FARMACOLOGIA ANTI INFLAMATORIOS

Prévia do material em texto

ANTI-INFLAMATÓRIOS
PROCESSO INFLAMATÓRIO
Uma inflamação é promovida pelo sistema imunológico. É um mecanismo de defesa do nosso organismo. Ela é gerada tanto por células do sistema imunológico como por mediadores químicos.
Uma inflamação pode ser aguda ou crônica. A diferença é o tempo. 
Aguda o próprio organismo dá conta, cicatriza e para o processo inflamatório. Já a crônica permanece, o organismo não dá conta e tem alterações micro e macroscópicas. 
Toda inflamação gera: dor, calor, avermelhamento, inchação (tumor), e se persistir, perda da função celular.
VASODILATAÇÃO QUE GERA UM TUMOR NA INFLAMAÇÃO
Num processo inflamatório, começa ocorrer o extravasamento de sangue, sendo assim ocorre vasoconstrição. Imediatamente, tem ativação de enzimas que promovem quimiotaxia, atraindo células do sistema imunológico, causando vasodilatação. A histamina causa uma contração dessas células na parede do vaso, formando essa vasodilatação. Abre-se um espaço chamado GAP e assim elas conseguem sair do vaso e alcançar o local da inflamação. Geralmente saí água junto gerando o tumor (inchaço, edema).
O inchaço é causado pela contração das células que levam a uma vasodilatação, saindo bastante água pelos espaços denominados GAP.
NEM TUDO LEVA A UMA INFLAMAÇÃO
As células tem uma resistência a injúrias celulares, ou seja, nem tudo vai levar a uma inflamação. A molécula que gera essa resistência é o cortisol.
O cortisol tem ação de imunossupressão, diminuindo a ação do sistema imunológico, assim o sistema imunológico não vai ser ativado por qualquer coisa, aumentando a resistência da célula.
PICOS DE CORTISOL
Em ciclos (ritmos circadianos). Picos de cortisol. 
A liberação é durante a manhã, ao acordar, durante 6-8hrs. Entretanto o cortisol pode ser liberado em situações de estresse (hormônio do estresse).
No cão, o cortisol não está tão ligado ao estresse como no humano. O cão, por exemplo, vê o proprietário e libera o cortisol (e não é estressante isso). 
ESTRUTURA QUÍMICA
O corticoide, cortisol possuem a estrutura química básica:
- São esteroides, possuem essa estrutura porque são produzidos a partir do colesterol
- São lipofílicos (lipossolúveis) de absorção mais fácil, atravessam facilmente membranas e também a barreira hematoencefálica podendo chegar ao SNC (onde fazem a inibição do eixo). - Eles atravessam a membrana porque o receptor em que eles atuam são citoplasmáticos.
- Na circulação sanguínea, eles se ligam a uma proteína plasmática chamada globulina.
SÍNTESE DE CORTISOL
Hipotálamo recebe um estimulo (estresse/injuria) -> libera CRH (hormônio liberador de corticotrofina) -> estimula hipófise -> libera ACTH (hormônio adrenocorticotropico) -> estimula o córtex das glândulas adrenais -> produção de cortisol
Esse cortisol quando aumentado no sangue, passa a barreira hematoencefalica, chegando no SNC, inibindo o eixo hipotálamo-hipófise (momento chamado de feedback negativo ou retroalimentação negativa)
AÇÃO DO CORTISOL
Principal ação do cortisol é ação antinflamatória, de imunossupressão. Porém tem outras:
- Ação de diminuição do tec. Conjuntivo (gera dificuldade de cicatrização)
- Diminuição do crescimento do tecido ósseo 
- Diminui absorção de Ca2+ (ossos fracos, fraturas)
- Aumenta TFG, causando deposição de proteínas no glomérulo, podendo gerar insuficiência renal
- Aumenta pressão arterial
- No fígado, causa gliconeogênese (porque aumenta a resistência das células a insulina, glicose vai deixar de entrar)
O indivíduo estressado tem picos de cortisol que diminuem o sistema imunológico, e por isso o indivíduo fica mais suscetível a doenças, como gripe por exemplo.
AS GLÂNDULAS ADRENAIS
As glândulas adrenais são divididas em 3 zonas e produzem 3 tipos de hormônios:
Zona glomerulosa: hormônio mineralocorticoide = aldosterona
Zona fasciculada: hormônio glicorticóide = cortisol
Zona reticular = hormônios sexuais ou esteroides androgênicos
CORTICÓIDES
Os corticoides são os melhores anti-inflamatórios. São indicados para: doenças autoimunes, alergias, traumas articulares, neoplasias, etc. 
HIPERATRENOCORTICISMO E TRATAMENTO
Tratamento de hiperadreno (alta concentração de corticoide ou cortisol) = não pode permitir que o cortisol continue sendo sintetizado pela glândula, pq já esta em alta concentração. Então o tratamento é o impedimento da ação da síntese de cortisol.
Para isso usa-se o fármaco TRILOSTANO (Vetoryl) que inibe uma única enzima da cascata da síntese do cortisol que não faz parte do citocromo P450. Essa enzima chama-se 3-beta hidroxiesteróide desidrogenase.
 
HIPOADRENOCORTICISMO E TRATAMENTO
Tratamento de animal com hipoadreno (não produz cortisol, ou glândula está insuficiente pois possui alguma neoplasia) = normalmente ele não vai produzir nem cortisol e nem aldosterona. 
Usa-se fármaco FLUDROCORTISONA que faz papel tanto do cortisol e da aldosterona.
Principal problema de um animal hipoadreno não é a falta de cortisol e sim de aldosterona*, porque é ela que promove a concentração adequada de Na+ no sangue. E se o Na+ não é reabsorvido, ocorre aumento da diurese e o animal tem uma hipovolemia. 
Cães com hiperadreno possuem manifestações visíveis: abaluado, pelos opacos, apatia, mudança de apetite.
Gatos com hiperadreno possuem menor número de receptores para corticoide e por isso as manifestações não são tão visíveis. Diabetes em gatos pode ser causada pelo hiperadreno.
MECANISMO DE AÇÃO DOS CORTICÓIDES
Corticoide esteroidal ligado a globulina encontra a célula alvo. Atravessa membrana e encontra receptores, desencadeando uma ação genômica. Vai para o núcleo, onde o receptor interage com um sítio específico GRE (elemento responsivo a glicocorticoide) que induz a produção de proteínas anti-inflamatórias como anexina I e MAP quinase fosfatase I e as ativa.
Outro mecanismo: corticoide age de maneira indireta no DNA, inibe a síntese de proteínas inflamatórias como a citocina, e consequentemente inibindo a cascata de inflamação NF-KB.
Os corticoides não esteroidal inibem apenas a enzima cox-2, sendo assim a esteroidal é mais eficaz por inibir TODA a cascata NF-KB.
A cascata de inflamação ocorre através de proteínas inflamatórias que ativam a fosfolipase A2 responsável por transformar o ácido araquidônico em prostaglandinas que geram inflamação.
Os corticoides não esteroidal inibem apenas uma enzima, a fosfolipase A2, inibindo a cascata.
TERAPIA DE REPOSIÇÃO 
Animal com insuficiência da adrenal, tem hipoadreno e precisa fazer terapia de reposição para repor cortisol todos os dias. Ele precisa de um fármaco com ação semelhante do cortisol endógeno. Então precisa fazer uso de corticoides de ação curta.
Corticoides de ação curta: HIDROCORTISONA, CORTISONA, FLUDROCORTISONA.
A mais usada é a fludrocortisona.
Já quando o animal tem uma alergia crônica, inflamação crônica, doença autoimune, ele vai fazer uso de corticoide por um longo período. Então os principais usados em terapias longas são de ação intermediária.
Corticoides de ação intermediária: PREDNISONA, PREDNISOLONA, METILPREDNISOLONA, TRIANCINOLONA (causa menos alteração no eixo)
Na ação longa, o fármaco dura muito, podendo causar um acumulo no organismo e a chance de causar um hiperadrenocorticismo é muito alta.
Corticoides de ação longa: B-METASONA, DEXAMETASONA, FLUMOTASONA
Terapêutica de reposição: corticoides ação curta
Terapêutica longa: corticoides ação intermediária
Terapêuticas curtas: corticoides ação longa 
Terapeuticas curtas com corticoides de ação longa só pode ser administrado por 5 dias se não causa acumulo e alterações no eixo hipotálamo-hipofise-adrenal. 
USO DE CORTICOIDES
- Terapia de reposição (quando a glândula adrenal não consegue produzir cortisol adequadamente, hipoadreno)
- Em casos de doenças imunomediadas (auto-imunes e alergias)
- Doenças brônquicas e pulmonares (sistema que mais tem receptores para corticoides)
Tipos de doenças auto-imunes
Lúpus e pênfigo, precisa de imunossupressão.
EFEITOSINDESEJADOS
- Atrofia das glândulas adrenais (hipoadrenocorticismo, porem o corticoide pode ter ação de 72hrs, e se for retirado imediatamente pode manifestar sinais clínicos falsos de hiperadreno).
- Aborto
- Ulceras estomacais e intestinais
- Hepatomegalia
- Diabetes mellitus
- Lesões cutâneas
- Redução da absorção de cálcio
CONTRAINDICAÇÕES
- Enfermidades infecciosas como demodiciose, escabiose, dermatofitoses, leishmaniose, criptococose.
- Diabetes mellitus
- Enfermidades renais (pelo deposito de proteínas no glomérulo)
- Cardiopatias
- Ulceras gastrointestinais
PERGUNTAS!!
O que é uma inflamação? Diferencie a aguda da crônica
Inflamação é um mecanismo de defesa gerada pelo nosso organismo por células do sistema imunológico ou mediadores químicos. A aguda o organismo consegue parar a inflamação, são curtas. Já as crônicas o organismo não dá conta, permanece por maior tempo levando a alterações micro e macroscópicas. 
Quais são os 5 pilares da inflamação?
Dor, calor, avermelhamento, tumor e se persistir, perda da função celular
 
Toda injuria celular leva a uma inflamação? 
Não, porque o cortisol diminui a atividade do sistema imunológico, e desse jeito ele não é ativado por qualquer coisa, aumentando a resistência da célula.
Explique o mecanismo de feedback negativo do sistema endócrino.
O mecanismo de feedback negativo é quando o cortisol depois de ser produzido e ter seu nível aumentado na corrente sanguínea, volta para o SNC, atravessando a membrana hematoencefálica e inibe o eixo hipotálamo-hipofise, inibindo sua própria produção. 
Um animal sofre um estimulo estressante as 10h da manhã, ao medir o seu nível de cortisol as 13h, indicará um alto nível? Por que? 
Não, indicará um baixo nível porque o tempo de meia vida do cortisol é de apenas 60-90 minutos.
Por que o cortisol é liberado em picos pelo organismo?
Porque ele obedece o ritmo cicardiano e só é liberado quando tem algum estresse. Se a liberação de cortisol fosse constante, iria causar imunossupressão e o individuo ficaria mais suscetível a doenças como por exemplo gripe.
Quais são os mecanismos que regulam o eixo hha? 
Ritmo cicardiano, estresse e feedback negativo
Explique as regiões da adrenal e os hormônios que produzem
Zona glomerulosa = produz aldosterona
Zona fasciculada = produz cortisol (ou em roedores, corticosterona)
Zona reticular = hormônios sexuais
Explique a sintese do cortisol
Hipotalamo recebe estimulo (estresse/injuria) -> libera CRH (hormônio liberador de corticotropina) -> estimula hipófise -> libera ACTH (hormônio adrenocorticotropico) -> estimula córtex da glândula adrenal -> libera cortisol
Qual é o farmaco de tratamento para o hipo e para o hiperadreno? 
Hipoadrenocorticismo (atrofia da glândula) utiliza-se FLUDROCORTISONA, que faz papel tanto do cortisol quanto da aldosterona.
Hiperadrenocorticismo (alta concentração de cortisol) utiliza-se TRILOSTANO (VETORYL) que inibe uma única enzima da cascata da síntese de cortisol que não faz parte do citocromo P450
Um animal com hipoadreno também esta deficiente de aldosterona, no que isso afeta? 
A aldosterona é responsável por promover a concentração adequada de Na+ no sangue. O Na+ não será reabsorvido, vai atrair agua e consequentemente eliminar mais água, podendo ocasionar uma hipovolemia. 
 
Quais são as principais funções do cortisol? E suas reações adversas? 
Função anti-inflamatória e de imunossupressão. Reações adversas: aumenta TFG, causando deposição de proteínas plasmáticas no glomérulo podendo levar a uma insuficiência renal; diminui a absorção de cálcio, ossos ficam mais fracos suscetíveis a fraturas; no fígado causa gliconeogênese, porque as células vão ficar mais resistentes a insulina, podendo levar a diabetes
Quais são os tempos de ação dos corticoides e para que são usados? 
Ação curta = terapêutica de reposição
Ação intermediaria = terapêutica mais longas
Ação longas = doenças autoimunes
Quando é indicado a terapia com corticoide?
Para terapia de reposição (quando a glândula adrenal está atrofiada), para doenças imunomediatas (auto-imunes e alergias) e para doenças do sistema respiratório
Quando é contra indicado? 
Em casos de diabetes, ulceras intestinais, enfermidades renais, cardiopatias, doenças infecciosas (pq vai imunossuprir)