Vasodilatadores coronarianos 2017 1

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Profª. Mirian Parente Monteiro 
Faculdade de Farmácia Odontologia e Enfermagem 
Departamento de Farmácia 
Química Farmacêutica 
E 
 
DOENÇA ISQUÊMICA DO CORAÇÃO 
 
 
ANGINA PECTORIS – causada por episódios transitórios da 
isquemia miocárdica sem haver lesões necróticas. 
• A dor da angina é similar entre as formas típica e variante. 
•A dor da angina tem localização retroesternal com irradiação 
para região precordial e face interna do membro superior 
esquerdo, de caráter opressivo e com duração em torno de 5 
a 10 minutos. 
ANGINA DE INÍCIO RECENTE – tem como característica o 
surgimento da isquemia miocárdica no máximo de 3 meses. 
 
ANGINA CRÔNICA ESTÁVEL – características como 
ausências de variações na intensidade da dor anginosa e na 
freqüência das crises anginosas dos últimos 2 meses. 
 
Locais afetados pela dor da angina 
 
 ANGINA INSTÁVEL - ocorrência de dor 
intensa com duração de 20 minutos até 
algumas horas, surgindo com repouso ou 
esforços mínimos. 
 
 ANGINA VARIANTE (Prinzmetal) – 
aparecimento em repouso ou precipitação 
por fatores emocionais que se repetem no 
mesmo horário do dia. 
http://pt.slideshare.net/selmansilva/antihipertensivos-vasodilatadoresselma-27579366 
Determinantes da demanda de 
oxigênio no miocárdio 
Estresse da parede 
 - Pressão 
intraventricular 
- Raio 
ventricular(volume) 
- Espessura da 
parede 
Débito cardíaco Contratilidade 
Tratamento medicamentoso 
 Nitrato -bloqueador Antiagregante 
plaquetário 
Bloqueador 
de canal de 
cálcio 
Tratamento intervencionista 
 Angioplastia 
Cirurgia de 
revascularização 
 Nitratos orgânicos 
  - bloqueadores 
 Antagonistas de Ca+2 
 
Para prevenção ou alívio de ataques agudos de angina do peito usam-se 
principalmente os nitratos: nitroglicerina, dinitrato de isossorbida e 
tetranitrato de eritritila (sub-lingual). 
 
Profilaxia a longo prazo: Perexilina, propranalol, nitratos por via oral e 
dipiridamol. 
Angina pectoris Síndrome dolorosa que ocorre quando o aumento 
do fluxo coronariano não satisfaz às demandas teciduais em O2, 
sobrevindo a isquemia. 
 
Antianginosos – nitrito de amila; tetranitrato de pentaeritritila; 
nitroglicerina; tetranitrato de eritritila; dinitrato de isosorbida. 
Ainda: aminofilina; dipiridamol; nitrito de sódio e papaverina (Não são 
mais recomendados na terapia profilática de angina do peito). 
Nitratos orgânicos 
 
São ésteres de álcoois orgânicos simples ou polióis com ácido nítrico. 
Nitrito de amila; nitroglicerina; dinitrato de isossorbida; tetranitrato de 
eritritila; tetranitrato de pentaeritritol. 
Características químicas: 
São apolares. 
Voláteis – pode levar a perda do princípio ativo no ato da formulação. 
A umidade pode levar a hidrólise da ligação éster. 
Possuem propriedades explosivas, especialmente na forma pura 
concentrada. 
Vias de administração: sub-lingual, comprimidos de liberação controlada, 
cápsulas, discos trandérmicos e pomadas. 
Ação Farmacológica – Nitratos orgânicos restauram o equilíbrio entre o 
aporte de oxigênio suprido pela vasodilatação da artéria coronária e a 
demanda de oxigênio pelo decréscimo do trabalho miocárdico. 
 
* 
Propatilnitrato Tenitramina 
Outros Nitratos orgânicos 
Nitrito de Amila ( Éster do álcool isoamílico com ácido nítrico) 
Uso por inalação; Indicado no trat. rápido de ataques agudos de angina 
do peito. 
 
Nitroglicerina (trinitrato de glicerina) Nitrogard; Nitro-Bid 
Antianginoso antigo e eficaz. Não é utilizado na forma pura mas diluída 
com etanol. 
 
Dinitrato de isossorbida (nitrato de sorbida) Isordil;Sorbitrate. Sub-
lingual – Ação em 2 a 3 min. Duração 1 a 2 horas. 
Via oral – Ação em 30 min. Duração 4 a 6 horas. 
Obs: Nitrato são melhores absorvidos pela mucosa bucal. 
 
Tetranitrato de pentaeritrititol ( Cardilato ) 
Empregado em mistura com diluente geralmente lactose. (explosivo) 
 
 Relaxamento do músculo liso vascular. 
 
 Inibição da agregação plaquetária. 
 (antitrombótica) 
 
 Inibição das interações leucócito-endotélio. 
 (anti-inflamatória) 
Contração Relaxamento 
MECANISMO DE CONTRAÇÃO E RELAXAMENTO 
DA CÉLULA MUSCULAR LISA VASCULAR 
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BETA- BLOQUEADORES 
 
FREQUÊNCIA CARDÍACA 
 
PRESSÃO SANGUÍNEA 
 
 
CONTRATILIDADE 
 
Diminuição das 
necessidades miocárdicas 
de oxigênio em repouso e no 
exercício. 
Β- bloqueadores 
β – bloqueadores como agentes 
cardiovasculares 
Relação estrutura-atividade dos β – 
bloqueadores 
 
Ariloxipropanolaminas 
 
 
 Substituição do 
anel catecol 
Ligação éter 
Grupos metileno 
 
 Substituintes volumosos e N-alquil ramificados, 
tais como, isopropil e t-butil são bons para 
atividade antagonista βeta, sugerindo interação 
com a porção hidrofóbica no sítio de ligação. 
 
 Variação do sistema aromático é possível e anéis 
heteroaromáticos podem ser introduzidos tais 
como aqueles no pindolol e timolol. 
 
 
 Substituição no grupo metileno da cadeia lateral 
aumenta a estabilidade metabólica, mas reduz a 
atividade. 
 O grupo álcool na cadeia lateral é essencial 
para a atividade. 
 
 Substituindo o oxigênio éter na cadeia lateral 
por S, CH2 , ou NMe é prejudicial, embora um 
β-bloqueador tecidual seletivo tenha sido obtido 
por substituição do O por NH. 
 
 Substituintes N-alquil maiores que isopropil ou 
t-butil são menos efetivos. 
 
 Adição de grupo N-ariletil tais como –CHMe2 - , 
CH2Ph, ou CHMe-CH2Ph é benéfico para a ação. 
 
 A amina precisa ser secundária. 
 
Substituintes N-alquil 
maiores que isopropil e 
t-butil são menos 
efetivos. 
 
β – bloqueadores de 2ª geração 
Practolol – 1º foi comercializado como o 1º β – 
bloqueador cardioseletivo para o tratamento da 
angina e hipertensão. 
Foi retirado do mercado devido a efeitos adversos 
como rash, problemas oculares e peritonite. 
 
 A substituição do grupo acetamido com outros 
grupos capazes de ligar hidrogênio conduziu a 
uma série de β – bloqueadores cardioseletivos 
que chegaram ao mercado. 
 Ex: acebutolol, atenolol, metoprolol e betaxolol 
 Practolol 
practolol 
acebutolol 
atenolol 
practolol 
metoprolol 
 
β – bloqueadores de 3ª geração 
 
 Foram desenvolvidos pela adição de grupos 
arilalquil ao átomo de nitrogênio. 
 Exemplos: epanolol, primidolol, xamoterol. 
 Esses grupos (arilalquil) ligam-se ao receptor 
β1 através de interação ao receptor com 
ligação hidrogênio adicional. 
 
xamoterol 
Primidolol 
Epanolol 
A adição de grupos 
arilalquil ao N resultou na 
série de β-bloqueadores de 
3ª geração, que ligam-se ao 
receptor com uma ligação 
hidrogênio adicional. 
Β- bloqueadores 
 Todos os bloqueadores de canais de 
cálcio causam vasodilatação e decrescem 
a resistência periférica. 
 
 Podem ser utilizados para o tratamento 
da angina pectoris, hemorragia 
subaracnóide , hipertensão, alguns tipos 
de arritmias. 
 
Ca 2+ 
Ca +2 Ca+2 
Na+ /(Ca+2) 
 Ca+2(Na+) 
COP CDP 
RS 
M 
Adaptado de Foye, Cap.28.p.757, 6ª ed. 
COP = Canal de 
cálcio operado por 
receptor.Ativado por 
agonista. 
CDP = Canal de cálcio 
dependente de voltagem. 
Ativado por despolarização. 
M = mitocôndria 
RS = retículo 
sarcoplasmático 
1 
2 
3 
4 
5 
6 
7 
 Vias de influxo (entrada de cálcio) 
1. Canal de cálcio operado por receptor 
2. Trocador sódio/cálcio 
3. Via de entrada por fenda celular 
4. Canal de cálcio dependente de voltagem 
 Vias de efluxo (saída de cálcio) 
5. Bomba de efluxo controlada por ATP 
 (2) Trocador sódio/cálcio 
 Sítios de liberação e armazenamento 
internos 
6. Retículo sarcoplasmático 
7. Mitocôndria 
 
 Processos de influxo e liberação de cálcio 
são essenciais para assegurar os níveis de 
cálcio citosólico apropriados para as 
necessidades celulares. 
 
 
 Processos de remoção e efluxo de cálcio 
são igualmente importantes para finalizar 
os processos de contração e para proteger 
a célula dos efeitos deletérios da 
sobrecarga de íons cálcio. 
 Tipos de canais de cálcio 
T- canal transitório – ativado por pequenas 
mudanças no potencial de membrana celular. 
 (canal ativado por baixa voltagem) 
L- Canal de longa duração – localizado no 
músculo cardíaco, liso e esquelético. 
N- encontrado no tecido neuronal – exibe 
cinética e sensibilidade inibitória diferente dos 
canais L e T. 
P- encontrado nas células de Purkinje 
Q e R – caracterizados por suas habilidades de 
ligar-se a certos polipeptídeos de toxinas. 
 Todos os canais de cálcio possuem o sítio 
1. 
 As subunidades 2;  ;  e  contribuem 
para a hidrofobicidade do pentâmero. 
 As subunidades 2;  ;  adicionalmente 
modulam a subunidade 1. 
 
 Outros tipos de canais de cálcio 
dependente de voltagem são similares ao 
canal L. 
 Canais do Tipo L são encontrados nos 
seguintes locais e codificados pelos seguintes 
genes: 
 
 Músculo esquelético – gene 1S 
 Coração, aorta, pulmão e fibroblastos – gene 1C 
 Tecido endócrino - gene 1D 
 
 Outros genes codificadores para canal de cálcio 
Tipo L, são: 1A ; 1B ; 1E 
 Estado de repouso – pode ser estimulado por 
despolarização da membrana. 
 
 Estado aberto –permite a entrada de cálcio. 
 
 Estado inativo – refratário a despolarização 
adicional. 
 Bloqueadores de canais de cálcio têm mostrado 
serem efetivos quando a despolarização da 
membrana é maior,mais intensa ou mais 
frequente. 
 Tratamento da hipertensão e da doença cardíaca 
isquêmica. 
 - provocam vasodilatação (redução do tônus 
vascular) e decréscimo da resposta celular ao 
estímulo contrátil. 
 Sensibilidade dos canais quanto a ação do cálcio 
 Vasos arteriais coronários e cerebrais > Músculo 
liso arterial > músculo liso venoso. 
 Tratamento da taquicardia supraventricular 
paroxística (efeito inotrópico negativo e 
decréscimo da condução). 
 
 
Fenilalquilaminas 
 - Verapamil 
Benzotiazepinas 
 - Diltiazem 
Dihidropiridinas 
 - Anlodipino - Nisoldipino 
 - Felodipino - Nitrendipino 
 - Lercanidipino - Isradipino 
 - Lacidipino - Manidipino 
 - Nifedipino 
 
BLOQUEADORES DOS CANAIS DE CÁLCIO 
 
 Dihidropiridinas – nifedipino (Adalat ); nicardipino 
(Cardene ); amlodipino (Norvasc) 
 
 
 
 
Nifedipino nicardipino 
 
 
 
 
 
 
anlodipino 
 
1 
6 2 
3 4 
5 
 R1 
R2 
(X) 
i. Anel fenil substituído na 
posição 4 otimiza a atividade. 
ii. Grupos alquil pequeno fora 
do plano do anel e ciclo alquil 
decrescem a atividade. 
iii. Para o substituinte no anel 
fenil (X) importa o tamanho e 
posição do substituinte mais 
do que a natureza eletrônica. 
 Substituições em orto ou 
meta apresentam atividade 
ótima. 
1 
6 2 
3 4 
5 
 R1 
R2 
X 
iv. O anel 1,4 DHP é essencial 
para a atividade. 
1 
6 2 
3 4 
5 
 R1 
R2 
X 
 
v. Grupos éster nas posições C3 
e C5 otimizam a atividade. 
Outros grupos retiradores de 
elétrons decrescem a atividade 
antagonista ou anulam a 
atividade. 
vi. Quando os ésteres C3 e C5 
não são idênticos, o C4 se 
torna quiral, e pode ser 
observada a 
estereoseletividade entre os 
enantiômeros. 
1 
6 2 
3 
4 
5 
 R1 
R2 
X 
vii. Com exceção do anlodipino, todos os derivados 1,4 DHP 
possuem grupo metil em C2 e C6 . 
 
A potência aumentada do anlodipino X nifedipino sugere que o 
receptor para derivados 1,4 DHP pode tolerar substituintes 
maiores nessa posição (C2 e C6) e que a atividade aumentada 
pode ser obtida alterando-se esses grupos. 
anlodipino nifedipino 
 ANTAGONISTAS DOS CANAIS DE CÁLCIO 
 
 Derivados dihidropirimidínicos 
 Nifedipino (Adalat®) ; nicardipino; 
anlodipino(Norvasc ®, Pressat®) e outros. 
 São vasodilatadores potentes com menores efeitos 
adversos na contratilidade miocárdica e condução 
atrioventricular, podendo ser usado com cautela em 
pacientes com depressão sistólica da função 
ventricular. 
 ANTAGONISTAS DOS CANAIS DE CÁLCIO 
 Derivado benzotiazepínico 
 Diltiazem (Cardizem®; Balcor®) – apresenta efeitos 
intermediários quando comparado às duas outras 
classes. 
 Apresenta efeito vasodilatador coronário acentuado, 
mas efeito sistêmico pouco pronunciado; 
 Benzotiazepinas -diltiazem (Cardizem) 
 
 
 ANTAGONISTAS DOS CANAIS DE CÁLCIO 
 Derivado fenilalquilamina 
 Verapamil (Dilacoron®)– Maior capacidade de 
deprimir a contratilidade miocárdica e de reduzir a 
condução atrioventricular e a automaticidade de nó 
sinusal, o que leva a uma redução na demanda 
miocárdica de oxigênio por ação inotrópica e 
cronotrópica negativas e por redução da pressão 
arterial sistêmica. 
 Indicado para angina vasoespástica, angina crônica 
estável e instável. 
 Aralquilaminas - verapamil (Isoptin ), bepridil (Vascor) 
 
 
 
 
 
 Diarilaminopropilamina 
 
 Vias de administração : comprimidos ou cápsulas 
Preparações disponíveis nas formas regulares ou de liberação 
prolongada. 
 
Fenilalquilamina - Verapamil 
 Aralquilaminas - verapamil (Isoptin ), bepridil (Vascor) 
 
 
 
 
 
 Diarilaminopropilamina 
 
 Vias de administração : comprimidos ou cápsulas 
Preparações disponíveis nas formas regulares ou de liberação 
prolongada. 
 
 bepridil 
Diferente de outros BCC, bepridil também bloqueia os canais de correntes 
rápidas de sódio, bem como canais de cálcio operados por receptor. 
Inibe condução cardíaca, lentifica a condução no nódulo AV, aumenta o período 
refratário, diminui a velocidade do coração e prolonga o intervalo QT. 
DIAMINOPROPANOL ÉTER 
Indicado para o tratamento oral da 
angina pectoris . 
RESUMO DAS 
AÇÕES DOS BCC 
- BLOQUEADORES DE CANAIS DE CÁLCIO 
 
 força de contração miocárdica 
 necessidade de O2 pelo miocárdio 
 
 tônus arteriolar 
 resistência vascular periférica PA 
 
 
DETERMINANTES DA DEMANDA 
MIOCÁRDICA DE OXIGÊNIO 
 
 Frequência cardíaca 
 
 Contratilidade 
 
 Pressão sanguínea 
 
 Volume ventricular 
 
 
 A maioria dos tipos de músculo liso são 
dependentes do influxo de cálcio 
transmembrana para a manutenção do tônus 
de repouso normal e para as respostas 
contráteis. Essas células são relaxadas pelos BCC. 
 
 No sistema vascular, arteríolas parecem ser 
mais sensíveis do que veias. 
 
 O músculo cardíaco é altamente dependente do 
influxo de cálcio durante o potencial de ação para 
ter sua função normal. 
 A geração do impulso no nódulo sinoatrial e a 
condução no nódulo atrioventricular – chamados 
de potenciais de ação de resposta lenta ou cálcio 
dependente – podem ser reduzidos ou bloqueados 
por todos os bloqueadores de canais de cálcio. 
 O acoplamento excitação-contração em todas as 
células cardíacas requer influxo de cálcio, assim os 
BCC reduzem a contratilidade cardíaca de modo 
dose dependente. 
 Em alguns casos, o débito cardíaco pode 
descrescer por ação dos BCC. 
 
 Essa redução na função mecânica é outro 
mecanismo pelo qual os bloqueadores de 
canais de cálcio podem reduzir a 
necessidade de oxigênio em pacientes com 
angina. 
EFEITOS FARMACOLÓGICOS 
 
 Íons cálcio desempenham papel crítico em várias funções 
fisiológicas. 
 Os tecidos que sofrem a ação do cálcio envolvidos com a angina 
são o tecido miocárdico e o leito vascular arterial. 
 O músculo liso vascular depende do influxo de cálcio para a contração. 
 A inibição do influxo de cálcio para os músculos vasculares 
pelos bloqueadores dos canais de cálcio conduz a vasodilatação 
particularmente nos músculos lisos arteriais. 
 O efeito inotrópico negativo e a vasodilatação arterial 
resultam em débito cardíaco e pós-carga diminuídos. 
 
Canais de cálcio – Tipo L são ativados através de estimulação β-
adrenérgica. 
 
http://pt.slideshare.net/selmansilva/antihipertensivos-vasodilatadoresselma-27579366 
Novo modulador metabólico para 
tratamento da angina crônica em 
combinação com anlodipino, 
antagonistas beta-adrenoceptores, 
ou nitratos em pacientes que não 
alcançaram resposta adequada 
com outros antianginosos. 
 
 Ranolazina modula o metabolismo 
miocárdico deslocando a energia do 
metabolismo miocárdico de ácidos graxos 
para metabolismo da glicose, por inibição 
da oxidação de ácidos graxos, aumentando 
a oxidação da glicose, gerando mais ATP 
por molécula de O2 consumido. 
 Oxidação de ácidos graxos requer mais 
oxigênio por unidade de ATP gerada.