diabetes farmacologia

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FARMACOLOGIA
DO
DIABETES MELLITUS
Profa. Dra. Patrícia Corrêa Dias
Curso de Farmácia - Unimep
HISTÓRICO DO DIABETES MELLITUS - DM
- Doença tão antiga quanto a própria humanidade. O Papiro de
Ebers (época 1500 a.C.) menciona esta entidade e chama a
atenção para a diurese frequente e abundante, sede incontrolável
e emagrecimento acentuado, como suas principais manifestações
clínicas
- Aretaeus, médico romano, criou o termo dia-betes que significa
"passar através" por causa de excessiva diurese, um dos
sintomas mais evidentes da doença, ser parecido à drenagem de
água por meio de um sifão
Papiro de Ebers
Aretaeus
DIABETES MELLITUS - DM
Grupo de doenças metabólicas caracterizadas por
HIPERGLICEMIA e associadas a complicações,
disfunções e insuficiência de vários órgãos (olhos,
rins, nervos, cérebro, coração e vasos sangüíneos).
- Muita sede (polidipsia)
- Vontade constante de urinar e grande volume de urina (poliúria)
- Perda de peso
- Fome exagerada (polifagia)
- Visão embaçada
- Infecções repetidas na pele ou mucosas
- Machucados que demoram a cicatrizar
- Fadiga (cansaço inexplicável)
- Dores nas pernas por causa de má circulação
SINTOMAS GERAIS
CLASSIFICAÇÃO DO DM – TIPO I
- Doença autoimune, caracterizada pela
destruição das células beta produtoras de
insulina (autoanticorpos)
- Início geralmente na infância e adolescência
- Supressão total de produção de insulina
- Pacientes dependem de insulina exógena
(insulinodependentes)
- Predisposição genética ou não (perda
emocional ou também alguma agressão por
determinados tipos de vírus como o cocsaquie)
- Ocorre contínua produção de insulina pelo pâncreas
- Pode haver produção diminuída de insulina ou
- Diminuição da capacidade de absorção da glicose pelas células
musculares e adiposas (resistência Insulínica)
- Possui um importante fator hereditário e grande relação com a
obesidade e o sedentarismo.
- O início ocorre geralmente na vida adulta (após os 40 anos)
- Tratamento com dieta, exercício físico, hipoglicemiantes orais e
em situações extremas, a insulina
CLASSIFICAÇÃO DO DM – TIPO II
CLASSIFICAÇÃO DO DM – GESTACIONAL
- Qualquer intolerância a carboidratos, resultando em hiperglicemia,
com início ou diagnóstico na gestação
- Ocorre elevação de hormônios contra-reguladores da insulina,
pelo estresse fisiológico da gravidez e a fatores predeterminantes
(genéticos ou ambientais)
- O principal hormônio relacionado com a resistência à insulina é o
lactogênico placentário (outros: cortisol, estrógeno, progesterona
e prolactina)
- A incidência é de 3% a 7%, variando de acordo com a população
estudada e os critérios diagnósticos utilizados
- No Brasil, estima-se prevalência de 2,4% a 7,2%, dependendo do
critério utilizado para o diagnóstico
Normal
-Glicemia de jejum entre 70 mg/dl e 99mg/dl e inferior a 140mg/dl 2 horas após sobrecarga de glicose
Intolerância à glicose
- Glicemia de jejum entre 100 a 125mg/dl
Diabetes
- 2 amostras colhidas em dias diferentes com resultado igual ou acima de 126mg/dl. ou quando a glicemia
aleatória (feita a qualquer hora) estiver igual ou acima de 200mg/dl na presença de sintomas. Teste de
tolerância à glicose aos 120 minutos igual ou acima de 200mg/dl.
American Diabetes Association
Sociedade Brasileira de Diabetes
DIAGNÓSTICO DO DM
- Uma das grandes epidemias mundiais do século 21 e importante problema
de saúde pública
- No mundo: cerca de 135 milhões em 1995 e 240 milhões em 2005, com
projeção de atingir 366 milhões em 2030, dos quais dois terços em países
em desenvolvimento
.
- Nas Américas: número estimado em 35 milhões para o ano 2000 e projetado
para 64 milhões em 2025
- No Brasil (estudo multicêntrico): em população urbana de 30 a 69 anos, ao
final dos anos 1980, a prevalência foi de 7,6%, incidindo igualmente nos
dois sexos, mas aumentando com a idade e a adiposidade corporal. As
maiores taxas foram em São Paulo (SP) e Porto Alegre (RS), sugerindo a
influência da urbanização e industrialização
Arq Bras Endocrinol Metab. 2009;53/6
DADOS GERAIS DE INCIDÊNCIA DO DM
- Neuropatia diabética pode se manifestar tanto por lesão em nervos periféricos como por disfunção
autonômica. A disfunção autonômica pode afetar vários sistemas como o cardiovascular, o gastrintestinal
e o geniturinário
ALGUMAS COMPLICAÇÕES DO DM
- Aterosclerose artérias coronarianas, dos membros inferiores e cerebrais 
- complicações macroangiopáticas
- Problemas de visão (retinopatia diabética), doença renal (nefropatia diabética) e 
doença vascular periférica (pé diabético) – alterações microangiopáticas
O PÂNCREAS ENDÓCRINBO
A ILHOTA DE LANGERHANS
- Células A – secreção de glucagon
- Células B – secreção de insulina e polipeptídeo amiloide das ilhotas (amilina)
- Células D – somatostatina
A QUÍMICA DA INSULINA
- Proteína com sequência de aminoácidos
definida em 1955
- Possui duas cadeias polipeptídicas A (21
aminoácidos) e B (30 aminoácidos) unidas
por ligações dissulfeto – PM 5734
Cadeia A
Cadeia B
Ligações
dissulfeto
INSULINA
- Precursor: pre-pro-insulina no retículo
endoplasmático rugoso (110 aa)
- Pre-pro-insulina transportada até o
aparelho de Golgi, onde sofre
modificação (clivagem proteolítica em
pro-insulina e insulina + peptídeo C
- Insulina e peptídeo C armazenados em
grânulos das células beta e são co-
excretados por exocitose em quantidades
iguais, junto com parte de pro-insulina
OS INTERMEDIÁRIOS DA INSULINA
Glicose
Aminoácidos
Ácidos graxos
Célula B
Célula
D
Célula
A
TGI
Alimentos
digeridos
LIBERAÇÃO FISIOLÓGICA DA INSULINA
(+)
(+)
(+)
Insulina
Nervos parassimpáticos (Ach)
Nervos simpáticos (Nor – alfa2)
(-)
(-)
(-)
somatostatina
glucagon
(+)
MECANISMO PARA A LIBERAÇÃO DA INSULINA
- Canais de K+ determinam o potencial de
membrana em repouso na célula beta
- Glicose entra na célula pelo transportador
GLUT-2
- Glicose é transformada em glicose 6 fosfato
(glicoquinase) e entra na via da glicólise,
aumentando o ATP intracelular
- ATP bloqueia os canais de K+ e ocorre a
despolarização celular
- Ocorre a abertura dos canais de Ca++
voltagem dependentes – aumento do influxo
e da mobilização intracelular no RE liso
- Migração, fusão com a membrana e extrusão
dos grânulos de insulina na corrente
circulatória
1
2
3
4
AÇÕES DA INSULINA NOS TECIDOS
- Ação sobre fígado, músculos e gordura
- Efeito global de conservar os combustíveis energéticos após a refeição, captando, utilizando e 
armazenando a glicose e de redução da glicemia
Inibe produção de 
glicose 
(gliconeogênese e 
glicogenólise)
Estimula a captação 
de glicose
Inibe o fluxo de 
precursosres para a 
gliconeogênese 
(alanina, lactato)
Estimula a captação de 
glicose
Inibe o fluxo de 
precursosres para a 
gliconeogênese 
(glicerol) 
Estimula a captação de 
glicose (menos que o 
músculo)
O RECEPTOR DA INSULINA
- Insulina é um agonista de seu receptor, do tipo
acoplado à tirosina quinase
- Receptor na superfície de células alvo - complexo
glicoproteico transmembrana (400 KDa), com duas
subunidades alfa e duas beta, ligadas por pontes
dissulfeto
- Subunidades alfa são extracelulares e possuem dois
sítios de ligação com a insulina
- Subunidades beta são proteínas transmembrana, com
atividade tipo tirosina quinase
- As subunidades alfa suprimem a atividade de tirosina
quinase das subunidades beta
- A ligação da insulina na subunidade alfa ativa a
atividade de tirosina quinase na subunidade beta
MECANISMO DE AÇÃO DA INSULINAInteração da insulina com seus receptores (menos de
10% ocupados para efeito máximo)
Agregação dos receptores em grupos e posterior
internalização do complexo receptor insulina
(degradação da insulina por lisossomos e receptores
reenviados para a membrana)
Promoção de cascata de reações de quinases e
fosfatases deflagradas pela tirosina quinase
As proteínas de substrato do receptor de insulina (IRS –
insulin receptor substrate) sofrem rápida fosforilação
A ligação dos receptores à insulina induz a translocação 
do
transportador de glicose dependente de insulina (GLUT 
4) em direção a membranacelular, efetuando assim a 
captação da glicose para dentro da célula
A INSULINOTERAPIA
- Insulina utilizada em todos os casos de DM 1 e alguns casos de DM2
- Pode ser utilizada pelas vias ev ou im em situações especiais
- Uso da via subcutânea a longo prazo
- A ideia é aproximar a forma de administração à liberação endógena
Locais para rodízio na
aplicação sc de insulina
CLASSIFICAÇÃO DAS INSULINAS
De acordo com a espécie d e origem
- Bovina (duas alterações adicionais na cadeia A – treonina e isolecunina nas posições A8 e A10 
substituídas por alanina e valina, respectivamente 
- Suína (difere da humana em um único aminoácido – alanina no lugar da treonina na posição 
30 da cadeia B
-Humana (produzida por processos biotecnológicos e amplamente disponível)
-Padronização em unidades – uma unidade é a quantidade de insulina necessária para reduzir a 
glicemia de um coelho em jejum para 45 mg/dl
-Insulina humana – 100 U/mL = 3,6 mg / mL
Tipo Aspecto Proteína 
adicionada
Qte de 
zinco 
(mg/100 U)
Tampão Início de 
ação 
(horas)
Pico de 
ação 
(horas)
Duração de 
ação 
(horas)
RÁPIDA
Solúvel regular
Lispro
Claro
Claro
Não
Não
0,01 – 0,04
0,02
Não
Fosfato
0,5 – 0,7
0,25
1,5 – 4,0
0,5 – 1,5
5 – 8
2 - 5
INTERMEDIÁRIA
NPH
Lenta
Turvo
Turvo
Protamina
Não
0,016 – 0,04
0,02 – 0,25
Fosfato
Acetato
1,0 – 2,0
1,0 – 2,0
6,0 – 12,0
6,0 – 12,0
18,0 – 24,0
18,0 – 24,0
LENTA
Ultralenta
Zíncica com protamina
Glargina
Turvo
Turvo
Claro
Não
Protamina
Não
0,20- 0,25
0,20 – 0,25
0,03
Acetato
Fosfato
Não
4,0 – 6,0
4,0 – 6,0
2,0 – 5,0
16,0 – 18,0
14,0 – 20,0
5,0 – 24,0
20,0 – 36,0
24,0 – 36,0
18,0 – 24,0
CLASSIFICAÇÃO DAS INSULINAS
2 Zn++ formam hexâmeros de insulina nas 
formulações
INSULINAS RÁPIDAS
COMENTÁRIOS
- Insulina de ação rápida – administrada 30 ou 45 minutos antes
das refeições
- Pode ser administrada em combinação com formulação de
ação intermediária ou lenta
- Pode ser utilizada pela via endovenosa em situações especiais
- O que é a insulina lispro?
- Em insulinas, os monômeros se organizam em hexâmeros em
complexo com o zinco, o que retarda a absorção
- Foi necessário desenvolver insulina monomérica ou dimérica
para diminuir o tempo para absorção (3 vezes mais rápidos)
- Lispro – mudança/inversão de aminoácidos em B28 (prolina) e
B29 (lisina) (hexâmeros que se dissociam mais rapidamente)
regular
lispro
INSULINAS INTERMEDIÁRIAS
COMENTÁRIOS
- NPH = Insulina com Protamina Neutra de Hagedorn
- (1936 – Hagedorn descobre que a adição de protamina retarda a 
absorção da insulina)
- Complexo com zinco e protamina em tampão fosfato
- Insulina lenta – suspensão – MISTURA - de insulina cristalizada 
(ultralenta) e amorfa (semilenta) em tampão acetato (pouca solubilidade)
INSULINAS INTERMEDIÁRIAS
COMENTÁRIOS
- Suspensão insulina zíncica prolongada (baixa concentração de
insulina ao longo do dia
- Solução incolor pH 4 (estabilização do hexâmero)
- Não pode ser misturada com insulinas de pH neutro
- Insulina glargina – análogo de insulina humana com 2
argininas acrescentadas à cadeia Be substituição da
asparagina pela glicina na posição A21
INSULINAS EM MISTURA
EXEMPLOS
- 70% NPH + 30% regular
- - 50% NPH + 30% regular
DIFERENTES INSULINAS
NO DECURSO TEMPORAL
INSULINA
EFEITOS COLATERAIS
- Hipoglicemia - extremo – lesão cerebral
- Alergia e resistência à insulina (reações cutâneas mediadas por IgE)
- Lipoatrofia (imune) e/ou lipo-hipertrofia (ação lipogênica)
- Edema
Necessidade de variação nos
locais de aplicação sc
HIPOGLICEMIANTES
ORAIS
- Sulfonilureias
- Biguanidas
-Inibidores da alfa glicosidade
- Tiazolidinodionas
Utilizados no DM2
SULFONILUREIAS
Aumento da liberação de insulina pelo pâncreas do DM2
1ª geração
Tolbutamida, Tolazamida, Acetoexamida e Clorpropamida
2ª geração
Glibenclamida, Glipizida, Glicazida e Glimepirida
- Aumentam a liberação de insulina
pelas células beta, que devem
estar funcionantes
- Receptores de alta afinidade para
as sulfonilureias sobre os canais
de K+ sensíveis ao ATP na
membrana da célula beta
- Redução da permeabilidade das
células ao K+, causando
despolarização, entrada de cálcio e
secreção de insulina
SULFONILUREIAS
Mecanismo de Ação
SULFONILUREIAS
Efeitos Colaterais
- 4% dos pacientes com fármacos de 1ª geração, com menor incidência com os de 2ª geração
-Hipoglicemia
(clorpropamida > tolbutamida)
(glibenclamida > glimepirida)
Hipoglicemia – gradro neurológico importante
- Náusea, vômito, icterícia, anemia e reações de hipersensibilidade
BIGUANIDAS
Metformina
Hipoglicemiantes orais que não necessitam de células B funcionantes
Aumentam a captação de glicose no músculo esquelético
Possuem efeito sobre absorção e produção hepática de glicose
Metformina
Diminuição do apetite (DM2 obesos)
Não libera insulina do pâncreas
Diminui a produção hepática de glicose (redução da gliconeogênse?)
Aumenta a ação da insulina no músculo e tecido adiposos (captação de glicose)
Aumenta o número e afinidade de receptores de insulina
Contra-indicaçõeas
Paceintes com comprometimento renal
Melhora a ação da insulina no fígado, diminuindo a produção hepática da glicose em 10 a
30% e, no músculo, aumentando a captação de glicose em 15 a 40%
No adipócito, inibe a lipólise e a disponibilidade de ácidos graxos livres. Aumenta o número
e melhora a afinidade dos receptores de insulina no adipócito e no músculo.
A nível celular, aumenta a atividade da tirosinaquinase do receptor da insulina, estimulando
a translocação do GLUT4 e a atividade da glicogênio-sintetase
Ocorre melhora do perfil lipídico, com diminuição de 20 a 25% nos níveis de triglicérides e
de até 10% do LDL-colesterol, e aumento de até 17% dos níveis de HDL-colesterol, com
diminuição de 20 a 30% do fator inibidor de ativação do plasminogênio (PAI-1).
Seu efeito anorético auxilia na perda de peso. A outra vantagem é não provocar
hipoglicemia, por não estimular a secreção de insulina.
No DM2, o uso isolado diminui a glicemia cerca de 25%, ou 60 a 70 mg/dl e a hemoglobina
glicosilada em 1,5 a 2%.
BIGUANIDAS
Metformina
A eficácia do controle glicêmico pela metformina é similar à da
sulfonilureia, além de estar associada à redução ponderal, tão
importante no DM2
O estudo multicêntrico em diabéticos acompanhados por cerca de
11 anos mostrou que o controle intensivo da glicemia pelo uso de
metformina diminuiu significativamente os riscos de doença
cardiovascular e a mortalidade relacionada ao DM, associado com
menor ganho de peso e sem a inconveniência das hipoglicemias
induzidas pelo tratamento com insulina ou sulfoniluréias
Neste estudo, contudo, o número de pacientes diabéticos tratados
com a metformina foi menor que 10% do total de pacientes
observados.
BIGUANIDAS
MetforminaA hiperinsulinemia estimula a secreção androgênica pelos
ovários e adrenais e suprime a produção hepática da globulina
transportadora dos hormônios sexuais (SHBG), com aumento
dos androgênios livres biologicamente ativos.
O excesso local dos androgênios ovarianos devido à
hiperinsulinemia causa a atresia prematura dos folículos
ovarianos, formando pequenos cistos e anovulação.
BIGUANIDAS
Metformina e ovário policístico
TIAZOLIDINEDIONAS (GLITAZONAS):
Rosiglitazona e pioglitazona (boa redução de hemoglobina glicada em DM2)
Ativação de genes que respondem à insulina e regulam metabolismo de carboidratos e lipídeos (agonistas 
seletivos do receptor proliferador-ativado do peroxissomoi nuclear precisa de insulina presente para agir)
Ação principal em aumentar a sensibilidade à insulina nos tecidos periféricos, aumentando seu transporte 
para o músculo e gordura, intensificando a síntese e translocação de transportadores de glucose
Necessidade de monitorização da função hepática
Risco cardiovascular com rosiglitazona 
Pioglitaona
As glitazonas têm como mecanismo de
ação uma ligação aos receptores
nucleares PPARs (peroxisome
proliferator-activated receptors) do tipo
γ. Após a ligação, há uma mudança
conformacional no receptor, que
permite a ligação com receptor do
ácido retinóico (RXR) e recrutamento
de um ou mais co-ativadores. A
interação deste complexo
heterodímero com regiões nucleares
responsivas irá determinar a
transcrição de aproximadamente 500
genes, sendo que, deste universo, os
de nosso conhecimento ainda são
minoria, sendo relacionados
principalmente ao metabolismo lipídico,
glicídico e diferenciação celular (19).
TIAZOLIDINEDIONAS (GLITAZONAS):
TIAZOLIDINEDIONAS (GLITAZONAS):
INIBIDORES DA ALFA-GLICOSIDASE
Diminuem a absorção intestinal de carboidratos pela inibição da alfa-glicosidase na borda 
intestinal em escova – aumento de glicose pro prandial diminuído
Usados sozinhos em idosos com hiperglicemia pos prandial ou em associação com outros 
agentes orais e insulina
Não causam hipoglicemia, mas causam má absorção, flatulência, diarreia e distensão 
abdominal 
Arq Bras Cardiol 2006; 87 : 660-670