FISIOLOGIA DO CICLO MENSTRUAL

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GINECOLOGIA: FISIOLOGIA DO CICLO MENSTRUAL
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O funcionamento dos hormônios femininos é todo feito em cima de um eixo integrado (a gente não tem um órgão sozinho, funcionando isoladamente) que é o eixo hipotálamo – hipófise – ovário. 
Nós temos lá, então, a mulher sendo conectada através de seus estímulos do meio ambiente, da luz, do estresse. Tudo isso vai influenciar no sistema nervoso central que vai influenciar os sinais do hipotálamo e o hipotálamo vai regular a hipófise. A hipófise, por sua vez, controla a secreção dos hormônios, que são o nosso objeto de estudo, que são estrogênio e progesterona. 
Então toda essa conversa vai se formar através de alças. Então vamos ter alças de longa distância e alças de curta distância.
Alça longa: hipotálamo – ovário (na verdade, é mais ovário – hipotálamo. O estrogênio, principalmente, e a progesterona em menor grau, fazendo feedback no hipotálamo. Então a gente tem receptor de estrogênio no hipotálamo – tanto é que quando a mulher entra no climatério sente muita onda de calor, que é resultante do estrogênio. O estrogênio regula o centro termorregulador do hipotálamo, então quando eu tenho estrogênio no hipotálamo dá calor. Então é uma alça longa – o ovário influenciando no hipotálamo). Alça longa também é aquela que vai comunicar a hipófise ao ovário (hipófise com o ovário vai ser através das gonadotrofinas, que são o FSH e o LH).
Alças curtas: vai ser dentro no sistema nervoso central. O hipotálamo controlando a hipófise e a hipófise fazendo feedback no hipotálamo. 
E temos também as alças ultracurtas: alça ultracurta é neurônio fazendo retrocontrole sobre outro neurônio. Então nós temos grupos de neurônios hipotalâmicos que podem estimular ou inibir o funcionamento do eixo da mulher, por isso que quando a mulher fala algumas frases e muitos acham que é “piti” é verdade: ela queixa que por conta do estresse, parou de menstruar – isso é verdade. Ou pelo contrário, ficou tão estressada que a menstrução desceu – também é verdade. Porque vai ter o sistema nervoso modulando toda a parte dessa mulher. Então secreção de endorfina, cortisol, epinefrina conta – tudo isso vai modular como o eixo vai estar funcionando. 
Sistema Nervoso Central
•Endorfinas:
Endorfina todo mundo fala muito porque a gente sabe que são substâncias que estão aumentadas em mulheres atletas, são substâncias que dão a sensação de bem-estar. Tem como pré-cursor a pró-opiomelanocortina, a atuação dela no centro parece com a morfina e modulam o ciclo menstrual, de forma negativas muitas vezes. 
A gente vai ver que quem faz muito exercício também param de menstruar porque vai ter mais endorfina.
A endorfina é uma das substancias, de secreção central (lá no sistema nervoso) que vai influenciar no eixo e dou ela como exemplo, porque tem outras. 
Então agora a gente vai falar de cada compartimento desse eixo da mulher. Então é o eixo hipotálamo-hipófise-ovário. Vamos começar pelo hipotálamo.
Hipotálamo
Então o hipotálamo está no assoalho e porção ventral das paredes do terceiro ventrículo, na base do cérebro, perto da hipófise (lembrem que a hipófise está no osso esfenoide) e o hipotálamo está logo em cima. 
O hipotálamo é uma área superimportante do cérebro que eu vou ter o funcionamento através de núcleos que são agrupamentos de neurônios. Um monte de corpos neuronais que se agrupam formando núcleos e cada núcleo se especializa na secreção de um tipo de substância. 
O núcleo que nos interessa é o núcleo arqueado.
O núcleo arqueado tem um monte de corpos neuronais que vão secretar o GnRH. 
O que é o GnRH? É um decapeptídeo (ou seja, é uma sequência de 10 peptídeos) que tem uma secreção pulsátil, então vai secretando em picos. Essa positividade varia conforme a fase do ciclo – ela é mais rápida na primeira fase e mais lenta na segunda fase e isso vai controlar toda a secreção hormonal da mulher. 
Então olha só:
Eles descobriram isso através de estudos em ratas. Você coloca um micro eletrodo no cérebro no hipotálamo da rata. Em baixo [de preto] é atividade neuronal. Quando secreta o GnRH faz com que a hipófise libere o LH, então esse GnRH (atividade neuronal do hipotálamo) secretando GRH modula a hipófise da mulher. E a hipófise modula o ovário. 
Importante falar que esse hipotálamo vai ter conexões com o sistema límbico. 
Então o sistema límbico vai incluir giro do cíngulo, vai ter amídala, vai ter hipocampo. E o que controla isso? Memória de longo prazo e emoções. 
Então gente pensa bem: o núcleo arqueado, que vai controlar todo o ciclo da mulher, está lá no hipotálamo que se conecta com todas essas áreas de emoção. Tem ou não uma influência emocional no ciclo dela? Tem influência total. É físico, é orgânico, não é conversa. 
Então a gente tem, realmente, toda essa questão das emoções que vão permear esse ciclo da mulher – a pulsatilidade do GnRH. Então as emoções da mulher, a luz, estresse, ritmo de treinamento (por exemplo: se é mais perto do equador ou se é mais longe do equador) tudo isso influencia na idade da menarca, no ciclo menstrual.
A pulsatilidade depende da fase do ciclo que eu vou estar vivendo. E não só do ciclo, mas da fase de vida da mulher. 
Como que vocês acham que é o eixo hipotálamo-hipófise-ovário de uma menina de 5 anos? Funciona gente? Não tem nada organizado e praticamente não funciona. Ela tem todo um aparato (ela tem hipotálamo, tem hipófise, tem ovário), mas é uma coisa consistente o funcionamento disso na menina? Não é, pois se não teria mama, menstruaria, teria pelos. 
Então o eixo na criança é aquele 1° da esquerda. De vez em quando tem alguma coisa. 
A medida que ela vai passando pela adolescência, ele começa a funcionar. Não dá para ver direito, mas mostra que começa a ter uma atividade consistente a noite, então os hormônios começam a funcionar a noite (os meninos também são assim, também começam a noite, tem ereção, tem ejaculação) e a medida que ela vai amadurecendo é diurno também. Olha só: pulsando a cada 90 minutos (ou seja, 1a fase do ciclo) e depois, na 2a fase do ciclo, picos mais amplos a cada 220 minutos, temos que tomar cuidado com dosagem hormonal porque quando eu doso um hormônio, eu não doso GnRH porque ele está secretando no sistema nervoso central – ele não é periférico, não é circulante. 
O que eu doso na corrente sanguínea? FSH eu doso, LH eu doso, estradiol eu doso e progesterona eu doso. Pensa: eu posso pegar a dosagem tanto no pico como no momento mais baixo e tudo isso vai ser normal. Então eu vou falar, que o estrogênio, em uma mulher jovem é de 20-200 o normal, então uma dosagem isolada me diz muito pouco. 
O mais importante é a pulsatilidade – isso não tem como a gente avaliar no dia a dia porque para eu avaliar pulsatilidade eu precisaria cateterizar uma veia e ficar dosando a cada 5 minutos para construir os picos da mulher e a gente não vai fazer isso no dia a dia, só em protocolos de pesquisa. Então eu faço uma dosagem basal, só que muito grosseira – o ciclo é muito mais a pulsatilidade do que a quantidade. 
Hipófise
Passamos então para a hipófise, que é o segundo compartimento. Por que a hipófise é chamada de glândula maestra? Porque ela vai controlar um monte de outras coisas. Então ela vai controlar a tireoide através do TSH, vai controlar a mama através da prolactina, o córtex da adrenal através do ACTH, músculo e tecido adiposo através do GH, as gônadas através do FSH e LH e os melanócitos através no MSH. Então para cada fator desse da hipófise, tem um fator liberador ou inibidor hipotalâmico: 
Hipotálamo vai secretar TRH, que estimula a secreção de TSH pela hipófise, o qual estimula a tireoide secretar T3 e T4.
TRH TSH T3 e T4
Hipotálamo vai secretar GnRH, que estimula a secreção de FSH e LH pela hipófise, o qual estimula o ovário secretar estrógeno, progesterona e um pouquinho de testosterona.
GnRH FSH e LH Estrógeno, Progesterona e Testosterona
Hipotálamo vai secretar CRH, que estimula a secreção de ACTH pela hipófise, o qual estimula o córtex da adrenalsecretar cortisol, entre outras coisas.
CRH ACTH Cortisol entre outras coisas.
Hipotálamo vai secretar dopamina, que estimula a secreção de prolactina pela hipófise, o qual estimula a mama secretar leite.
Dopamina Prolactina Leite
Isso é interessante por que? Porque todos esses hormônios (TRH, GnRH, CRH, Dopamina) estão no hipotálamo [vão se relacionar]. Então o CRH, por exemplo, inibe a secreção de GnRH e assim por diante. Eu posso ter interação entre esses neurônios. [Outro exemplo] a dopamina inibe a liberação de GnRH, então a gente pode ter por alça curta, ou por alça ultracurta (neurônio vizinho um do outro) modulações dessas interações hormonais. Então a mulher que tiver aumento de prolactina, por exemplo, ela para de menstruar porque o aumento da dopamina inibe a secreção de estrogênio e progesterona. 
A hipófise vai funcionar através desse plexo. Isso tudo que estamos falando é adenohipófise. A neurohipófise produz ocitocina e vasopressina, então tudo que estamos falando é adeno. 
O hipotálamo secreta seus fatores (que são peptídeos), caem no plexo, no sistema porta-hipofisário. O que é o sistema porta-hipofisário? São capilares que são mais permeáveis, que passam peptídeos porque normalmente a barreira hematoencefálica não passa nada, mas aqui passa, então chama-se sistema porta- hipofisário porque passa um peptídeo maior. Ele passa um peptídeo que veio lá do hipotálamo, solta no sistema porta-hipofisário e chega no nosso alvo que é a hipófise. E, na hipófise, vai estimular a liberação do FSH e do LH que é que nos interessa na parte ginecológica. 
Então gente a hipófise vai secretar as gonadotrofinas FSH e LH, através do GnRH que ela recebeu do hipotálamo. 	
FSH
Responsável pelo RECRUTAMENTO e DOMINÂNCIA
As gonadotrofinas, então FSH e LH, são glicoproteínas que tem as subunidades α e β, depende de GnRH e o estrogênio vai inibir o FSH. Então eu vou ter um retrocontrole.
O FSH é liberado através da secreção de GnRH e ele é inibido pelo estrogênio. 
O FSH tem funções importantes no ciclo. 
Quantos óvulos vai liberar em cada ciclo? Um. Por que um? Como que vai ser escolhido esse “um”? O folículo ovulado vai ser aquele que tiver mais receptor de FSH – ou seja é o melhor porque é que mais responde a hormônio. 
Então o que faz o recrutamento, a seleção, a dominância folicular é o FSH e o folículo que responde a ele. Quanto mais receptor de FSH tiver, maior é o destaque dos outros folículos que estão ali. 
Então o FSH impede atresia universal dos folículos e é responsável pelo recrutamento e dominância folicular. 
 
Por que é importante ter mais receptor do FSH? Porque com FSH eu vou ter mais aromatização, eu vou ter mais conversão de hormônio masculino e feminino, ou seja, é capaz de produzir muito estrogênio no fluido folicular. E o estrogênio estimula o crescimento do folículo, enquanto que a testosterona inibe o crescimento do folículo (é o que eu vejo no ovário policístico. No ovário policístico são mulheres que tem muito hormônio masculino e, então, não ovulam – fica um tanto de óvulos pequenos que viram microcistos), então para um ovário crescer precisa ter estrogênio.
E como eu vou ter estrogênio? Com o FSH, pois o FSH estimula a conversão de estrogênio. E o FSH aumenta a porção de receptores da segunda gonadotrofina que é o LH e quem faz o ovulo ovular é o LH.
Então para um foliculo dominar ele precisa ter receptor de FSH e com isso ele produz altas quantidades de estrogênio e com isso ele produz altas quantidades de receptores de LH, tornando-o apto para uma ovulação. 
Então eu vou ter uma coorte de folículos (que é esse N), desses, todos vão atresia menos um, o qual se torna o folículo dominante. Então recrutamento, seleção, dominância, tornando-o apto para ovulação. Essas são as funções do FSH no ciclo. 
LH
Principais funções: 
- ovulação
-síntese dos esteróides = androgênios, estrogênios e progestagênios
O LH vai atuar em um folículo que já recebeu o estimulo do FSH. O LH é muito semelhante, tem a subunidade α e β e a principal função dele é a ovulação. 
Então: FSH= seleção, recrutamento, dominância.
	 LH= ovulação.
Então aquele folículo que dominou, que tinha muito receptor de FSH, consequentemente fez muito receptor do LH. O LH atua lá, age por meio AMP cíclico e ele faz a exclusão ovular (faz a ovulação). E isso tudo funcionou de uma forma integrada dentro do ovário através de uma teoria que a gente chama de teoria da dupla célula.
O que é a teoria da dupla célula? O ovário trabalha em compartimentos, sendo que cada um deles se especializa em uma função. Então tem a TECA interna e a granulosa.
A GRANULOSA é especializada em sintetizar estrogênio e a TECA é especializada no androgênio. 
A teoria da dupla célula (ou teoria de duas células, duas gonadotrofinas): TECA e GRANULOSA. Dividindo as duas tem a membrana basal. Então um compartimento responde mais ao LH e o outro ao FSH. 
O LH vai estimular a TECA a produzir ANDROGÊNIO (principalmente o que a gente chama de androstenediona). A androstenediona se difunde pela membrana basal e chega na granulosa. 
Então eu não acabei de falar para vocês que o FSH estimula a aromatização? O que é isso? Quando chega na granulosa o FSH vai estimular uma enzima que chama aromatase. A aromatase pega o androgênio que veio da TECA e transforma-o em estrogênio que é estroma.
Vocês lembram qual é o estrogênio predominante na gravida? Então vamos lá: tem três tipos de estrogênio:
Tem que um que chama E1: é o estrona (é o da velha);
Tem um que chama E2: é o estradiol (é o da jovem);
Tem outro que chama E3: é o estriol (é o da grávida).
Então eu vou ter a TECA que vai produzir um androgênio que, primeiro, vai ser convertido em estrogênio fraco. Esse estrogênio fraco, dentro da granulosa, sofre ação de uma enzima (17-beta-desodrogenase) que o forma em estradiol (o 17-betaestradiol – esse é o que predomina na menina nova, na jovem, então é uma mulher fertilizada). 
Quando eu estou na menopausa, o que acontece? Meu compartimento da granulosa acaba (os folículos não gastam?! A granulosa acaba! A TECA não. A TECA continua até 65). 
Então, por exemplo, na mulher mais velha, eu não vou ter essa conversão de estrona e estradiol, mas ela vai ter o parênquima ovariano produzindo estrogênio. 
E aí, na mulher mais velha, esse estrogênio pode ter outras fontes de conversão, de aromatização. 
Onde mais que eu tenho aromatase? A aromatase é uma enzima que eu não tenho só no ovário. Eu tenho no musculo e eu tenho principalmente no tecido adiposo. Então a gordura também vai fazer a aromatização, conversão de androgênio. 
Só que daí eu não vou ter estradiol, vou ter estrona que é um estrogênio mais fraco porque essa 17-beta-desodrogenase eu tenho só na granulosa. 
Então se eu pegar uma velha, o que ela vai fazer? Vai pegar a androstenediona que vem do ovário, (do estroma do ovário - porque folículo ela não tem mais), a androstenediona cai na circulação, chega no fígado, chega no tecido gorduroso e forma estrogênio mais fraco que é estrona. Então ela vai ter muito menos estrogênio do que uma mulher mais jovem e é um estrogênio mais fraco. O estrogênio mais forte, biologicamente potente, é o E2.
O LH vai na TECA (que é um compartimento responsável pela produção de hormônio masculino – androgênio), então ela vai pegar um precursor que é colesterol (todos os hormônios vêm do colesterol – do LDL. E quem estimula esse processo? O LH – então LH – TECA. TECA – ANDROGENIO) [e vai formar a androstenediona] que vai passar pela membrana basal chegando em um outro compartimento que é a granulosa. 
A granulosa pega esse produto, que é o androgênio, e aromatasa (então ela converte um androgênio em um estrogênio, que é o estrona). E quem estimula a aromatização é o FSH. 
Então a TECA é especializada em androgênio sobre estimulo do LH e a granulosa é especializada no estrogênio sobre estimulo do FSH e eles funcionam de forma orquestrada. Duas células, duas gonadotrofinas. 
Então lembrando que essa aromatização pode ocorrer emoutros órgãos! Todo mundo tem um pouco de aromatase em outros órgãos e as gordinhas, tem mais aromatase. Então eu posso ter um desequilíbrio que vem daí, por exemplo. 
Qual é um dos efeitos colaterais do uso de anabolizantes em homens, por exemplo? Ginecomastia. Por que? Porque bomba de testosterona e o que a gordura, o fígado dele faz? Pega um pouco dessa testosterona e converte em estrogênio – qual estrogênio? Estrona (que é um estrogênio mais fraco. Homem não tem ovário, então não tem estradiol, não tem 17-beta-desodrogenase, mas estrona todo mundo tem um pouco, tanto a mulher velha como o homem). Então qual a especialidade da granulosa? O estradiol. Ela vai pegar estrona e vai produzir o estradiol – isso só a granulosa faz. 
LH
Então gente, esse LH, além de estimular essa teca, eu tenho um pico de LH no meio do ciclo. Nesse pico faz a exclusão do óvulo. Ele tira esse ovulo daquele compartimento folicular e joga para fora na trompa, então o responsável pela ovulação o LH. 
Então eu tenho o pico de LH, 24-36 horas depois a mulher ovula. 
E também o LH vai fazer a luteinização das células da granulosa, vai formar o chamado corpo lúteo (ou corpo amarelo – é a mesma coisa). 
Quem desencadeia o pico do LH é o pico do estrogênio, então eu tenho lá uma coorte de folículos pequenos e desses, o que mais responder ao FSH vai crescendo, o FSH é estimulador da aromatização, então ele vai produzir mais e mais estrogênio. Na hora que ele tiver grandão, produzindo muito estrogênio eu vou ter o pico de estrogênio, o qual desencadeia o pico do LH. E o pico do LH desencadeia a ovulação [isso sempre cai em prova de residência]. 
O pico de estrogênio desencadeia o pico de LH. O pico de LH desencadeia a ovulação.
Gente eu falei para vocês que o estrogênio inibe a secreção do FSH, então para eu ter o recrutamento do folículo dominante, que horas vocês acham que eu vou começar a ter o recrutamento desse folículo dominante? Porque se eu já tiver folículo grande eu não vou ter recrutamento, pois inibe o meu FSH. Que horas o FSH começa a subir? O ciclo começa quando menstrua né?! No primeiro dia da menstrução. 
Então, na verdade o processo de seleção folicular vai ocorrer antes da menstruação – começa no ciclo anterior, quando aquele folículo dominante do ciclo anterior começa a declinar. 
Quando começa a cair o nível de estrogênio do folículo dominante, o FSH sobe e depois ele vai cair. Com a subida do FSH tem a produção de estrogênio. Começa a subir a produção de estrogênio, o FSH vai ficar lá em baixo porque ele só faz controle negativo, até que o folículo dominante cresce tanto que ele vai secretar 200 microgramas e vai ficar mantido por 50 horas. Isso é um pico de estradiol. 
E olha que interessante: o mesmo estrogênio que inibiu o meu FSH, faz um feedback negativo no FSH. O que ele vai fazer no LH? Ele faz feedback positivo. 	
Então:
Estrogênio estava alto, tinha o folículo dominante. 
O folículo dominante começa a cair, o estrogênio cai. 
Quando o estrogênio cai, o FSH sobe e, na hora que ele sobe, ele recruta um folículo dominante que vai entrar no outro ciclo. 
Entrou no outro ciclo, eu não recrutei o folículo dominante? O que o dominante faz? Secreta estrogênio. Estrogênio sobe e dá o pico de estrogênio.
Passa um pouquinho do pico de estrogênio, eu vou ter um pico de LH.
Na hora que eu tive um pico de LH, eu formo o corpo lúteo – sai o folículo, forma o corpo lúteo e o corpo lúteo entra na função de síntese e aí um outro hormônio que estava baixo, que é a progesterona, na hora que eu formei o corpo lúteo, sobe. 
	
Então olha só:
Cai folículo dominante, cai estrogênio.
Cai estrogênio, FSH (que estava baixo) sobe.
A medida que o FSH subiu, recrutou um folículo dominante (que secreta estradiol)
O estradiol vai só crescendo e na hora que tem um pico de estrogênio, desencadeia o pico de LH. 
O pico de LH faz a ovulação. 
Ovulou, forma o corpo lúteo (que secreta progesterona, que é o que domina a segunda fase do ciclo menstrual). 
Então, importante, esse LH faz ovulação e tem outra coisa, ele termina a meiose. O feto feminino começa a ser gerado, ele tem um pico de formação de óvulo com 5 meses de gravidez, faz lá a mitose e depois a meiose. E essa meiose para na prófase I da meiose e fica parado até no dia que você ovula – é como se seus folículos estivessem em suspensão. Quando você tem um pico de LH, termina a meiose. Então ele [LH] torna o óvulo fecundável.
	Ele faz a ovulação e torna esse óvulo apto a ser fecundado – ele completa a meiose. 
Prolactina
Além disso tudo, tem um outro hormônio que é prolactina:
A prolactina, assim como a progesterona atua na segunda fase do ciclo.
Nós já falamos que ela tem função mamotrófica que é produzir leite, mas também atua nas gônadas e na regulação da homeostase. 
Eu tenho que ter um pouquinho a mais de prolactina na segunda fase do ciclo porque ela mantém os receptores de LH no corpo lúteo, então mantém a síntese do corpo lúteo. 
Antes de menstruar, a mama não fica mais túrgida, volumosa, dolorosa? Às vezes pode até secretar um pouquinho de leite. Tanto por efeito da progesterona que retém líquido como eu tenho um pouquinho de aumento, fisiológico, de prolactina. Eu posso ter uma ligeira secreção de leite. 
Então a gente falou do hipotálamo, falamos da hipófise, começamos a falar do ovário e no útero.
Então o ciclo menstrual é caracterizado por duas fases, não é isso? A fase 1 e a fase 2. 
Quantos dias dura o ciclo? 28 dias. 
O que divide o ciclo? O que divide a 1a fase da 2a fase? A ovulação. Então eu coloco a ovulação bem no meio e falo que eu tenho uma primeira fase que é proliferativa e uma segunda fase que é secretora.
	Por que que chama “fase proliferativa”? Porque o endométrio prolifera.
Então ó: o FSH estimula a síntese do estradiol. O estradiol estimula a proliferação do útero. Então eu tive um útero que descamou, teve o sangramento menstrual e está fininho. O que o estrogênio faz no útero? Mitose, então ele estimula o crescimento do endométrio (fase proliferativa). A metade do ciclo eu tive ovulação e daí eu começo na segunda fase que é a secretora. A segunda fase é dominada pela progesterona. 
Estrogênio domina a primeira fase prolifera.
Progesterona domina a segunda fase secreta. 
E por que tem que secretar? A nidação. Então em uma eu tenho que chegar numa espessura certa e outro tem que tornar fofinho, cheio de glicogênio, cheio de vaso porque o objetivo disso é grudar um neném (não é menstruar. É engravidar). 
Então na fase secretora, ela secreta, aumenta a viscosidade das glândulas e secreta glicogênio para nutrir o embrião que está chegando, para ter a nidação.
Então a primeira fase, estrogênio. Pico de estrogênio, pico de LH, pico de LH tem a ovulação. Ovulou, quem que domina na segunda fase? Progesterona. Progesterona que vai secretar. 
No corte transversal do ovário, você vê que acontece tudo ao mesmo tempo. Tem folículos do ciclo anterior, tem folículo que está em atresia, tem folículo que está no pré-ovulatório com fluido cheio de estrogênio prontinho para ovular, tem o folículo primordial de outro processo e tem o corpo lúteo. Então eu vou ter todos os ciclos, se eu cortar o ovário, com uma “foto” nele. Isso menos se eu tomar pílula. 
Ovário
•Fase folicular:
Então a fase folicular, vai passar pelo crescimento e amadurecimento do folículo. O folículo primordial pequeno, só tem uma camada de células até um folículo pré ovulatório terciário. 
O que diferencia um do outro? É o tanto de célula na granulosa, o antro folicular, com o fluido folicular cheio de estrogênio. Quem (qual gonadotrofina) que estimula esse processo mesmo? FSH. Recrutou, selecionou e dominou. Estimulou a aromatização, fez um fluido cheio de estrogênio e encheu de receptor de LH – está pronto para ovular. 
E essa fase folicular dura, em média, 14 dias, então é até a primeira metade do ciclo. Quando dura muito tempo, a ovulação costuma ser pior, de pior qualidade – começa a acontecer na mulher pré-menopausa. A mulherna pré-menopausa menstrua de 40 em 40, então é aquele óvulo velho que demorou para ovular, então é de pior qualidade, tem mais aborto. 
Então o que faz com que ela ovule? Eu preciso ter níveis adequados de estrogênio e pico de LH. As duas coisas juntas vão fazer a ovulação e o que faz com que a mulher ovule é enzima proteolítica, prostaglandinas, histamina e fibras musculares (o ovário tem pouquinha, mas tem).
Então é aquilo ali: o pico de LH desencadeia várias vias enzimáticas que vão romper o folículo. Principalmente quais vias enzimáticas? O que é lipoxigenase e ciclo-oxigenase? O que elas formam? Prostaglandina, leucotrieno, que são mediadores de inflamação. 
Então quando eu ovulo, o que está acontecendo com a mulher? Ela está inflamada. A mulher inflama duas vezes por mês (inflama para ovular e inflama para menstruar). 
Então o que está predominando na ovulação? Então eu fui lá – tive o pico de estradiol. Pico de estradiol, pico de LH. O LH desencadeia enzimas inflamatórias. Enzimas inflamatórias faz a teolise, faz vasodilatação e eu vou ter também um pouquinho de fibra muscular que vai cuspir esse óvulo para a tuba (para a trompa).
A mulher que quer engravidar e usa muito anti-inflamatório, pode prejudicar? Pode. Por exemplo: tem artrite inflamatória e quer engravidar. Não é recomendado ficar usando, pode inibir a ruptura folicular. Outro medicamento que é comum da gente usar e pode inibir essa ruptura são os antialérgicos (anti-histamínicos), antidepressivos (pelo mecanismo das endorfinas). Então vários medicamentos podem interferir nesse momento da ovulação. 
Ovário – Fase lútea
Então a fase lútea vai ser caraterizada pela segunda parte do ciclo. Também dura 14 dias (de 12 a 14 dias) – normalmente, se um ciclo varia, varia a fase folicular. 
A fase lútea é muito constante, raramente ela varia (tem uma entidade que é a insuficiência de corpo lúteo que pode causar isso, mas é raro).
O corpo lúteo é mantido pelo LH que produz progesterona e regride em 12 a 14 dias e mantém o bebe lá. 
Quando que o neném chega naquele útero que está na fase secretora? Ovulou no 14° dia e teve relação sexual. Que dia que engravida? Um dia depois ou até no dia. Aí não preparou o endométrio, que está na fase secretora, para receber o bebe? Quando que o bebe chega no endométrio? 7 dias depois. Então no 21° dia do ciclo, o que acontece? O bebe já está nidando. No 28° dia, que era o dia para menstruar de novo e começar [um novo] ciclo, o neném já está lá, então quem que mantem esse bebe no útero é a progesterona. 
Então se tiver insuficiência de corpo lúteo, o que pode acontecer? Aborto de repetição por insuficiência de corpo lúteo. E a mulher que tem insuficiência de corpo lúteo é uma entidade de difícil diagnostico e muitas vezes a gente faz diagnostico presumitivo e a gente suplementa com progesterona na segunda fase (é rotina). Normalmente é aquela mulher que fala que menstrua a cada 22-23 dias (o ciclo curto que, então, vai ter indicação para suplemento de progesterona).
Então aquela mulher que tem histórico de aborto de repetição ou está querendo engravidar e fala que tem esse ciclo curto, você deve suplementar durante a gestação - do 14° dia em diante, até o 3° mês da gravidez porque depois disso a placenta assume. 
RESUMO - Hipotálamo, núcleo arqueado pulsos de GnRH sistema porta-hipofisário a hipófise vai secretar o FSH por alça longa cai na circulação e vai chegar no ovário onde promove o recrutamento, a seleção e a dominância do folículo feedback positivo e vai ter pico de estrogênio que vai estimular o pico de LH o pico de LH vai promover a ovulação. 
Peptídeos Ovarianos
a)Inibina
b) Ativina
c) Folistatina
d) Fatores de Crescimento Semelhantes à Insulina (IGF)
Tudo isso funciona de forma interligado para no final ter o óvulo maduro e o endométrio maduro para receber o bebe. E dentro do ovário vamos ter, também, peptídeos que regulam esse processo. Aqui tem 4, mas eu quero que vocês gravem um: que é a inibina. 
Além de ter a inibição pelo estradiol (estradiol inibindo o FSH), tem uma outra substância que ovário produz e inibe a secreção de FSH que é a inibina. Então a inibina é produzida pelo compartimento da granulosa e inibe o FSH. Na segunda fase do ciclo, o corpo lúteo a produz. 
Qual compartimento do ovário que acaba no climatério? A granulosa (não tem mais folículo), então como está a inibina na mulher velha? Está reduzida. E como está o estradiol nela? Baixo e não tem mais folículo para produzir inibina. Como que está o FSH no climatério? Alto. Então o FSH alto é um marcador para falência ovariana. 
O FSH alto significa que esgotou o compartimento folicular e a gente usa para saber, por exemplo, se uma mulher mais velha pode engravidar (esse é um dos testes) - então pode usar inibina e pode usar FSH para gente ver a reserva folicular dessa mulher. 
Quando tem a queda do corpo lúteo, cai o nível de estradiol e cai a inibina. Se cai estradiol e cai a inibina, FSH começa a subir. O que FSH faz? Recruta para o ciclo que vem. Então essa subida do FSH acontece antes de menstruar, cerca de três dias antes da menstruação quando vai recrutar um folículo para o próximo ciclo. Então eu falo que o marco biológico do ciclo menstrual é o primeiro dia do sangramento, mas de fato o recrutamento já começou três dias antes. 
E tem um outro peptídeo que eu só queria mencionar porque vamos falar na aula de ovário policístico que é o IGF. Os IGF’s são produzidos no fígado, mas também é produzido no ovário (a granulosa também produz IGF). A IGF tem essa função de estimular a aromatização pela granulosa, mas ao mesmo tempo, estimula a produção de androgênio. Ela estimula a conversão do androgênio em estrogênio (porque ela estimula a aromatase), mas ao mesmo tempo ela estimula a TECA a produzir androgênio. Se vocês lembrarem, a insulina que faz o bebe crescer no útero. Então o aumento da insulina estimula a produção de IGF – então, por exemplo, no ovário policístico a mulher vai ter resistência à insulina. A insulina dela vai ser alta. Vai estimular a produção de IGF. Esse vai ser um dos fatores que estimulam, ainda mais, a produção de hormônio masculino (vai estimular a TECA). 
Então os IGF também são produzidos no ovário e vão piorar [acentuar] a produção de hormônio masculino.
Estrogênio
O estrogênio como falamos vai ser: estrona, estradiol, estriol. O nosso principal foco é o estradiol, mas na verdade, todos eles, tem a mesma função, quais? Motilidade tubária sincrônica (para estimular a fecundação), prolifera endométrio, aumenta a produção de muco, deixa a vagina trófica, prolifera a mama, melhora a pele (deixe a pele, unha, cabelo bonito), melhora o perfil lipídico (sobe HDL e abaixa LDL), aumento da massa óssea – isso são os efeitos do estrogênio no corpo da mulher e é tudo que perderá quando entrar no climatério. Então no climatério vai vir a vagina seca, a pele seca, o cabelo quebradiço. A mulher fica no “cio” nessa fase de estrogênio alto. Fica cheio de libido, próprio para a reprodução no pré-ovulatório. 
Esse muco faz cristalização como aquele de gravida com bolsa rota. Tem uns aparelhinhos, para ver se a mulher está ovulando, que mostra a cristalização no visor – ele mostra a cristalização até na saliva, de tanto que o estrogênio age em tudo na mulher. Esses aparelhos ajudam nos casos de infertilidade. 
Progesterona
A progesterona vai fazer o contrário do estrogênio. Vai diminuir a motilidade da tuba.
A progesterona vai estar aumentada na segunda fase, vai ser a fase que não é para ela engravidar – ela já engravidou quando chega nessa fase. Essa fase é a fase da síndrome pré-menstrual. A TPM vem da progesterona especialmente. Então vai ter todas as modificações para manter a gravidez: diminui a motilidade tubária, segura o útero quietinho, faz secreção no endométrio, inibe o receptor de estrogênio, engrossa o muco cervical (ao invés de ser um muco filante, é um muco grosso. O muco mais grosso que vocês conhecem é o tampão mucoso da grávida porque a gravidaestá embebida de progesterona, para manter a gravidez. Então engrossa o muco) e piora o perfil lipídico [aumento LDL e diminui HDL].