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Brasília-DF. Fisiopatologia e ClíniCa das alterações do MetabolisMo Ósseo e do CresCiMento Elaboração Iracema Gomes de Araujo Produção Equipe Técnica de Avaliação, Revisão Linguística e Editoração Sumário APRESENTAÇÃO .................................................................................................................................. 5 ORGANIZAÇÃO DO CADERNO DE ESTUDOS E PESQUISA ..................................................................... 6 INTRODUÇÃO ..................................................................................................................................... 8 UNIDADE I HORMÔNIO DO CRESCIMENTO ........................................................................................................... 9 CAPÍTULO 1 SÍNTESE E SECREÇÃO DO HORMÔNIO DO CRESCIMENTO ........................................................ 9 CAPÍTULO 2 DEFICIÊNCIA DO HORMÔNIO DO CRESCIMENTO .................................................................. 18 CAPÍTULO 3 EXCESSO DO HORMÔNIO DO CRESCIMENTO ....................................................................... 24 UNIDADE II TÓPICOS ESPECIAIS RELACIONADOS AOS HORMÔNIOS HIPOFISÁRIOS ................................................. 30 CAPÍTULO 1 TUMORES HIPOFISÁRIOS ........................................................................................................ 30 CAPÍTULO 2 PROTOCOLOS PARA TESTES FUNCIONAIS DA ADENO-HIPÓFISE ................................................ 34 UNIDADE III METABOLISMO DE CÁLCIO E FÓSFORO .............................................................................................. 37 CAPÍTULO 1 HOMEOSTASE DE CÁLCIO E FOSFATO .................................................................................... 37 CAPÍTULO 2 HORMÔNIOS CALCIOTRÓFICOS............................................................................................ 43 UNIDADE IV DESORDENS DOS HORMÔNIOS CALCIOTRÓPICOS ............................................................................. 50 CAPÍTULO 1 DESORDENS PARATORMÔNIO-DEPENDENTE ........................................................................... 50 CAPÍTULO 2 DESORDENS DEPENDENTES DE VITAMINA D ............................................................................ 64 CAPÍTULO 3 DESORDENS DEPENDENTES DE CALCITONINA ......................................................................... 68 PARA (NÃO) FINALIZAR ...................................................................................................................... 72 REFERÊNCIAS .................................................................................................................................... 74 5 Apresentação Caro aluno A proposta editorial deste Caderno de Estudos e Pesquisa reúne elementos que se entendem necessários para o desenvolvimento do estudo com segurança e qualidade. Caracteriza-se pela atualidade, dinâmica e pertinência de seu conteúdo, bem como pela interatividade e modernidade de sua estrutura formal, adequadas à metodologia da Educação a Distância – EaD. Pretende-se, com este material, levá-lo à reflexão e à compreensão da pluralidade dos conhecimentos a serem oferecidos, possibilitando-lhe ampliar conceitos específicos da área e atuar de forma competente e conscienciosa, como convém ao profissional que busca a formação continuada para vencer os desafios que a evolução científico-tecnológica impõe ao mundo contemporâneo. Elaborou-se a presente publicação com a intenção de torná-la subsídio valioso, de modo a facilitar sua caminhada na trajetória a ser percorrida tanto na vida pessoal quanto na profissional. Utilize-a como instrumento para seu sucesso na carreira. Conselho Editorial 6 Organização do Caderno de Estudos e Pesquisa Para facilitar seu estudo, os conteúdos são organizados em unidades, subdivididas em capítulos, de forma didática, objetiva e coerente. Eles serão abordados por meio de textos básicos, com questões para reflexão, entre outros recursos editoriais que visam a tornar sua leitura mais agradável. Ao final, serão indicadas, também, fontes de consulta, para aprofundar os estudos com leituras e pesquisas complementares. A seguir, uma breve descrição dos ícones utilizados na organização dos Cadernos de Estudos e Pesquisa. Provocação Textos que buscam instigar o aluno a refletir sobre determinado assunto antes mesmo de iniciar sua leitura ou após algum trecho pertinente para o autor conteudista. Para refletir Questões inseridas no decorrer do estudo a fim de que o aluno faça uma pausa e reflita sobre o conteúdo estudado ou temas que o ajudem em seu raciocínio. É importante que ele verifique seus conhecimentos, suas experiências e seus sentimentos. As reflexões são o ponto de partida para a construção de suas conclusões. Sugestão de estudo complementar Sugestões de leituras adicionais, filmes e sites para aprofundamento do estudo, discussões em fóruns ou encontros presenciais quando for o caso. Praticando Sugestão de atividades, no decorrer das leituras, com o objetivo didático de fortalecer o processo de aprendizagem do aluno. Atenção Chamadas para alertar detalhes/tópicos importantes que contribuam para a síntese/conclusão do assunto abordado. 7 Saiba mais Informações complementares para elucidar a construção das sínteses/conclusões sobre o assunto abordado. Sintetizando Trecho que busca resumir informações relevantes do conteúdo, facilitando o entendimento pelo aluno sobre trechos mais complexos. Exercício de fixação Atividades que buscam reforçar a assimilação e fixação dos períodos que o autor/ conteudista achar mais relevante em relação a aprendizagem de seu módulo (não há registro de menção). Avaliação Final Questionário com 10 questões objetivas, baseadas nos objetivos do curso, que visam verificar a aprendizagem do curso (há registro de menção). É a única atividade do curso que vale nota, ou seja, é a atividade que o aluno fará para saber se pode ou não receber a certificação. Para (não) finalizar Texto integrador, ao final do módulo, que motiva o aluno a continuar a aprendizagem ou estimula ponderações complementares sobre o módulo estudado. 8 Introdução Durante a vida fetal e adolescente, a tiroxina, o hormônio do crescimento (GH ou somatotropina) e as somatomedinas exercem profundos efeitos sinérgicos sobre o crescimento e desenvolvimento. Depois do início da puberdade, os esteroides sexuais (androgênios e estrogênios) assumem um papel maior do que a tiroxina na modulação do crescimento e do desenvolvimento. Embora, inicialmente, os esteroides sexuais estimulem o crescimento púbere, elas causam o fechamento das epífeses dos ossos longos, cessando assim o crescimento linear do corpo. Adicionalmente, o crescimento representa um formidável desafio para a manutenção das concentrações normais de cálcio, já que grandes quantidades deste íon são transferidas para o esqueleto em crescimento. Isso acontece especialmente em cães jovens provenientes de uma grande ninhada (SCHOENMAKERS et al., 1999). Portanto, esse caderno de estudos objetiva apresentar o hormônio do crescimento, suas funções e alterações, bem como as desordens e patologias que ele pode causar nos animais Objetivos » Promover uma breve revisão sobre a fisiologia do metabolismo ósteo-mineral e do crescimento. » Analisar os diferentes aspectos da fisiopatologia dos distúrbios ósteo-minerais e do crescimento. » Fornecer subsídios para a estruturação das melhores condutas terapêuticas, na Endocrinologia Veterinária, para distúrbios ósteo-minerais e do crescimento. 9 UNIDADE IHORMÔNIO DO CRESCIMENTO CAPÍTULO 1 Síntese esecreção do hormônio do crescimento No início do século XIX, foi provado que a remoção da hipófise canina (hipofisectomia) não seria fatal. No entanto, a hipófise (especialmente o lobo anterior) tem-se revelada importante na regulação da atividade secretora de outras glândulas endócrinas, com a exceção do pâncreas e da paratireoide. Somente o tubo digestivo e o córtex da glândula adrenal podem se igualar à complexidade da hipófise quanto ao número de hormônios produzidos. As diferenças primárias são que o tubo digestivo secreta pequenos hormônios peptídicos e o córtex da glândula adrenal secreta hormônios esteroides relacionados, ao passo que a hipófise secreta diversos hormônios polipeptídicos, muitos dos quais são bastante diferentes entre si quanto à estrutura química e ao tamanho. A hipófise é formada pela confluência de dois rudimentos primários embrionários. Um deles provém de uma invaginação do tecido neural, a partir do terceiro ventrículo cerebral (a neuro-hipófise) e o outro, a partir da ectoderme da cavidade oral (a adeno-hipófise). O lobo anterior (adeno-hipófise) compreende cerca de 80% do peso da hipófise na maioria das espécies. A haste hipofisária estende- se até o hipotálamo por meio de uma flexão dural; o lobo intermediário situa-se entre o lobo anterior e o posterior, presente em certas espécies e durante o desenvolvimento fetal, sendo um órgão vestigial nos primatas. Tendo em vista que as estruturas ao redor são vitais, a expansão da hipófise em virtude de tumores pode resultar em extensão superior com compressão do quiasma óptico e perda da visão. As conexões anatômicas entre o hipotálamo e a hipófise estão representadas na figura 1. Note que as células neurossecretoras estão presentes em alguns núcleos hipotalâmicos (neurônios 3, 4 e 5). Alguns axônios secretores desses núcleos passam pela haste hipofisária e terminam próximos aos vasos sanguíneos na neuro-hipófise (neurônios 4 e 5), ao passo que outros terminam próximos aos capilares da eminência mediana (neurônio 3). Os hormônios da neuro-hipófise (hormônio antidiurético e ocitocina) são produtos das células neurossecretoras hipotalâmicas [núcleo supraóptico (neurônio 5) e núcleo paraventricular hipotalâmico (neurônio 4), respectivamente] e armazenados e liberados a partir da pars nervosa. O sistema porta-hipofisário inicia-se como um plexo primário na eminência mediana e transporta o sangue para os sinusóides (ou seja, capilares) do lobo anterior. 10 UNIDADE I │ HORMÔNIO DO CRESCIMENTO Esse arranjo anatômico enquadra-se na classificação verdadeira de um sistema portal (ou seja, um que começa e termina nos capilares). Os axônios hipotalâmicos na eminência mediana (por exemplo, neurônio 3) liberam múltiplos fatores (ou hormônios) estimuladores e/ou inibidores no sistema portal, e esses peptídeos neurais curtos, por sua vez, envolvem-se na regulação da função da hipófise anterior (tanto pela estimulação quanto inibição da liberação dos hormônios da hipófise anterior). Apesar de o lobo anterior não apresentar fibras nervosas (ao contrário do lobo posterior), sua vasorregulação simpática é limitada. Porém, em geral, acredita-se que não haja regulação direta das fibras nervosas no lobo anterior que envolva as funções secretoras endócrinas. Figura 1: Representação esquemática da hipófise e sua correlação com núcleos hipotalâmico. Fonte: modificado de Gay VL. Fertil Steril, 1972. A adeno-hipófise contém seis grandes tipos de células secretoras endócrinas, bem como algumas células não secretoras que apresentam todas as organelas citoplasmáticas necessárias para a síntese proteica do hormônio, mas que contêm poucos grânulos secretores (seus produtos, se houver algum, ainda não foram identificados). Os seis tipos principais de células secretoras endócrinas nos mamíferos, suas proporções relativas e seus principais produtos secretados são representados na Figura 2. Apesar de serem conhecidos por agregar, eles não fazem enclaves, mas são intercalados entre si; variam ligeiramente em tamanho e nas características de seus grânulos secretores, mas podem ser identificados com a coloração imuno-histoquímica dos hormônios neles contidos. 11 HORMÔNIO DO CRESCIMENTO │ UNIDADE I Cada célula da adeno-hipófise (ou hipófise anterior) é regulada por um ou mais hormônios hipotalâmicos que chegam pelo sistema porta-hipofisário. Três tipos de células produzem hormônios trópicos clássicos que estimulam a secreção dos hormônios da glândula tireoide (hormônio estimulador da tireoide, TSH), do córtex da adrenal (hormônio adrenocorticitrófico – ACTH) e das gônadas (hormônio luteinizante, LH; hormônio folículo-estimulante, FSH). O hormônio do crescimento (GH, growth hormone), o hormônio α-estimulador de melanócitos [(melanotropina); α-MSH, α-melanocyte-stimulating hormone] e a prolactina não são hormônios verdadeiramente trópicos, uma vez que não estimulam diretamente a secreção de outros hormônios (a menos que a secreção de somatomedina pelo fígado seja reconhecida como tal em resposta ao GH). Embora o α-MSH seja encontrado na adeno-hipófise de todos os vertebrados analisados, em algumas espécies de mamíferos, como por exemplo, ratos, coelhos, ovinos e bovinos, o lobo intermediário é uma estrutura bem definida e contém grandes quantidades de α-MSH (daí justifica-se o outro nome dado ao α-MSH, intermedina). Figura 2: Tipos celulares (secretores endócrinos) e suas devidas proporções na adeno-hipófise. Para uma breve revisão sobre o eixo hipotálamo-hipófise, assistam a vídeo aula: <http://eaulas.usp.br/portal/video.action%3Bjsessionid=D0A2753A58478331F919 C91AD2E11B9B?idItem=2209> Hormônio do crescimento Durante a vida fetal e adolescente, a tiroxina, o hormônio do crescimento (GH ou somatotropina) e as somatomedinas exercem profundos efeitos sinérgicos sobre o crescimento e desenvolvimento. Depois do início da puberdade, os esteroides sexuais (androgênios e estrogênios) assumem um papel maior do que a tiroxina na modulação do crescimento e do desenvolvimento. Embora, inicialmente, os esteroides sexuais estimulem o crescimento púbere, elas causam o fechamento das epífeses dos ossos longos, cessando assim o crescimento linear do corpo. 12 UNIDADE I │ HORMÔNIO DO CRESCIMENTO O hormônio do crescimento é um polipeptídeo de cadeia única com 190 aminoácidos, apresenta duas pontes dissulfeto intercadeia e um peso molecular de 22 kDa. As sequências de aminoácidos da molécula de GH de caninos e suínos são semelhantes, e difere-se em apenas um aminoácido da molécula de GH felina. Porém, devido esta pequena diferença, o GH de uma espécie pode não ter efeito em uma outra. A secreção de GH é caracterizada por pulsos rítmicos interferidos por vales (Figura 3). Os pulsos de GH refletem, predominantemente, a secreção pulsátil de hormônio liberador do hormônio do crescimento (GHRH, do inglês growth hormone-releasing hormone) a partir do hipotálamo, enquanto que os níveis de GH entre os pulsos estão, primariamente, sobre o controle da somatostatina (SS), também conhecido como hormônio inibidor da liberação de GH (GHIH, do inglês GH-release inhibiting fator). Existem cinco receptores para somatostatina expressos no hipotálamo (SST1-5) sendo que, em cães, predomina o subtipo SST2 (De BRUIN et al. 2008). Ambos os hormônios GH e GHIH agem em conjunto para regular de forma precisa a secreção de GH durante a vida fetal, adolescente e adulta. No início da puberdade, a secreção continua em níveis que não são diferentes dos registrados antes da puberdade. Figura 3: Representação esquemática do perfil de secreção pulsátil de GH. Fonte: Engelking LR. Fisiologia endócrina e metabólica em medicina veterinária. Segunda edição, São Paulo: Roca, 2010.Os somatotrofos hipofisários não são estimulados apenas via GHRH e seus receptores (GHRH-R), mas também via outros receptores. Diversos secretagogos sintéticos do GH (GHS), de estrutura peptidérgica ou não peptidérgica, estimulam a secreção de GH via seus respectivos receptores. Entretanto, um ligante endógeno para os receptores GHS, a grelina, já foi identificado. Este pequeno peptídeo (contendo 28 aminoácidos) é expresso primariamente nas células enteroendócrinas do fundo gástrico, havendo pequena heterogeneidade estrutural entre as espécies. Por exemplo, a grelina humana e canina diferem entre si em apenas dois aminoácidos. A grelina não apenas estimula a liberação de GH, mas também estimula a ingestão de alimentos, aumentando, desse modo, o peso corporal, enquanto reduz a mobilização da reserva adiposa. Adicionalmente, a grelina acelera o esvaziamento gástrico e intestinal. Em cães e gatos, concentrações plasmáticas de grelina parecem estar aumentadas durante o jejum e diminuem após a ingestão de alimentos, ao passo que 13 HORMÔNIO DO CRESCIMENTO │ UNIDADE I a administração de grelina exógena, aumenta a ingestão alimentar. Em cães jovens, a grelina mais potente secretagogo de GH, em comparação com o próprio GHRH. Para aprofundarmos as discussões, leiam os seguintes artigos científicos: » Van der Lely et al. 2004 Biological, physiological, pathophysiological, and pharmacological aspects of grelin. Endocr Rev 25: 426-457. » Ida T et al. 2007 Purification and characterization of feline grelin and its possible role. Domest Anim Endocrinol 32: 93-105. » Yokoyama et al. 2005 Influencing the between-feeding and endocrine responses of plasma ghrelin in healthy dog. Eur J Endocrinol 152: 155-160. Apesar de o GH conseguir ativar tanto os receptores para GH (GHR) quanto os receptores para prolactina em primatas, em mamíferos não primatas (como o cão), o GH é capaz de ligar-se apenas aos seus respectivos receptores (GHR). A sequência de codificação do GHR canino tem uma extensiva homologia com diversas espécies. Os efeitos do GH podem ser divididos em duas categorias: efeitos rápidos (ou ações metabólicas) e ações lentas (ou hipertróficas). As respostas catabólicas agudas estão relacionadas à interação direta do GH com as células-alvo resultando em um aumento da lipólise e numa restrição do transporte de glicose por meio da membrana celular relacionado ao antagonismo da insulina. Os efeitos anabólicos lentos são mediados via fator de crescimento primariamente sintetizado no fígado e conhecido como fator de crescimento semelhante à insulina – 1 (IGF-I, do inglês insulin-like growth fator-I). As ações diretas anti-insulínicas do GH manifestam-se principalmente por meio do metabolismo de carboidratos e lipídeos, bem como pela interferência da ação da insulina nos tecidos periféricos. O cortisol e o GH (na ausência de insulina) estimulam diretamente a gliconeogênese hepática, a lipólise (por meio da ativação, nos adipócitos, da lipase sensível ao hormônio) e a diminuição da utilização dos carboidratos no tecido muscular (Figura 4). O GH (mas não o cortisol) também evita a quebra das proteínas musculares, enquanto “encoraja” o músculo a extrair os ácidos graxos livres, a partir da circulação, para fins metabólicos. As ações catabólicas diretas do GH são mais profundas durante a fome ou hibernação, quando os níveis insulínicos estão reduzidos. Em situações anormais, o efeito global (se os níveis de GH permanecerem elevados) poderia ser hiperglicemia, cetonemia e antagonismo insulínico. Por outro lado, as ações indiretas de promoção do crescimento do GH (mediadas pelas somatomedinas) incluem aumento da entrada de aminoácido nas células, aumento na absorção de íon cálcio a partir do trato intestinal, retenção de K+, Ca2+, e PO4 3- pelos tecidos, proliferação de tecido linfoide, aumento do crescimento ósseo e proliferação celular generalizada extraesquelética (Figura 4). Todos os efeitos anabolizantes citados são reforçados pela presença concomitante dos hormônios tireoideanos (tiroxina e triiodotironina). Como a condrogênese é estimulada, as placas cartilaginosas epifisárias ampliam-se e fixam-se mais na matriz óssea, nas extremidades dos ossos longos aumentando, desta forma, a estatura. Como previamente citado, as ações indiretas do GH são mediadas pelas somatomedinas. A secreção de IGF-I, também conhecido como somatomedina C, a partir do fígado de animais jovens, aumenta 14 UNIDADE I │ HORMÔNIO DO CRESCIMENTO em decorrência da boa nutrição, GH e da insulina. Fatores que inibem a secreção de IGF-I incluem os hormônios cortisol e estrogênio, bem como a desnutrição. Além disso, animais alimentados com dieta proteica (como os felinos) os níveis sanguíneos de GH, insulina e IGF-I são aumentados ao passo que, nos animais cuja alimentação é baseada em carboidratos, os níveis de GH e IGF-I reduzem, apesar de os níveis de insulina aumentarem. Por outro lado, durante a fome, os níveis de GH aumentam, mesmo que os de insulina e IGF-I diminuam. Figura 4: Representação esquemática das ações diretas e indiretas do GH. Fonte: Engelking LR. Fisiologia endócrina e metabólica em medicina veterinária. Segunda edição, São Paulo: Roca, 2010. Em sua estrutura química, o IGF-I apresenta cerca de 50% de similaridade com a molécula de insulina, assim como o IGF-II que pode ser considerado a somatomedina fetal, tendo o seu papel assumido pelo IGF-I em indivíduos adultos, indicando que podem ter evoluído de um ancestral comum. Ao contrário da insulina, os IGFs são ligados a proteínas carreadoras plasmáticas, conhecidas como proteínas ligadoras de IGF. Tal forma de carreamento aumenta a meia vida dos IGFs (sua meia-vida 15 HORMÔNIO DO CRESCIMENTO │ UNIDADE I é de cerca de 20 minutos), estando de acordo com sua ação em promover o crescimento em longo prazo. A insulina e o IGF parecem se completar mutuamente, sendo a insulina, o regulador agudo dos processos anabólicos enquanto que o IGF e o regulador em longo prazo. Tanto os receptores para insulina quanto para IGF pertencem à mesma família de receptores do tipo tirosina quinase. Em cães adultos existe uma forte correlação linear entre a concentração plasmática total de IGF-I e o tamanho corporal, enquanto que as concentrações plasmáticas basais de GH são bastante semelhantes entre diferentes raças. Por exemplo, as concentrações plasmáticas de IGF-I são seis vezes maiores em poodles standard em comparação com poodles toy (EIGENMANN, 1987). Além disso, um único polimorfismo haploide do nucleotídeo do IGF-I é comum em todas as raças de cães pequenos e, praticamente ausentes naqueles animais de raças gigantes. Ainda, pode ser questionável se o IGF-I seria o principal determinante do peso corporal; até agora, apenas o total de IGF-1 foi mensurado. Sem a mensuração de IGF-I livre (ou a sua fração ligada às respectivas proteínas plasmáticas), nenhuma conclusão pode ser adquirida sobre possíveis diferenças na exposição aos receptores para IGF em cães de diferentes tamanhos. As seis proteínas ligadoras de IGF conhecidas são importantes moduladoras das ações dos IGFs. Adicionalmente, mensurações seriadas de concentrações plasmáticas de GH revelaram que as elevadas concentrações de GH em filhotes de Dogue Alemão reduziram às concentrações encontradas em adultos, em cerca de metade de um ano de vida (NAP et al., 1993). Em poodles miniatura, as concentrações plasmáticas de GH não alteram significativamente com o tempo e os valores em animais jovens são considerados de referência para os animais adultos (NAP et al., 1994). Em um estudo comparativo entre filhotes de Dogue Alemão e de Beagles, as condições nutricionais eram tais que as concentrações plasmáticas de IGF-1 não foramdiferentes entre os grupos. Nos animais da raça Beagle, a secreção de GH foi elevada até a sétima semana de vida, enquanto que nos cães da raça Dogue Alemão permaneceu elevada durante muito tempo (FAVIER et al., 2001). Estas observações sugerem que a hipersecreção de GH nas idades mais jovens seria o principal determinante do tamanho corporal, a despeito do IGF-I. O GH promove o crescimento não apenas via o IGF-I produzido pelo fígado, mas também diretamente e por meio da estimulação local da síntese de IGF-I em diversos tecidos. Por exemplo, o GH estimula a diferenciação celular na placa de crescimento diretamente e expansão clonal indiretamente através da produção local de IGF-I. De acordo com esses efeitos do GH em promover o crescimento, a expressão do receptor para GH aumenta localmente durante a regeneração óssea induzida em cães (THEYSE et al., 2006). Controle da secreção do hormônio do crescimento Cerca de metade da secreção de GH ocorre durante o sono profundo (Figura 5) e o restante, durante o dia ou noite, dependendo do comportamento de vigília de cada animal. O padrão episódico da liberação de GH é importante para modular as suas ações metabólicas, pois a ausência quase que total de GH por alguns períodos é vital para a manutenção dos efeitos anabólicos versus catabólicos nos tecidos periféricos. 16 UNIDADE I │ HORMÔNIO DO CRESCIMENTO Figura 5: Perfil de secreção de GH mediante o período de vigília Fonte: Engelking LR. Fisiologia endócrina e metabólica em medicina veterinária. Segunda edição, São Paulo: Roca, 2010. Os fatores conhecidos por estimular a secreção de GHRH e, consequentemente, de GH incluem vários neurotransmissores e drogas: a progesterona (em cães), glucagon e tiroxina (T4), estresse, exercício, lactação, ritmo de sono, alguns aminoácidos (como a arginina), hormônio liberador de hormônio adrenocorticotrófico e hormônio liberador de tirotrofina (em não-mamíferos). Por outro lado, os fatores associados a uma diminuição na secreção de GH incluem os β-adrenérgicos hipotalâmicos, glicose, cortisol e progestinas sintéticas (em primatas), bem como GH e IGF-I (retroalimentação negativa) (Figura 6). As diferenças relacionadas aos efeitos dos diversos estímulos anteriormente relatados foram encontradas entre as espécies. Por exemplo, o estresse – que está associado com o aumento nas concentrações plasmáticas de glicocorticoides – geralmente aumenta a secreção de GH em primatas, inibe a secreção deste hormônio em roedores e não gera nenhum efeito em animais domésticos ungulados. A fome e a lactação aumenta a secreção de GH em primatas e ungulados domésticos, ao passo que o exercício moderado, os aminoácidos (como a arginina) e a hipoglicemia geram resultados inconsistentes em cães. As progestinas sintéticas, como o acetato de megestrol, estimulam a secreção de GH em cães, mas leva à sua redução em primatas. O acetato de megestrol não afeta a secreção de GH em gatos, mas o seu uso contínuo pode provocar diabetes melitus devido a sua atividade glicocorticoide. Hormônio do crescimento mamário Em cães, as concentrações plasmáticas de GH não são originárias apenas da adeno-hipófise, mas também pode ser de origem mamária. Entre 1870 e 1980, foi demonstrado que a administração de progestágenos à cães seria a causa do aumento nas concentrações plasmáticas de GH e de alterações físicas relacionadas ao excesso de hormônio do crescimento. A secreção de GH induzida por progestágenos não ocorre de forma pulsátil, não responde à estimulação de GHRH e não é inibida pela administração de somatostatina (SELMAN et al., 1991). Esta secreção de GH induzida pelos progestágenos é originária de focos hiperplásicos do epitélio ductular no tecido mamário (SELMAN et al., 1994). O gene que codifica a expressão de GH é idêntico aquele GH codificado na adeno-hipófise. Os progestágenos estimulam a atividade promotora do GH na glândula mamária indiretamente ao invés de diretamente (MOL et al., 1995). Ao contrário da adeno-hipófise, a glândula mamária não apresenta a expressão do fator de transcrição Pit-1. 17 HORMÔNIO DO CRESCIMENTO │ UNIDADE I Figura 6: Resumo das influências excitatórias e inibitórias sobre a síntese e secreção de GH Fonte: Engelking LR. Fisiologia endócrina e metabólica em medicina veterinária. Segunda edição, São Paulo: Roca, 2010 A secreção de GH induzida pela progesterona é um processo fisiológico normal durante a fase lútea do ciclo estral, que influencia o padrão de secreção pulsátil de GH hipofisário. O perfil plasmático de GH durante a primeira metade da fase luteal é caracterizado pelos elevados níveis basais de GH e, durante o anestro, baixos pulsos de GH (KOOISTRA e OKKENS, 2002). A produção local de GH, a expressão de receptores para GH e a produção associada de IGF e de proteínas ligadoras de IGF parecem participar das alterações cíclicas da glândula mamária. A presença desse ambiente altamente proliferativo pode, adicionalmente, aumentar os riscos de transformação maligna e promover o crescimento tumoral, com uma inibição associada da morte celular programada. Tanto em cães quanto em humanos com câncer de mama, existem evidências de que a produção local de GH aumenta a transformação maligna de forma autócrina. Apesar de haver similaridades entre as alterações epiteliais induzidas pelos progestágenos na glândula mamaria e no útero, sabe-se atualmente que a secreção de GH plasmático induzido pelos progestágenos não é originária a partir do epitélio uterino e que o GH mamário não é requerido para o desenvolvimento de cistos endometriais hiperplásicos induzidos por progestágenos em cadelas (MOL et al., 1997). 18 CAPÍTULO 2 Deficiência do Hormônio do Crescimento Diversas anomalias estão associadas com baixa estatura em animais domésticos, incluindo desnutrição, doenças gastrointestinais, shunt portossistêmico, doença de armazenamento de glicogênio, anomalias cardiovasculares e renais, hidrocefalia, displasia esquelética, hipotireoidismo, hipo ou hiperadrenocorticismo, diabetes melitus e hipossomatotropismo. Deficiência congênita do hormônio do crescimento A secreção inadequada de hormônio do crescimento (GH), nas primeiras fases da vida, causa retardo do crescimento. O nanismo relacionado à deficiência de GH é mais conhecido como uma condição geneticamente transmitida (herança autossômica recessiva) em cães das raças pastor- alemão e Cão de ursos da Karellia. Cães pastores-alemães com nanismo hipofisário apresentam uma deficiência combinada de GH, hormônio tireoestimulante (TSH) e prolactina, assim como secreção inadequada de gonadotrofinas, apesar de a secreção de hormônio adrenocorticotrófico (ACTH) ser preservada (Figura 7). Diagnósticos por imagem e exames histológicos frequentemente revelam alterações císticas na glândula hipófise e hipoplasia do tecido adeno-hipofisário (HAMANN et al. 1999). As pesquisas pelos defeitos gênicos que causam tal desordem já excluíram os fatores de transcrição Prop-1, Pit-1, Lhx4 e o gene do receptor LIF como candidatos para o nanismo hipofisário em cães da raça pastor-alemão. O gene que codifica o Lhx3 parece ser o mais provável sítio de mutação neste caso. Manifestações clínicas Os animais afetados são geralmente apresentados na idade de 2 a 5 meses de idade, devido ao pobre crescimento e ao pelo anormalmente suave e semelhante à lã. Essa característica dos pelos é consequência da retenção de lanugo ou cabelos secundários e, ausência de pêlos primários (Figura 8). Essa estagnação do desenvolvimento da pele finalmente resulta em alopecia e em uma pele fina e com pigmentação marrom-acinzentada. Proporcional ao retardo no crescimento, os animais apresentam o focinho pontudo, semelhante ao de raposas. Geralmente,não há atraso significativo na dentição desses animais. Por outro lado, criptorquidismo unilateral ou bilateral é comum em machos e, as fêmeas, apresentam frequentemente ciclos estrais anovulatórios. Inicialmente, os cães anões são animados e alertas – eles podem ser divertidos e até bastante atraentes – mas eventualmente, eles tornam-se letárgicos e perdem o apetite, tornando-se magros, fastidioso, quase sem pelos e com uma aparência triste. Esse estágio da doença geralmente aparece entre os 2 e 3 anos de idade e é geralmente associada com hipotireoidismo secundário severo e prejuízo da função renal. Este último pode ter tanto um componente renal quanto pré-renal, isto é, 19 HORMÔNIO DO CRESCIMENTO │ UNIDADE I malformação dos glomérulos relacionada à ausência de GH e baixa pressão de filtração relacionado à ausência de hormônio tireoideano. Figura 7: Resultados de um teste da função adeno-hipofisária em oito cães da raça pastor-alemão com nanismo (o) e em oito cães adultos da raça BEAGLE (•). Os resultados estão expressos como média ± erro padrão da média. Fonte: Kooistra et al., 2000. Variáveis bioquímicas de rotina geralmente não são anormais, à exceção de a creatinina plasmática estar elevada na grande maioria dos acometidos pelo nanismo hipofisário. Como pode ser esperado no hipotireoidismo secundário, as concentrações plasmáticas de tiroxina (T4) e TSH são reduzidas. A média das concentrações plasmáticas de IGF-1 (média ± erro padrão da média) é menor nos animais acometidos por nanismo hipofisário (62 ± 10 µg/L) quando comparado com cães imaturos da raça pastor-alemão (345 ± 50 µg/L) (KOOISTRA et al., 2000). 20 UNIDADE I │ HORMÔNIO DO CRESCIMENTO A deficiência de GH tem sido raramente mencionada em felinos; entretanto, há um relato na literatura de um gato subdimensionado com opacidade córnea em que, a deficiência de GH foi diagnosticada com base nas baixas concentrações de IGF-I (DONALDSON et al., 2008). Figura 8: Aspecto geral de um cão da raça Pastor-alemão com nanismo hipofisário aos 14 meses de idade. Destaca-se o pequeno porte físico e permanência de pelagem secundária (lanugem). Fonte: Gaspar e Amaral, 1995. Diagnóstico diferencial O hipotireoidismo congênito pode ser o diagnóstico diferencial mais importante para a deficiência congênita de GH, apesar de o primeiro resultar em uma aparência completamente distinta. A possibilidade que também deve ser considerada seria de que o animal aparentemente acometido pelo nanismo pode ser resultado de um cruzamento não-reconhecido com um animal de menor tamanho ou seria simplesmente um indivíduo pequeno dentro das variações biológicas normais. O nanismo hipocondroplásico em cães da raça Setter irlandês tem sido relatado por ser resultado de uma única herança autossômica recessiva. O retardo no crescimento também pode ser resultado de subnutrição ou anormalidades congênitas de órgãos vitais tais como coração, fígado e rins. Administrações de corticosteroides em estágios iniciais da vida também retarda muito rapidamente o crescimento. Para um melhor entendimento sobre as consequências de uma elevada exposição à glicocorticoides durante a fase intrauterina, leiam a seguinte revisão: Seckl JR. Glucocorticoids, feto-placental 11 beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 2, and the early life origens of adult disease. Stereoids, 62(1): 89-94, 1997. Diagnóstico Embora o histórico médico e as alterações físicas frequentemente serem muito sugestivas de deficiência de GH, o diagnóstico definitivo requer mensurações das concentrações plasmáticas do hormônio do crescimento, através de técnicas como radioimunoensaio, ELISA ou quimioluminescência. Entretanto, já que os valores basais das concentrações de GH também podem ser baixos em indivíduos sadios, um teste de estimulação deve ser realizado. A fim de 21 HORMÔNIO DO CRESCIMENTO │ UNIDADE I testar somente a secreção de GH, GHRH, grelina ou algum fármaco α-adrenérgico (como a xilazina ou a clonidina) podem ser utilizados. Quando se faz necessário avaliar a capacidade secretória de outros hormônios adeno-hipofisários, os testes de estimulação combinada (Figura 7) devem ser preferido em detrimento de vários testes de estimulação única. A sequência de aminoácidos do IGF-I é menos espécie-específica quando comparado ao GH e, portanto, o IGF-I pode ser mensurado em um ensaio heterólogo. Como mencionado anteriormente, as concentrações plasmáticas de IGF-I são geralmente baixas em cães anões da raça pastor-alemão, mesmo quando a idade e o tamanho são levados em consideração. Entretanto, a interpretação dos resultados deve levar em consideração a possibilidade de uma reduzida ingestão calórica e, particularmente, uma reduzida ingestão proteica, o que também pode contribuir para a redução nos níveis plasmáticos de IGF-I (BRABANT e WALLASCHOFSKI, 2007). Diagnósticos por imagem (tomografia computadorizada e ressonância magnética por imagem) quando novos, podem revelar pequenos cistos hipofisário. Esses podem tornar-se maiores à medida que o animal cresce, tornando-se, eventualmente, tão grandes que podem causar sintomas neurológicos. Entretanto, cães saudáveis, particularmente aqueles braquicefálicos, podem abrigar pequenos cistos hipofisários. Tratamento A ausência de homólogos de GH para o uso terapêutico em cães levou a tentativas iniciais de terapia com GH bovino e humano. Tal tentativa não foi bem-sucedida tendo em vista que gerou a produção de anticorpos contra o GH heterólogo. A habilidade dos progestágenos em induzir a expressão gênica de GH no tecido mamário canino e a liberação deste GH na circulação sistêmica ofereceram uma alternativa para contornar tal impasse. Administrações subcutâneas de acetato de medroxiprogesterona (2,5 a 5 mg/Kg de peso corporal), em um intervalo inicial de 3 semanas e, posteriormente, de 6 semanas. Caso as placas de crescimento ainda não tenham fechado, podemos esperar algum aumento no tamanho corporal. O focinho torna-se menos pontudo e aparece uma pelagem completamente adulta e com pelos primários. Paralelamente à essas melhorias físicas, as concentrações plasmáticas de IGF-I aumentam e as concentrações plasmáticas de GH geralmente aumentam, sem exceder a faixa de referência (KOOISTRA et al., 1998). Adicionalmente, a proligestona tem sido demonstrada como sendo similarmente efetiva ao ser administrada na dose de 10 mg/Kg a cada 3 semanas. Entretanto, existem alguns efeitos colaterais incluindo períodos recorrentes de pioderma pruriginosas e, não com tanta frequência, o desenvolvimento de tumores mamários. Ocasionalmente, a recuperação é rápida e a continuação do tratamento pode levar a alterações acromegálicas. Tais efeitos adversos podem ser evitados por meio da descontinuação do tratamento por alguns meses, certamente quando as concentrações de IGF-I alcança a ordem de 200 µg/L. Em fêmeas, o tratamento contínuo com progestina levará, certamente, à hiperplasia endometrial cística, que pode ser evitada por meio de uma ovário-histerectomia antes do início do tratamento. Recentemente, o GH suíno (que é idêntico ao canino) tornou-se disponível para o uso terapêutico. O GH suíno é administrado três vezes por semana, por via subcutânea, nas doses de 0,1 a 0,3 UI por 22 UNIDADE I │ HORMÔNIO DO CRESCIMENTO Kg de peso corporal. Devido este tratamento poder causar aumento excessivo nas concentrações plasmáticas de GH (o que poderia induzir diabetes mellitus), o monitoramento das concentrações plasmáticas de IGF-I e glicose, pelo menos uma vez a cada seis semanas, é de grande valia. A pelugem lanugo regride, mas o crescimento de pelos primários é variável. Os tratamentos com progestina ou com GH de origem suína devem ser acompanhados pelareposição com hormônio tireoideano. Prognóstico O prognóstico para o nanismo de cães da raça pastor-alemão sem o adequado tratamento é reservado. Entre os 3 e 5 anos de vida, o animal torna-se geralmente sem pelos, magro e fastidiosos, em parte relacionados ao prejuízo da função renal e ao hipotireoidismo secundário. Uma terapia substitutiva para o hipotireoidismo secundário pode corrigir parcialmente este quadro, mas a contínua expansão do cisto hipofisário pode prejudicar a função dos tecidos cerebrais adjacentes, contribuindo para a agonia do animal. Nesse estágio, geralmente os proprietários optam por requisitar a eutanásia de seus animais. O tratamento com tiroxina associado à progestina ou GH leva, geralmente, a uma sobrevida de vários anos, provando que as complicações (como a pioderma) podem ser contornadas e que a acromegalia pode ser evitada. Deficiência adquirida do hormônio do crescimento A hipofisectomia reduz levemente às concentrações de GH que não responde à estimulação. Casos de hipercortisolismo hipófise-dependente, no qual um dos tratamentos é a hipofisectomia, o tratamento inicial logo após a cirurgia em cães e gatos é geralmente uma terapia substitutiva de longo prazo com cortisol e tiroxina administrados oralmente. A origem da deficiência do hormônio do crescimento em humanos produz uma gama de manifestações, desde complicações metabólicas e cardiovasculares à redução na qualidade de vida como consequência da redução da energia física e mental. Alguns cães não recuperam a sua vivacidade ou a sua massa muscular ou a pelagem, após a hipofisectomia, apesar de a hipofisectomia ter dado um fim ao hipercortisolismo e eles estarem recebendo suplementação apropriada de cortisol e tiroxina. Quando o reaparecimento do hipercortisolismo for excluído e o hipopituitarismo com severa deficiência do hormônio do crescimento for demonstrado por meio da ausência de resposta do GH à estimulação, espera-se que o tratamento com progestina ou GH traga alguma melhora no quadro clínico. Além da deficiência do hormônio do crescimento relacionada à um dano na glândula hipófise, por quase três décadas foi reportado na literatura veterinária a ocorrência espontânea de deficiência isolada do hormônio do crescimento em cães maduros. Para tal condição, foi proposto que tal deficiência de GH poderia explicar algumas formas de alopecias que acometem algumas raças, como Spitz alemão, poodles miniatura, Chow chow e Keeshond. A alopecia foi descrita em ambos os sexos, em todas as idades, mas geralmente começando entre o primeiro e o terceiro ano de vida, e 23 HORMÔNIO DO CRESCIMENTO │ UNIDADE I envolve principalmente o tronco, a superfície caudal das coxas, o períneo e o pescoço. A alopecia não parece ser atribuída a qualquer uma das desordens endócrinas conhecidas por resultar em atrofia da pele e perda de pêlos (hipotireoidismo, hipercortisolismo, e hiperestrogenismo relacionado a tumor nos testículos). Apesar de o tratamento com GH heterólogo ter apresentado poucos ou moderados resultados, tal condição tem sido conhecida como “deficiência do hormônio do crescimento deflagrada em adultos” ou “dermatose responsiva ao hormônio do crescimento”. A incerteza sobre o papel do GH é ilustrada pelos nomes alternativos como “alopecia responsiva à castração”, “alopecia responsiva à biópsia”, “síndrome semelhante à hiperplasia adrenal congênita” (FRANK, 2005). A entidade parece não ser bem definida, já que em cerca de um terço dos casos a resposta do GH à estimulação foi normal. No entanto, em alguns nos quais houve resposta normal à estimulação, o tratamento com GH foi descrito como eficiente. Em outros, medidas aparentemente não relacionadas ao estado, como castração ou administração de testosterona, foram seguidas de aparecimento de uma nova pelagem nos animais (LOTHROP, 1988). Além disso, em cães da raça spitz alemão, tanto com ou sem alopecia, as concentrações médias de GH circulante não aumentaram significativamente após a estimulação em ambos os grupos (SCHMEITZEL; LOTHROP, 1990). Assim, a relação proposta entre algumas formas desta alopecia deflagrada em adultos e a redução na secreção de GH não consiste em um terreno muito sólido. Também é improvável que exista uma verdadeira deficiência de hormônio do crescimento, já que quando as concentrações plasmáticas de IGF-I foram mensuradas, elas se encontravam dentro da faixa de normalidade (LOTHROP, 1988). A questão que permanece é que em alguns cães maduros com alopecia não há resposta nas concentrações de GH (ou ela é fraca) frente à administração de GHRH ou de agonistas α-adrenérgicos, como a clonidina ou o seu análogo estrutural, a xilazina. Provavelmente, essa ausência de resposta é um distúrbio funcional. Um estudo preliminar em poodles miniatura com alopecia levou à hipótese de que um leve excesso de cortisol pudesse ser responsável pelas alterações na resposta do GH. Sabidamente, os glicocorticoides inibem a resposta do GH a vários estímulos em humanos e cães (GIUTINA et al., 1990; MEIJ et al., 1997). Em cães com hipercortisolismo hipófise-dependente, a secreção pulsátil de GH é prejudicada, provavelmente como resultado de alterações na função dos somatotrofos hipofisário e alterações na regulação supra-hipofisária. A hipótese de que tanto a alopecia quanto a ausência de respostas do hormônio do crescimento frente a estímulos possa ser resultado de um hipercortisolismo leve foi testada em cães da raça Poodle miniatura e em Spitz alemão. Várias mensurações das concentrações urinárias de corticoides após testes de supressão com baixa dose de dexametasona satisfez dois critérios de hipercortisolismo em ambos os grupos: produção aumentada de cortisol e redução na sensibilidade da retroalimentação negativa, mediada pelos glicocorticoides (CERUNDOLO et al., 2007). Entretanto, ainda precisa ser estudado se essa forma de alopecia também é resultado de hipercortisolismo em outras raças. 24 CAPÍTULO 3 Excesso do Hormônio do Crescimento A hipersecreção do hormônio do crescimento (GH) em adultos resulta em uma síndrome caracterizada pelo supercrescimento dos tecidos de conexão, ossos e vísceras. A origem hipofisária da doença foi reconhecida em 1888, por Pierre Marie, que derivou o seu nome das palavras gregas akron (extremidades) e megas (aumento) para caracterizar o aumento das mãos e dos pés. Em cães e gatos, assim como em humanos, o excesso de GH pode ser causado por um adenoma dos somatotrofos da glândula hipófise. Adicionalmente, os cães podem desenvolver a síndrome a partir da hipersecreção de GH induzida por progestógenos na glândula mamária. Finalmente, algumas das alterações físicas e bioquímicas em cães com hipotireoidismo primário podem ser causadas pelo excesso de GH como consequência de alterações adeno-hipofisárias trazidas pela deficiência dos hormônios tireoideanos. Excesso de hormônio do crescimento hipofisário Tumores hipofisário que podem secretar hormônio do crescimento em excesso já foram descritos em cães, apesar de apenas recentemente a hipersecreção de GH ter sido confirmada em um cão com acromegalia e adenoma somatotrófico (FRACASSI et al., 2007). Em gatos, a doença é menos rara e, provavelmente, subdiagnosticada (NIESSEN et al., 2007). Manifestações clínicas O animal recentemente descrito com acromegalia de origem hipofisária apresentava características muito pronunciadas de excesso de GH prolongado (Figura 9) e é utilizado aqui como um protótipo para a descrição de tal condição. O crescimento excessivo dos tecidos moles incluiu o espessamento da pele, particularmente da cabeça e pescoço, e o aumento da língua com estridor respiratório. As alterações ósseas levaram ao alargamento dos espaços interdentais, aumentando arigidez, dificuldade para levantar-se e rigidez do pescoço – relacionado à proliferação da cartilagem articular, reação periosteal periarticular, e severas espondilose deformante. Alterações metabólicas manifestaram-se sob a forma de polifagia, ganho de peso, ânsia excessiva, poliúria e polidipsia. Os exames laboratoriais revelaram normoglicemia com prejuízo na tolerância à glicose. O único achado importante adicional dos exames laboratoriais de rotina foi uma leve anemia. Anemia normocítica normocrômica foi encontrada em cães tratados com doses farmacológicas de GH suíno e está associado com a depleção da série eritroide assim como de uma atrofia da medula óssea. Esse efeito é considerado como espécie-específico (PRAHALADA et al., 1998). Agora que mais de 100 casos de acromegalia em gatos já foram descritos, ela tornou-se uma síndrome conhecida. Primariamente, é uma doença que acomete machos castrados, de 6 a 15 anos de idade. Em princípio, as alterações físicas que acometem os felinos são as mesmas reportadas 25 HORMÔNIO DO CRESCIMENTO │ UNIDADE I para os cães, apesar de menos pronunciadas. A grande maioria dos animais afetados é reconhecida devido ao controle ineficaz da diabetes mellitus, associada à resistência à insulínica induzida pelo GH. Inicialmente, e provavelmente, anterior ao desenvolvimento da diabetes mellitus, o proprietário deve ter notado polifagia, ganho de peso, poliúria e polidipsia. Nos estágios de diabetes mellitus insulina-resistente, alguns proprietários noticiaram claudicação, aumento no tamanho das patas, características faciais mais amplas. Em cerca de metade dos gatos, os exames físicos revelam cabeça pesada, prognatismo inferior, ampliação na distância entre os dentes caninos superiores e inferiores, rigidez e claudicação. Em alguns, observou-se murmúrio sistólico cardíaco e, nos estágios mais tardios da doença, pode se desenvolver falência cardíaca congestiva: o excesso crônico de GH leva à hipertrofia do miocárdio, com aumento no conteúdo de colágeno (VEGTER et al., 2008). Caso o tumor hipofisário seja muito grande, pode levar a prejuízo na visão, midríase e movimentos circulares. Achados laboratoriais geralmente incluem hiperglicemia e glicosúria com ausência de cetonúria e pode ocorrer o aumento nos níveis de enzimas hepáticas secundárias para a lipólise hepática, assim como uma leve hiperproteinemia e hiperfosfatemia. Diagnóstico diferencial Em gatos, o principal diagnóstico diferencial é o hipercortisolismo, que também pode aumentar a resistência insulínica. Apesar de o excesso de GH e o hipercortisolismo levarem a diferentes alterações físicas, a diferença não é sempre óbvia e, assim, gatos com resistência insulínica são geralmente testados para ambas as desordens. A ocorrência simultânea de adenoma somatotrófico e adenoma corticotrófico (adenoma duplo) deve também ser considerada. (MEIJ et al., 2004). Figura 9: Cão Dálmata macho de 5 anos de idade (a) e aos 10 anos de idade, após desenvolver acromegalia (b). Note o aumento do tamanho corporal global, o espessamento da pele da cabeça e pescoço e a língua aumentada. Fonte: Extraído de Fracassi et al., 2007. Diagnóstico Em gatos que exigem administração de insulina (em doses ≥ 1,5UI/Kg de peso corporal) por injeção e/ou apresentam sinais físicos de acromegalia, os achados de concentrações plasmáticas de GH ≥ 7,2 µg/L e IGF-1 > 590 µg/L são considerados diagnósticos. As concentrações plasmáticas de GH felino podem ser mensuradas em radioimunoensaio heterólogo (ensaios espécie-específicos para cães e ovelhas) (NIESSEN et al., 2007). Sabendo que elevados valores podem ser resultados casuais 26 UNIDADE I │ HORMÔNIO DO CRESCIMENTO da secreção pulsátil em indivíduos não acromegálicos, é recomendável coletar de 3 a 5 amostras, em intervalo de 10 minutos cada, para a mensuração de GH. O IGF-1 é transportado por meio da corrente sanguínea, ligado a uma proteína carreadora e, por isso, a sua concentração plasmática é menos sujeita a flutuações quando comparado ao GH. O IGF-I felino pode ser mensurado em um ensaio para IGF-I humano e, devido ser mais prontamente disponível em relação aos ensaios disponíveis para GH, ele é geralmente utilizado para o diagnóstico de gatos acromegálicos e diabéticos (NIESSEN et al., 2007). Entretanto, o valor de corte recomendável é elevado (100 µg/L), o que pode levar ao subdiagnóstico. Concentrações de IGF-I não elevadas foram descritas em gatos com elevadas concentrações plasmáticas de GH, particularmente, em gatos acromegálicos com diabetes mellitus não tratada. Resultados falso-negativos de IGF-I podem ser esperados (REUSCH et al., 2006). Por outro lado, o aumento nas concentrações plasmáticas de IGF-I foi observado em gatos não acromegálicos com diabetes insulina-resistente, constituindo um resultado falso-positivo. Alguns desses resultados inconsistentes podem estar relacionados ao estado nutricional, já que estudos em ratos e humanos demonstraram que, quando a condição nutricional é precária, as concentrações plasmáticas de IGF-I podem ser reduzidas e as concentrações de GH aumentadas. Quando o diagnóstico de acromegalia for confirmado, a glândula pituitária deve ser visualizada para investigar possíveis tumores hipofisários. Tratamento Apesar de a acromegalia ser reconhecida em gatos atualmente com elevada frequência, há poucos trabalhos na literatura de experiências com o tratamento. Em humanos, o tratamento de escolha é a adenomectomia transesfenoidal. A hipofisectomia transesfonoidal em um gato levou à reversão da resistência insulínica e a completa cura da diabetes mellitus e, a criohipofisectomia em dois outros animais resultou em diminuição na resistência insulínica e redução nas concentrações plasmáticas de IGF-I (BLOIS e HOLMBER, 2008). O tratamento mais frequentemente descrito para acromegalia felina é a radioterapia. Em 5 casos a radiação por cobalto (gama) diminuiu transientemente o requerimento de insulina e reduziu o tamanho do tumor hipofisário (PETERSON et al., 1990). Em um caso no qual a radiação por acelerador linear (raios X de elevada energia) foi utilizada, a resistência insulínica foi reduzida, porém as concentrações plasmáticas de IGF-I permaneceram elevadas e a acromegalia permaneceu como um processo ativo (LITTLER et al., 2006). Já a radiação beta reduziu levemente o requerimento insulínico em um gato, ao passo que a radiação por acelerador linear reduziu a dose de insulina necessária para um gato pela metade (KASER-HOTZ et al., 2002). Dependendo do perfil do receptor predominante no tumor, análogos da somatostatina podem ser eficientes, na grande maioria dos humanos com acromegalia, reduzindo tanto as concentrações plasmáticas de GH e de IGF-I, além do tamanho do tumor. No caso de um gato tratado com análogo de somatostatina, as concentrações plasmáticas de GH foram normalizadas apesar de, em quatro outros tratados com o mesmo análogo, não surtir efeito sobre as concentrações do hormônio do crescimento (PETERSON et al., 1990). Um teste com uma injeção única com análogo da somatostatina foi introduzido recentemente para avaliar o seu efetivo potencial no tratamento de gatos acromegálicos: aqueles que respondem favoravelmente poderiam ser candidatos ao 27 HORMÔNIO DO CRESCIMENTO │ UNIDADE I tratamento em longo prazo (liberação contínua) com o análogo de somatostatina (SLINGERLAND et al., 2008). O antagonista de GH recentemente introduzido, o pregvisomant, é descrito como eficiente, seguro e bem tolerado em pacientes humanos com acromegalia (HIGHAN et al., 2009). A medida que não há antagonistas espécie-específicos, tal abordagem não é uma opção segura para cães e gatos. Prognóstico Em gatos acromegálicos, o prognóstico a curto prazopode ser relativamente bom, contanto que a diabetes mellitus insulina-dependente consiga ser controlada satisfatoriamente, apesar de isso requerer grandes doses diárias de insulina com custo elevado. Complicações como falência cardíaca congestiva ou uma expansão do tumor hipofisário geralmente resulta em morte ou eutanásia dentro de um a dois anos. A resposta ao tratamento contra o adenoma somatotrófico com cirurgia, radiação e/ou análogo da somatostatina deve ser monitorado para a mensuração das concentrações plasmáticas de IGF-I. Em humanos, o IGF-I é considerado o melhor marcador biológico para essa proposta, apesar de resultados inconsistentes terem sido demonstrados, isto é, elevadas concentrações plasmáticas de GH com normais concentrações de IGF-I em 11% dos pacientes não curados e elevadas concentrações de IGF-I associado às concentrações normais de GH em 24% dos pacientes (ALEXOPOULOU et al., 2008). Excesso de hormônio do crescimento mamário Como mencionado anteriormente, a liberação de GH a partir do tecido mamário é um processo fisiológico normal em cães durante a fase lútea do ciclo estral. Em algumas cadelas em meia-idade ou idosas, quantidades suficientes de GH podem ser liberadas a ponto de causar acromegalia (e diabetes mellitus). Devido os níveis plasmáticos de progesterona em cadelas durante o metaestro e gravidez serem semelhantes, a acromegalia pode ocorrer também durante a gravidez e, recentemente, tal ocorrência foi relatada em duas cadelas (NORMAN et al., 2006). A administração de progestinas também pode elevar as concentrações plasmáticas de GH a um excesso e levar à manifestação dos sintomas de acromegalia (CONCANNON et al., 1980). As progestinas também induzem a expressão de GH no tecido mamário de gatos, mas este hormônio não alcança a corrente sanguínea e, consequentemente, não leva à acromegalia (PETERSON, 1987). Entretanto, esse GH de origem mamária pode levar a efeitos proliferativos locais que também envolvem o IGF-I, podendo resultar em um marcado aumento de uma, várias ou todas as glândulas mamárias. A hiperplasia fibroepitelial pode ocorrer no período do primeiro estro. Tal efeito também pode ser causado pela administração de progestágenos sintéticos como o acetato de megestrol e acetato de medroxiprogesterona (LORETI et al., 2005). Manifestações clínicas A acromegalia canina relacionada ao GH mamário começa, tipicamente, entre três a cinco semanas após o estro e produz os mesmos sinais e sintomas característicos de um excesso de GH hipofisário, 28 UNIDADE I │ HORMÔNIO DO CRESCIMENTO como descrito anteriormente: dobras grossas na pele da cabeça e pescoço, fadiga, estridor respiratório, prognatismo com alargamento dos espaços interdentais, e aumento abdominal relacionado à visceromegalia. Inicialmente, a maioria dessas alterações regridem após o metaestro, mas, com estros sucessivos, elas tornam-se progressivamente mais severas, até o completo desenvolvimento de todo o quadro clínico. Formas de início brando são caracterizadas primariamente pela poliúria, polidipsia, polifagia, em alguns casos, fadiga e ronco. A poliúria ocorre sem glicosúria, ao menos que a diabetes mellitus também se desenvolva a partir das repetidas exposições ao excesso de GH (ENGENMANN et al., 1981; 1983). Os progestágenos utilizados para a prevenção do estro podem produzir alterações similares, especialmente quando administrados frequentemente e em doses elevadas. Um estudo comparativo dos efeitos de dois progestágenos revelou que eles resultaram em alterações similares nas concentrações plasmáticas de GH e IGF-I, e similar grau de resistência insulínica (SELMAN et al., 1994). Estudos laboratoriais frequentemente revelam hiperglicemia e elevação na fosfatase alcalina plasmática que, pode ser relacionada em parte com a atividade glicocorticoide intrínseca dos progestágenos. Diagnóstico diferencial Em casos pronunciados, as características clínicas, incluindo o histórico médico específico, não são facilmente confundidas com outras doenças. Entretanto, as alterações metabólicas em alguns cães levam à poliúria, polifagia e hiperglicemia que, juntamente com o aumento do tamanho abdominal, pode mimetizar os sinais de hipercortisolismo. Dobras redundantes da pele da cabeça e pescoço também podem ocorrer no hipotireoidismo primário, levando ao excesso de GH. Diagnóstico Assim como no excesso de GH hipofisário, as mensurações nas concentrações plasmáticas de GH (em intervalos de 10 minutos) e de IGF-I confirmarão o diagnóstico. Geralmente, recomenda-se não atrasar o início do tratamento devido às pendências dos resultados dos exames laboratoriais, já que quanto mais cedo o tratamento for iniciado, maior será a chance de prevenir a permanência da diabetes mellitus. Tratamento A acromegalia induzida pela progestina pode ser eficientemente tratada com a retirada dos progestágenos endógenos e/ou por meio de ovari(hister)ectomia. O animal pode, então, mudar dramaticamente em virtude da reversão das alterações dos tecidos moles. O tamanho do abdômen diminui, assim como o espessamento dos tecidos moles orofaríngeos e, deste modo, o ronco associado. As alterações ósseas parecem ser irreversíveis mas parecem não causar grandes problemas aos animais. Nos casos nos quais o excesso de GH não tenha levado à exaustão completa das células β das ilhotas pancreáticas, a eliminação da fonte de progesterona por meio da ovari(hister)ectomia pode prevenir a diabetes mellitus persistente. 29 HORMÔNIO DO CRESCIMENTO │ UNIDADE I Problemas sérios podem surgir em cães em que a progestina causadora da acromegalia foi recentemente administrada por uma única vez, já que suas ações podem persistir por vários meses. Antagonistas de receptores de progesterona podem ser úteis, já que eles são conhecidos por reduzir as concentrações plasmáticas de GH e IGF-I em cães com acromegalia. Entretanto, ainda não existem estudos em longo prazo com o uso destes fármacos (WATSON et al., 1987). Recomenda-se ter cautela, já que eles bloqueiam parcialmente os receptores para glicocorticoides. Prognóstico Cães com excesso de GH induzido por progestágenos possuem um bom prognóstico após a eliminação da fonte de progestina. Além disso, a diabetes mellitus resultante do excesso de GH pode ser revertida. 30 UNIDADE II TÓPICOS ESPECIAIS RELACIONADOS AOS HORMÔNIOS HIPOFISÁRIOS CAPÍTULO 1 Tumores hipofisários Adenomas de hipófise são considerados benignos apesar de, em humanos, poderem invadir a dura- máter adjacente, os seios cavernosos e o seio esfenoidal. Exame microscópico revelou invasão dural em mais de 45% dos casos. Devido a sua extensão e a infiltração em estruturas regionais, esses tumores apresentam uma elevada taxa de recorrência após a ressecção cirúrgica. O diagnóstico de carcinoma hipofisário é reservado para tumores com disseminação metastática demonstrada, tanto sistêmica quanto no sistema nervoso central. O diagnóstico – adenoma invasivo – é uma contradição no termo, mas para a fim de comparação, pode ser usado em cães e gatos. Os tumores hipofisários apresentam manifestações endócrinas e não endócrinas. Prolactinomas ocorrem em humanos, mas ainda não foram descritos em cães e gatos. Adenomas clinicamente não funcionais constituem 50% de todos os adenomas hipofisários em humanos e incluem adenomas de gonadotrofos (marcação para FSH, LH e subunidade α), tireotrofos (marcação para TSH) e de célula nula (imunonegativas). A principal consequência dos adenomas clinicamente não funcionais são os efeitos de massa. Além disso, a ocorrência desses adenomas em cães e gatos ainda não foi explicitamente demonstrada. As manifestações não endócrinas de adenomas hipofisário são resultados da pressão exercidapelos tumores em estruturas cerebrais adjacentes. Também pode haver manifestação de falência da adeno-hipófise, ou seja, deficiência parcial ou completa de hormônios da hipófise anterior. Em princípio, a deficiência de todos os seis principais hormônios (LH, FSH, GH, TSH, ACTH e prolactina) pode ocorrer. A interpretação dos resultados dos testes de estimulação supra- hipofisária podem emitir problemas quando também existir quadros de hormônio em excesso que afetam a secreção de outros hormônios hipofisários. O aumento da hipófise pode também afetar a função neurohipofisária. Deficiência Hormonal Em animais adultos, a deficiência de GH não é facilmente reconhecida como uma síndrome clínica distinta, apesar de a deficiência prolongada de GH levar à redução da atividade física, atrofia muscular, 31 TÓPICOS ESPECIAIS RELACIONADOS AOS HORMÔNIOS HIPOFISÁRIOS │ UNIDADE II atrofia da pele e alopecia. A deficiência parcial ou total de TSH é um frequente componente do hipopituitarismo. Falência adrenocortical secundária como resultado da deficiência de ACTH pode ocorrer na fase tardia do desenvolvimento de tumores grandes da hipófise. A deficiência de cortisol resultante contribui para a deterioração gradual do animal e uma doença relativamente trivial ou anestesia pode precipitar um colapso vascular. A deficiência de gonadotrofina em cadelas pode permanecer despercebida devido ao grande intervalo entre os estros fisiológico. Em cães machos, o prolongamento da deficiência de gonadotrofinas pode resultar em atrofia testicular: os testículos tornam-se muito pequenos e macios e, como resultado, o epidídimo (que não sofre alterações) é mais facilmente delineado. A disfunção neurohipofisária é incomum em doenças da hipófise anterior que permanecem restritas à fossa hipofisária, porém mais comum quando a extensão suprasselar de grandes tumores comprime o hipotálamo. Efeito de massa A expansão suprasselar contínua do tumor exerce pressão no diafragma selar, hipotálamo – caso a expansão seja suficientemente rostral – e no quiasma óptico. A extensão lateral suprasselar do tumor hipofisário pode prejudicar a função do nervo oculomotor (ALLGOEWER et al., 1998). A expansão do tumor pode causar dores de cabeça e defeitos no campo visual em cães e gatos, assim como em humanos, mas devido a ausência de uma autoanamnese, o veterinário dependerá, em princípio, de sintomas vagos ou inespecíficos: isto inclui letargia, tendência a buscar a reclusão e uma redução no apetite (SARFATI et al., 1988). A suspeita de efeito de massa a partir de tumor hipofisário pode ser apoiada pela descrição do proprietário sobre a tendência do animal a abaixar a sua cabeça para evitar ser afagado. O aumento progressivo da massa pode induzir várias anormalidades neurológicas, tais como: pressão na cabeça, andar em círculos e uivo contínuo; geralmente, não ocorrem convulsões. Tumores hipofisário muito grandes podem causar pressão no quiasma óptico de tal forma que distúrbios visuais são noticiados pelos proprietários (FRACASSI et al., 2007). Exames físicos podem revelar uma variedade de sinais, incluindo embotamento, um ou mais dos sintomas neurológicos descritos no parágrafo anterior, perda de peso relacionado à anorexia e, ocasionalmente, midríase com ou sem anisocoria. Exames oftalmológicos raramente revelam edema da pupila. Os efeitos de massa também podem se manifestar bastante rapidamente. Em humanos, esta condição é conhecida como apoplexia hipofisária e é caracterizada por dor de cabeça superaguda, vômitos, prejuízo visual e perda de consciência. É ocasionada tanto por hemorragia, ou por infarto dentro do tumor hipofisário ou pela glândula hipófise não tumoral. Essa síndrome já foi descrita em 5 cães; os três casos mais severos foram levados à emergência com colapso súbito e depressão severa; em dois deles, foi observada cegueira e midríase bilateral. Em quatro cães, um grande adenoma corticotrófico foi observado com hemorragia; no quinto cão, a hemorragia hipofisária na ausência do tumor provavelmente parte de uma diátese hemorrágica relacionado a uma trombocitopenia idiopática (BERTOLINI et al., 2007). 32 UNIDADE II │ TÓPICOS ESPECIAIS RELACIONADOS AOS HORMÔNIOS HIPOFISÁRIOS Diagnóstico diferencial Devido, pelo menos em parte, ao caráter não específico dos sinais e sintomas, o diagnóstico diferencial varia desde outras doenças neurológicas, tais como lesões parasselares e aumento na pressão intracranial, até desordens metabólicas como hipotireoidismo e encefalopatia hepática. Diagnóstico Achados laboratoriais indicando função basal reduzida de glândulas endócrinas periféricas, por exemplo, baixa concentração plasmática de tiroxina e reduzida excreção urinária de corticoide podem levantar a suspeita de falência hipofisária anterior, mas o diagnóstico do hipopituitarismo parcial ou total deve repousar nas evidências diretas das deficiências de hormônios hipofisário. Tais informações podem ser acompanhadas por testes de estimulação hipofisária com hormônios hipofisiotróficos, como GHRH, GnRH, TRH e CRH. A mensuração dos respectivos hormônios hipofisários (GH, LH, ACTH e prolactina) permite a investigação sobre a capacidade de reserva hipofisária. Os testes podem ser realizados, a princípio, em ambulatórios, entretanto a realização desses testes em separado é desgastante para o animal. Um teste combinado da função adeno-hipofisária foi desenvolvido em que os 4 hormônios hipotalâmicos hipofisiotróficos são administrados em 20 segundos e as amostras são coletadas para a dosagem dos quatro hormônios hipofisários em cada amostra. Quando se suspeita de apoplexia hipofisária, o sangue deve ser imediatamente coletado para determinar se a interferência com a secreção de vasopressina leva à hipernatremia (LONG et al., 2003). Tomografia computadorizada helicoidal e ressonância magnética fornecem imagens da hipófise, com elevada resolução espacial e de contraste, revelando o aumento da hipófise e sua relação com as estruturas adjacentes e com marcos anatômicos ósseos para a intervenção cirúrgica. A tomografia computadorizada dinâmica helicoidal e a imagem por ressonância magnética também permite a visualização do lobo posterior. Esse deslocamento pode revelar a localização de um adenoma ou microadenoma no lobo anterior, ao passo que a inabilidade de visualizar o lobo posterior em tumores hipofisários grandes pode ser compatível com a insuficiência de vasopressina (VAN DER VLUGT-MEIJER et al., 2003). Tratamento A falência da hipófise anterior pode ser tratada por meio da substituição dos hormônios inadequadamente produzidos pelas glândulas-alvo. Já que os hormônios gonadais não são essenciais, isso pode ser limitado a administrações orais de tiroxina (10-15 µg/Kg, duas vezes ao dia) e cortisona (0,25-0,5 mg/Kg, duas vezes ao dia). Esse protocolo resulta em alguma melhora no estado de alerta e adicionalmente no apetite, caso o animal tenha desenvolvido anorexia. Especialmente, em virtude do seu tamanho, quando o tumor apresentar efeitos neurológicos, qualquer melhora na condição do animal será temporária. Administração imediata de corticosteroide é indicada em casos suspeitos de apoplexia hipofisária; em tal crise, a dose deve ser de 4 a 5 vezes a dose de substituição. 33 TÓPICOS ESPECIAIS RELACIONADOS AOS HORMÔNIOS HIPOFISÁRIOS │ UNIDADE II Existem três opções para reduzir o tamanho do tumor hipofisário: terapia médica, hipofisectomia e radioterapia. A grande maioria dos tratamentos com terapia médica foi adquirida em cães com hipercortisolismo hipófise-dependente. Drogas dopaminérgicas como bromocriptina não reduzem efetivamente a produção de cortisol (RIJNBERK et al., 1988) mas, resultados melhoresforam obtidos com o agonista de receptores dopaminérgicos (D2), a cabergolina. A cabergolina apresenta uma elevada afinidade pelos receptores D2 e possui uma meia-vida maior em relação à bromocriptina. Apesar do fato de os receptores D2 serem moderadamente expressos em hipófises caninas tumorais e não tumorais, em 17 dos 40 cães com tumor hipofisário, o tratamento com cabergolina diminuiu a produção de cortisol e reduziu o tamanho do tumor. Entretanto, entre os não responsivos encontravam-se relativamente muitos cães com tumores hipofisário de elevado tamanho (CASTILLO et al., 2008). A hipofisectomia é utilizada de forma bem-sucedida para tratar hipercortisolismo hipófise- dependente e com, elevada experiência, tem sido utilizada para remover tumores hipofisário de até 2 cm. A remoção total ou subtotal de grandes tumores hipofisário com efeitos de massa confere alívio imediato sob a forma de redução dos sinais neurológicos e retorno do apetite. O animal pode retomar a vida normal por meses ou anos após a cirurgia. Caso o tumor retorne, a redução transesfenoidal pode ser considerada. A radioterapia é indicada tanto para cães quanto para gatos, quando o tumor hipofisário já está causando anormalidades neurológicas (MAYER et al., 2007). Ela reduz o tamanho do tumor e, além disso, as manifestações neurológicas. O resultado é melhor em cães com moderados sinais neurológicos do que naqueles com sinais severos ou letargia (THEON e FELDMAN, 1998). A radioterapia aumenta a sobrevida dos animais em comparação com os não tratados; a sobrevida média reportada é da ordem de 22,6 meses em cães e 17,4 meses em gatos (KENT et al., 2007). A radioterapia não causa a imediata alteração na hipersecreção hipofisária e, dessa forma, cães com hipercortisolismo hipófise-dependente podem requerer um tratamento médico continuado. Os gatos com macrotumores e diabetes mellitus podem não precisar de tratamento com insulina após a finalização de uma série de sessões de radioterapias fracionadas (BREARLY et al., 2006). Os efeitos colaterais agudos da radioterapia incluem alterações locais na pele (eritema, perda de pêlos, leucotríquia), mucosite faringeal e otite externa moderada. Os riscos de efeitos colaterais tardios (prejuízo na audição, necrose/fibrose cerebral) dependem do volume do tecido cerebral tratado e a dose de radiação diária e total administrada (MAYER et al., 2007). 34 CAPÍTULO 2 Protocolos para testes funcionais da adeno-hipófise Para todos os testes mencionados a seguir, as amostras sanguíneas devem ser coletadas e armazenadas em determinadas condições específicas para evitar a degradação proteolítica dos hormônios hipofisário. As amostras sanguíneas devem ser coletadas em gelo, em tubos contendo Ácido Etilenodiamino Tetra-acético – EDTA e devem ser centrifugadas a 4º C (vale ressaltar que aquelas amostras que forem ser quantificadas pelo método de quimioluminescência deverão ser coletadas em tubos contendo heparina e não EDTA, tendo em vista que este último inibe tal reação). O plasma deverá ser armazenado a -20ºC; caso as amostras não possam ser levadas imediatamente ao laboratório onde as análises serão feitas, elas devem ser endereçadas ao respectivo estabelecimento em gelo seco. Para uma breve revisão sobre fatores que podem influenciar a qualidade dos resultados das análises hormonais, facilitando a montagem do seu protocolo de diagnóstico, leia a seguinte revisão: VIEIRA JGH. Avaliação dos potenciais problemas pré-analíticos e metodológicos em dosagens hormonais. Arq Bras Endocrinol Metab, 46(1): 9-15, 2002. Teste de estimulação com GHRH » Indicação: indicado para suspeitas de redução da capacidade secretória dos somatotrofos hipofisário, relacionado à lesão hipofisária (congênita, anomalia, tumor, cirurgia) ou secreção de GH pela glândula mamária induzida por progestógenos. » Realização: as amostras de sangue são coletadas antes e após a administração endovenosa de 1 µg GHRH humano/Kg de peso corporal. » Interpretação: em cães sadios em anestro, as concentrações plasmáticas basais de GH são de 1,3 ± 0,3 µg/L (média ± erro padrão da média) e, 10 – 20 minutos após a administração de GHRH, as concentrações plasmáticas de GH variam de 5 – 28 µg/L. Em cães com deficiência congênita de GH, não há aumento significativo nas concentrações plasmáticas de GH após a administração de GHRH. Em cães com excesso de GH de origem mamária, a administração de GHRH resulta em pouco aumento nas concentrações já elevadas de GH. Entretanto, em cães com hipercortisolismo, incluindo aqueles erroneamente diagnosticados como portadores de deficiência de GH, o aumento nas concentrações plasmáticas de somatostatina induzida pelo cortisol inibe a resposta do GH à administração de GHRH humano. Agonistas α2-adrenérgicos, como a clonidina (10 µg/Kg de peso corporal) ou a xilazina (100 µg/ Kg de peso corporal), podem ser utilizadas em substituição ao GHRH humano. Em cães sadios, o aumento nas concentrações de GH tende a ser um pouco mais significativo quando em comparação 35 TÓPICOS ESPECIAIS RELACIONADOS AOS HORMÔNIOS HIPOFISÁRIOS │ UNIDADE II com o teste realizado com 1 µg de GHRH humano/Kg de peso corporal. Adicionalmente, a grelina também pode ser utilizada para estimular a secreção endógena de GH: um acréscimo de mais de 5 µg/L na concentração plasmática de GH após administração endovenosa de grelina (2 µg/Kg de peso corporal) exclui o diagnóstico de deficiência congênita de GH. Teste de estimulação com CRH » Indicação: suspeita de redução da capacidade secretória dos corticotrofos, relacionada ao prejuízo por tumores ou cirurgias ou à supressão pelo excesso de glicocorticoides exógenos ou endógenos (tumor adrenocortical). » Realização: o sangue será coletado nos tempos -15, 0, 5, 10, 20, 30 e 45 minutos, sendo que, no tempo zero (0), 1 µg/kg de CRH será administrado pela via endovenosa. O sangue (2-3 mL) será coletado em tubos em gelo, contendo EDTA, para as mensurações de ACTH e cortisol. » Interpretação: em um estudo, as concentrações plasmáticas basais de ACTH em cães do grupo controle foi de 4,0 ± 0,9 pmol/L (média ± erro padrão da média) e o CRH aumentou essas concentrações na ordem de 68 ± 14 pmol/L, com o pico ocorrendo entre 5 e 10 minutos após a administração de CRH. As concentrações plasmáticas basais de cortisol foi de 48 ± 5 nmol/L e, aos 30 – 45 minutos após a injeção de CRH, o aumento foi de 380 ± 39 nmol/L. Os valores no teste combinado da função hipofisária não diferiram significativamente destes, realizados apenas com a estimulação com CRH. Virtualmente, o CRH não causou secreção de ACTH ou cortisol endógeno em cães com tumores adrenocorticais autonomamente hipersecretante (VAN WIJK et al., 1994), e não causou aumento nas concentrações plasmáticas de ACTH em um cão com hipercortisolismo relacionado à secreção ectópica de ACTH (GALAK et al., 2005). A vasopressina pode ser utilizada no lugar do CRH para estimular o eixo hipófise-adrenal, exceto para casos cuja indicação seja diferenciar hipercortisolismo hipófise-dependente de tumores adrenocorticais. A secreção de cortisol a partir de tumores adrenocorticais pode ser estimulada diretamente pela vasopressina, provavelmente, por via expressão de receptores de vasopressina associados com transformações neoplásicas. A desmopressina (análogo da vasopressina) possui uma intensa afinidade pelos receptores para vasopressina do tipo 2 (V2) e não induzem essa liberação de cortisol a partir do tumor adrenocortical. Entretanto, alguns cães apresentam uma pequena ou ausência de resposta em cães com hipercortisolismo hipófise-dependente, de forma que não parece ser confiável para a diferenciação. Teste combinado da função hipofisária
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