
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IMUNOLOGIA BÁSICA
TIPO I: mediada pelas IgE, ativando mastócitos (anafilática).
TIPO II: mediada pela IgG, fagócitos e complemento (citotóxica).
TIPO III: mediada por IgG, complexos imunes e fagócitos (mediada por complexos imunes).
TIPO IV: mediada por linfócitos T (Th1, Th2 ou Tc) (celular ou tardia).
CLASSIFICAÇÃO
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IMUNOLOGIA BÁSICA
Administração repetida de pequenas doses do alérgeno.
Mecanismo: alteração do perfil de citocinas ou indução de tolerência.
DESSENSIBILIZAÇÃO (VACINA, IMUNOTERAPIA)
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IMUNOLOGIA BÁSICA
Estudamos a hipersensibilidade;
RESUMINDO:
IMUNOLOGIA BÁSICA
REVISÃO DA AULA 10 - REAÇÕES DE HIPERSENSIBILIDADE I, II, III E IV
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IMUNOLOGIA BÁSICA
OBJETIVOS
Diferenciar os tipos de hipersensibilidades I, II, III e IV;
Indicar os mediadores químicos envolvidos na hipersensibilidade do tipo I;
Analisar o mecanismo de hipersensibilidade tipo II;
Explicar a hipersensibilidade mediada por complexos imunes;
Exemplificar situações clínicas de hipersensibilidade dos tipo I, II, III e IV.
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IMUNOLOGIA BÁSICA
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IMUNOLOGIA BÁSICA
CONTINUA
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IMUNOLOGIA BÁSICA
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IMUNOLOGIA BÁSICA
Hipersensibilidade tipo I
É caracterizada por uma reação alérgica que se estabelece imediatamente após o contato com o antígeno (5 a 15 min) por indivíduo sensibilizado. Mediada por IgE.
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IMUNOLOGIA BÁSICA
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IMUNOLOGIA BÁSICA
Hipersensibilidade tipo I
Sensibilização e a hipersensibilidade de tipo I
Depende de condições que favoreçam a produção do isótopo lgE, como as características dos Ag e presença de IL-4 (c1toc1na envolvida na troca de isótopo p/ IgE).
Quando os alérgenos penetram no organismo pelas mucosas e são capturados pelas células apresentadoras de antígenos locais (CAA), as mesmas processam e apresentam os antígenos para as células Td. As células Td2 secretarão citocinas que induzirão a proliferação de células B e favorecem a produção de respostas por IgE específica.
CONTINUA
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IMUNOLOGIA BÁSICA
A IgE liga se aos mastócitos por meio dos receptores de alta afinidade a porção Fc de lgF, FccRI (e a outras células efetoras), sensibilizando-os.
A produção de IL-4 por linfócitos Ta2 estimula a produção do isótopo lgE por células B.
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IMUNOLOGIA BÁSICA
AÇÃO DOS MEDIADORES QUÍMICOS:
Histamina
Principal mediador pré-formado; liga-se a receptores presentes em diferentes tipos celulares; receptores: H1, H2, H3. Atua sobre células do músculo liso - contração; células endoteliais - aumento da permeabilidade vascular e vasodilatação; células epiteliais da mucosa - aumento da produção do muco.
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IMUNOLOGIA BÁSICA
Fato de necrose tumoral alfa (TNFα)
Ativa células endoteliais ao expressarem moléculas para adesão de leucócitos (migração de leucócitos).
Citocinas
IL4, IL13 - estimula e amplifica a resposta de Ta 2; IL3, IL5, GM-CSF - proliferação e ativação de eosinófilos;
IL8 - Recrutamento de leucócitos (quimiotaxia); TNFα migração de leucócitos para o local sensibilizado.
Proteases
Remodelação da matriz extracelular.
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IMUNOLOGIA BÁSICA
AÇÃO DOS MEDIADORES QUÍMICOS
Fator ativador de plaquetas: Constrição da musculatura lisa dos brônquios, agregação e degranulação de plaquetas.
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IMUNOLOGIA BÁSICA
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IMUNOLOGIA BÁSICA
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IMUNOLOGIA BÁSICA
Síndromes clínicas e terapia
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IMUNOLOGIA BÁSICA
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IMUNOLOGIA BÁSICA
TRATAMENTO DAS REAÇÕES DE HIPERSENSIBILIDADE IMEDIATA
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IMUNOLOGIA BÁSICA
Administração repetida de pequenas doses do alérgeno.
Mecanismo: alteração do perfil de citocinas ou indução de tolerância.
Dessensibilização (vacina, imunoterapia)
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IMUNOLOGIA BÁSICA
Doença hemolítica do recém-nascido
HIPERSENSIBILIDADE TIPO II
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IMUNOLOGIA BÁSICA
DOENÇAS MEDIADAS POR IMUNOCOMPLEXOS
Exemplos de doenças humanas mediadas por complexo imune 
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IMUNOLOGIA BÁSICA
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IMUNOLOGIA BÁSICA
Exemplos de doenças causadas por linfócitos T
Tuberculose: infecção difícil de erradicar, lesão no local da infecção (pulmão, intestino, sistema nervoso).
Infecção pelo HBV: a resposta do linfócito T citotóxico provoca lesão hepática.
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IMUNOLOGIA BÁSICA
Diferenciamos os tipos de hipersensibilidades I, II, III e IV;
Indicamos os mediadores químicos envolvidos na hipersensibilidade do tipo I;
Analisamos o mecanismo de hipersensibilidade tipo II;
Explicamos a hipersensibilidade mediada por complexos imunes;
Exemplificamos situações clínicas de hipersensibilidade dos tipo I, II, III e IV.
RESUMINDO:
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IMUNOLOGIA BÁSICA
OBRIGADO PELA ATENÇÃO!
BONS ESTUDOS!!!
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