Imunologia dos tumores

Prévia do material em texto

1 
IMUNOLOGIA DOS TUMORES 
 
 O sistema imune representa fundamental 
importância na resistência aos tumores 
principalmente sob a forma de vigilância 
imunológica. Por vigilância imune compreende-se 
o conjunto de mecanismos que contribuem para 
impedir a instalação de um tumor ou qualquer 
outra patologia. 
 Assim, em condições de supressão ou 
deficiência do sistema imune, fica facilitada a 
instalação de um tumor maligno. Exemplos são o 
aparecimento do Sarcoma de Kaposi, em 
aidéticos e neoplasias variadas em pacientes 
transplantados sob regime supressor. Células 
transformadas ou células mutantes, são geradas 
constantemente e normalmente são destruídas 
pelas células imunocompetentes. Assim, o 
sistema imune é normalmente eficiente em 
realizar a vigilância imunológica. Entretanto, para 
que se instale um tumor, é suficiente que uma 
única célula escape ao sistema de vigilância. 
Assim, o câncer pode corresponder a uma falha 
momentânea no sistema imunológico. 
Aparentemente este é o ponto comum à maioria 
dos tumores malignos que afetam a população 
normal. 
 Os cânceres podem surgir a partir de 
qualquer tecido no corpo, recebendo diferentes 
denominações de acordo com o tipo de célula 
que lhe der origem de um modo genérico. Os 
carcinomas são células transformadas originárias 
de células epiteliais como o fígado, rim, epitélio 
gastro-intestinal e constituem os tipos mais 
comuns de tumores. Os sarcomas surgem a 
partir de fibroblastos, células musculares e 
adiposas. Linfomas são constituídos de massas 
sólidas de células linfóides, enquanto as 
leucemias representam a transformação malígna 
de linfócitos e outras células hematopoiéticas de 
origem medular e sanguínea (tumores em 
suspensão). 
 
DESENVOLVIMENTO DOS TUMORES 
 
 A transformação de uma célula pode 
resultar de mutações espontâneas ou induzidas 
por agentes químicos, físicos ou virais. 
 A indução de tumores por agentes 
químicos foi inicialmente descrita no século 18 
quando se observou que limpadores de chaminé 
apresentaram uma freqüência anormal de 
carcinoma de escroto. Descobriu-se então que 
hidrocarbonatos aromáticos policíclicos, 
presentes na fuligem e alcatrão, constituiam as 
principais classes de carcinógenos químicos. 
Outra importante classe desses carcinógenos = 
as aminas aromáticas, cuja atividade foi 
descoberta a partir das observações da alta 
incidência de câncer de bexiga em operários das 
fábricas, que usavam corantes à base de anilina. 
 Evidências de tumores induzidos por 
agentes físicos evoluíram após a descoberta do 
Raio X, no século 19. Muitos dos primeiros 
radiologistas desenvolviam radiodermatite e após 
longo período de latência podiam apresentar 
câncer de pele. A evidência mais dramática de 
que radiações ionizantes podem induzir câncer foi 
a dos sobreviventes da bomba atômica lançada 
no Japão, que por mais de 20 anos após o 
holocausto apresentaram tumores variados. A 
radiação ionizante provoca alterações no DNA, 
resultando em mutações, quebras 
cromossômicas e rearranjo anormal. Entretanto, 
o longo período de latência requerido para o 
aparecimento dos tumores sugere que a 
expressão de malignidade pode necessitar da 
presença de um promotor e eventos genéticos 
adicionais. 
 Com relação à radiação ultravioleta, que 
induz câncer de pele em partes do corpo 
expostas à luz solar, os mecanismos de indução 
podem ser vários, incluindo a produção de 
radicais livres e possivelmente 
imunossupressão. 
 A oncogênese viral é de interesse 
particular para a imunologia dos tumores devido à 
grande probabilidade de que a introdução de 
genes virais no genoma da célula hospedeira 
resulte na expressão de novos antígenos na 
superfície celular, que podem ser reconhecidos 
pelo sistema imune. Os vírus oncogênicos podem 
ser do tipo DNA ou RNA. A maioria das células 
infectadas por vírus DNA permite a replicação do 
vírus, resultando em lise a célula hospedeira. A 
infecção das células pode também ocasionar a 
integração do DNA viral ao genoma da célula e 
expressão dos chamados oncogenes virais. 
Exemplos de vírus tipo DNA que parecem ser 
oncogênicos são o vírus de Epstein-Barr (EBV), 
associado ao linfoma de Burkitt e carcinoma 
nasofaríngeo, o vírus do herpes simplex 
associado ao carcinoma de colo uterino, o vírus 
da hepatite B associada ao câncer hepático 
primário. 
 
 
 
 
 2 
ANTÍGENOS TUMORAIS 
 
 Para que o organismo desenvolva uma 
resposta imune contra o tumor é necessário que 
as células imunocompetentes interajam com 
estruturas reconhecidas como não-próprias na 
superfície das células tumorais. Células tumorais 
podem expressar antígenos com maior ou menor 
capacidade imunogênica. Estes antígenos podem 
ser basicamente de dois tipos, os antígenos 
tumor-específicos e os antígenos associados ao 
tumor. Os Ag tumor-específicos são encontrados 
apenas em células tumorais e representam um 
alvo ideal para o ataque imunológico. Ex: tumores 
induzidos por vírus apresentam antígenos 
específicos do vírus, que são expressos na célula 
tumoral. 
 Em contraste, os Ag associados ao tumor 
podem ser encontrados em células tumorais e 
também em algumas células normais, porém em 
concentração muito mais elevada nas células 
tumorais. Ex: Ags que são expressos durante a 
fase fetal (embriogênese) são chamados Ags 
embrionários, que desaparecem posteriormente, 
não sendo detectados no tecido normal adulto. O 
antígeno carcinoembriônico (CEA) é uma 
glicoproteína presente no intestino fetal e no 
câncer de cólon humano, mas não no cólon 
normal. 
 Pacientes com doenças inflamatórias 
envolvendo células de origem endodérmica como 
colite e pancreatite e pacientes com outros 
tumores também apresentam níveis séricos 
aumentados de CEA. A despeito das limitações, o 
acompanhamento dos níveis de CEA tem sido 
úteis na monitoração da progressão e resposta a 
terapia da doença (ocorrem em 75% dos casos 
de tumor colon-retal e 90% dos tumores de 
pâncreas. 
 Outro ex. é a alfa fetoproteína, que é uma 
alfa globulina normalmente secretada pelo fígado 
fetal e células do saco vitelínico e presente no 
soro de paciente com tumor hepático e pode ser 
utilizado como marcador do estado da doença 
(70% dos tumores hepáticos, 80% dos 
carcinomas testicular e ovariano e presente 
também na cirrose e hepatite B). 
 
Mecanismos de Imunidade anti-tumoral 
 
 Os mecanismos efetores contra células 
tumorais envolvem tanto a resposta imunecelular 
quanto a humoral e, seu desenvolvimento 
depende das características do tumor. De um 
modo geral, os mecanismos de imunidade celular 
parecem ser mais importantes do que os da 
resposta humoral. 
 
 Células T. 
 As células T são as mais importantes no 
combate aos tumores, atuando tanto na 
destruição das células malignizadas quanto na 
ativação de outros mecanismos efetores. Assim, 
há um grande envolvimento das células T helper, 
que atuam na resposta global pela geração de 
citocinas. As células T citotóxicas (Tc) também 
podem secretar citocinas, mas medeiam seu 
efeito, principalmente através de lise direta do 
tumor. 
 Deve ser lembrado que as células T 
atuam de modo MHC restrito e que alguns 
tumores não expressam Ag associados ao MHC, 
escapando à ação destas células. Nestes casos, 
a ação de células como NK, não-restrita pelo 
MHC, pode ser fundamental. 
 
 Células NK 
 A atividade "natural killer" (NK) é 
desempenhada por células linfóides 
mononucleares não-aderentes, não T e não B, 
presentes no sangue periférico e em vários 
órgãos como o baço e pulmão. Estas células 
reconhecem antígenos tumorais de modo não-
restrito pelo MHC e sem a necessidade de 
sensibilização prévia. Deste modo, atuam 
rapidamente e parecem constituir a principal linha 
de vigilância imunológica. 
 
 Macrófagos 
 Como em outrasocasiões de 
desenvolvimento da resposta imune, os 
macrófagos atuam em 2 momentos importantes. 
Na apresentação de antígenos e como células 
efetoras da destruição do tumor. 
 Como células apresentadoras os 
macrófagos são particularmente importantes nas 
infecções virais, apresentando antígenos virais 
associados aos Ag de classe II aos linfócitos T 
helper. 
 No caso de tumores induzidos por outros 
agentes, os macrófagos podem ser importantes 
na apresentação de antígenos solúveis 
secretados pelas células tumorais. 
 Como células efetoras, os macrófagos 
precisam ser ativados por interferon gama 
produzido pelas células Th, para que 
desenvolvam sua atividade citolítica (tumoricida) 
e citostática, Estes efeitos são possíveis pela 
produção e secreção de produtos como enzimas 
 3 
proteolíticas, água oxigenada (H2O2), óxido nitrico 
(NO) e fator de necrose tumoral (TNF). 
 
 ADCC 
 O fenômeno de ADCC ou citotoxicidade 
celular dependente de anticorpos é mediado por 
anticorpos específicos e células que apresentam 
receptores para a porção Fc de IgG. Assim, há 
uma integração entre a resposta adaptativa (Ig) e 
a natural (NK, K e M) na tentativa de destruição 
das células malignizadas. 
 
 
 Mecanismos de Evasão 
 
 Embora esteja claro que o sistema imune 
pode responder à células tumorais, o fato de que 
muitos indivíduos morrem a cada ano de câncer, 
sugere que a resposta imune ao tumor não é 
eficiente. Assim, o estabelecimento e 
desenvolvimento de um tumor, pode depender de 
falhas no sistema imune do hospedeiro ou de 
fatores inerentes ao próprio tumor, permitindo 
que as células tumorais consigam “escapar“ ao 
controle do sistema imune. 
 
1. Baixa imunogenicidade. Alguns tumores são 
fracamente imunogênicos em alguns 
hospedeiros, por deficiência do próprio 
hospedeiro em processar e apresentar 
adequadamente os Antígenos tumorais. 
 
2. Baixa expressão de moléculas MHC. A 
expressão moléculas do MHC pode estar sub-
regulada nas células tumorais, dificultando o 
reconhecimento dos Ag-tumorais pelas células 
imunocompetentes, especialmente T citotóxicas. 
A ausência ou menor expressão de moléculas 
MHC classe I e II pode ser induzida durante a 
infecção por vírus oncogênicos. 
 
3. Mutação e seleção de células tumorais que 
perderam a expressão de proteínas 
imunogênicas. 
 
4. Modulação antigênica que implica em perda 
(shedding), inibição da expressão, ou endocitose 
dos Ags tumorais (p. ex. após interação com Ac) 
sem alterar as características de crescimento do 
tumor. 
 
4.1. Liberação dos antígenos de superfície para o 
meio extra-celular, com formação de 
imunocomplexos circulantes. Os imunecomplexos 
podem bloquear células NK através da ocupação 
de seus receptores para Fc de IgG ou induzir a 
geração de células supressoras. 
 
4.2. Endocitose de imunoglobilinas que se ligam 
aos antígenos de superfície e até mesmo do 
complexo de ataque à membrana (MAC) que se 
forma na superfície da célula após ativação do 
sistema complemento 
 
5. Mascaramento antigênico por moléculas de 
superfície como o mucopolissacáride contendo 
ácido siálico, produzido em maior quantidade 
pelas células tumorais que pelas células normais. 
 
6. Imunossupressão induzida por produtos do 
tumor. Certos tumores secretam TGF , 
prostaglandinas ou IL-10. Ex. tumores do sistema 
nervoso central. 
 
7. “Enhancement” ou facilitação tumoral - A 
presença de anticorpos, além de ineficientes em 
combater células tumorais, pode facilitar o 
escape das mesmas, através da ligação aos Ags 
tumorais e bloqueio da apresentação dos 
antígenos para células Tc ou NK. Esses Ac são 
denominados bloqueadores ou facilitadores, uma 
vez que não levam à lise da célula tumoral.