Farmacologia Geral- Enfermagem_2014

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Farmacologia Geral 
(Farmacocinética e Farmacodinâmica) 
 
Prof. Dr. Stephen Hyslop 
(hyslop@fcm.unicamp.br; ramal 19536) 
 
Departamento de Farmacologia 
FCM – UNICAMP 
MD 362 – Enfermagem 
FARMACOLOGIA BÁSICA 
(Coordenadora: Profa. Dra. Fabíola Iglesias) 
O QUE É FARMACOLOGIA? 
DEFINIÇÃO 1: o estudo do mecanismo de ação de drogas 
 no organismo 
 (Farmacodinâmica) 
 
DEFINIÇÃO 2: o estudo daquilo que o organismo faz com 
 as drogas 
 (Farmacocinética e Farmacogenética) 
 
DEFINIÇÃO 3: o estudo do uso e aplicação de drogas em 
 humanos 
 (Farmacologia clínica) 
 (Farmacologia terapêutica) 
 (Farmacoepidemiologia) 
POR QUÊ FARMACOLOGIA? 
O QUE É FARMACOLOGIA GERAL? 
Farmacologia geral 
FARMACOLOGIA 
Farmacologia clínica 
Farmacologia 
terapêutica 
Farmacoepidemiologia 
Farmacologia de sistemas 
Sistema nervoso autônomo 
Sistema nervoso central 
Sistema músculo-esquelético 
Sistema cardiovascular 
 Coagulação, Coração, Fígado, 
 Pulmão, Rim, Vasculatura 
Sistema trato gastrintestinal 
Farmacodinâmica (FD) Farmacocinética (FC) 
Administração Metabolização Fatores que 
Absorção Excreção influenciam 
Distribuição Cinética estas etapas 
Aplicada 
Básica 
Interação droga-receptor 
Farmacogenética 
Sistema inflamatório e 
 imunológico; defesa em geral 
Influência da genética 
sobre FC e FD 
Farmacogenética 
O QUE É FARMACOLOGIA GERAL? 
Farmacologia geral 
FARMACOLOGIA 
Farmacologia clínica 
Farmacologia 
terapêutica 
Farmacoepidemiologia 
Farmacologia de sistemas 
Sistema nervoso autônomo 
Sistema nervoso central 
Sistema músculo-esquelético 
Sistema cardiovascular 
 Coagulação, Coração, Fígado, 
 Pulmão, Rim, Vasculatura 
Sistema trato gastrintestinal 
Farmacodinâmica (FD) Farmacocinética (FC) 
Administração Metabolização Fatores que 
Absorção Excreção influenciam 
Distribuição Cinética estas etapas 
Aplicada 
Básica 
Interação droga-receptor 
Farmacogenética 
Sistema inflamatório e 
 imunológico; defesa em geral 
Influência da genética 
sobre FC e FD 
Farmacogenética 
CRONOGRAMA: FARMACOLOGIA GERAL 
DATA HORÁRIO ASSUNTO PROF. 
 BLOCO I - FARMACOLOGIA GERAL 
24/02 (2ª) 10:00-12:00 
INTRODUÇÃO À DISCIPLINA 
VIAS DE ADMINISTRAÇÃO 
SH 
25/02 (3ª) 10:00-12:00 ABSORÇÃO e DISTRIBUIÇÃO SH 
10/03 (2ª) 10:00-12:00 METABOLIZAÇÃO e EXCREÇÃO SH 
11/03 (3ª) 10:00-12:00 FARMACOCINÉTICA SH 
17/03 (2ª) 10:00-12:00 FARMACODINÂMICA SH 
24/03 (2ª) 10:00-12:00 PROVA BLOCO I: FARMACOLOGIA GERAL EA 
FARMACOLOGIA GERAL 
Administração 
 
Absorção 
 
Distribuição 
 
Metabolização 
 
Eliminação 
Farmacodinâmica 
Pró-drogas 
Via i.v. 
FARMACOLOGIA GERAL 
Circulação 
sistêmica 
 
 
 Droga livre 
 
 
Droga ligada 
 Metabólitos 
Absorção Excreção 
Metabolização (Biotransformação) 
Sítio de ação (receptores) 
 
 Ligada Livre 
Reservatórios teciduais 
 
Livre Ligada 
ETAPAS FARMACOCINÉTICAS 
Administração 
 
Absorção 
 
Distribuição 
 
Metabolização 
 
Eliminação 
Farmacodinâmica 
Pró-drogas 
Via i.v. 
VIAS DE 
ADMINISTRAÇÃO 
Visão geral 
VIAS DE ADMINISTRAÇÃO 
Principais vias 
 Enteral 
 - Oral 
 - Nasogástrico 
 - Retal 
 
 Parenteral 
 - Inalação 
 - Superfícies epiteliais (pele, córnea, mucosa nasal) 
 - Injeção (i.d., s.c., i.m., i.v., i.t. = intratecal) 
 
OBS: as vezes, a aplicação tópica, a instilação de líquidos 
 e a inalação de aerossóis através das superfícies 
 epiteliais são consideradas como via percutânea 
ADMINISTRAÇÃO ENTERAL 
Principais vias 
Via oral (per os ou p.o.) 
 1. É a via mais comum de administração, mas também é a mais variável, 
envolvendo caminho longo até o tecido. 
 2. Pouca absorção no estômago; a maior parte ocorre no intestino delgado 
(duodeno) devido à maior superfície; através de difusão passiva 
 
 3. Absorção é influenciada pela: 
 a) Motilidade gástrica – influenciada por comida, fluxo sanguíneo, 
 emoção, exercício físico. A comida retarda o esvaziamento 
 gástrico 
 b) Formulação do medicamento 
 - tamanho das partículas 
 - formulações de liberação lenta ou mistura de lenta e rápida 
 
 4. Permite a correção relativamente fácil (por lavagem gástrica) de 
overdose 
ADMINISTRAÇÃO ENTERAL 
Principais vias 
Via oral (per os ou p.o.) 
 4. Pouco útil para proteínas e peptídeos 
 - não resistem ao pH baixo e enzimas do estômago 
 - não há mecanismos específicos de transporte 
 
 5. Efeito de primeira passagem. 
 Ex.: nitroglicerina (90% metabolizada) 
PORTA
L 
VEIN 
Via nasogástrica 
1. Evita a boca e faringe 
2. Ventagens e desvantagens semelhantes 
à via oral 
ADMINISTRAÇÃO ENTERAL 
Via retal 
 
 1. Para efeitos locais ou sistêmicos (50% do sangue 
 desta região não entra na circulação porta) 
 
 2. Evita o baixo pH do estômago e enzimas intestinais 
 
 3. Mais usada em crianças, e pacientes com vômitos 
 ou incapazes de ingerir drogas pela via oral 
 
 4. Local ou sítio de aplicação é importante 
ADMINISTRAÇÃO PARENTERAL 
 Principais vias usando superfícies epiteliais 
Via sublingual 
 1. Para efeito rápido na circulação sistêmica. 
 2. Para evitar o pH baixo do estômago e o efeito de 
 primeira passagem e enzimas do intestino. 
 3. Muito boa para drogas lipossolúveis 
 4. Exemplos: nitritos/nitratos, nitroglicerina 
 
ADMINISTRAÇÃO PARENTERAL 
Superfícies epiteliais 
 1. Pele (via cutânea, transdérmica, transcutânea) 
 - absorção direta é limitada 
 - uso de “patches” é importante 
 - taxa constante de liberação 
 - evita o efeito de primeira passagem 
 - só funciona para lipossolúveis 
 - Exemplo: nicotina 
 2. Sprays nasais 
 - Peptídeos (hormônio antidiurético, hormônio 
 liberador de gonadotropinas, calcitonina) 
 3. Gotas oftálmicas 
 - Geralmente sem efeito sistêmico 
 - Usos: glaucoma 
ADMINISTRAÇÃO PARENTERAL 
Superfícies epiteliais 
ADMINISTRAÇÃO PARENTERAL 
Via inalatória 
 
 1. Para anestésicos voláteis 
 
 2. Para aerossóis para o tratamento de asma 
 (glicocorticóides e agonistas b-adrenérgicos) 
 
 3. Serve para proteínas e peptídeos 
 
 4. Muito usada no abuso de drogas 
ADMINISTRAÇÃO 
PARENTERAL 
Via inalatória 
ADMINISTRAÇÃO PARENTERAL 
Via inalatória 
ADMINISTRAÇÃO PARENTERAL 
Injeção 
 
1. Intravenosa 
 - via de escolha para fármacos que não são absorvidas p.o. 
 - evita a absorção, o TGI e efeito de primeira passagem 
 - produz uma concentração elevada rapidamente 
 - velocidade da injeção é importante (usar infusão) 
 - permite o controle preciso dos níveis circulantes 
 - Exemplos: antibióticos e anestésicos 
 - Principais desvantagens: 
 a. risco de infecção bacteriana 
 b. hemólise e reações adversas devida à velocidade 
 de injeção 
 c. difícil de corrigir uma overdose 
ADMINISTRAÇÃO PARENTERAL 
Injeção intravenosa 
ADMINISTRAÇÃO PARENTERALInjeção 
2. Intradérmica (i.d.), subcutânea (s.c.) e intramuscular (i.m.) 
 - depende do fluxo sangüíneo, local e profundidade da 
 injeção 
 - pode ser potencializada por enzimas (hialuronidase), 
 massagem e atividade muscular 
 - absorção pode ser retardada usando um vasoconstritor 
 ou formulação de liberação lenta 
VIAS DE 
ADMINISTRAÇÃO 
Recapitulação 
ETAPAS FARMACOCINÉTICAS 
Administração 
 
Absorção 
 
Distribuição 
 
Metabolização 
 
Eliminação 
Farmacodinâmica 
Pró-drogas 
Via i.v. 
ABSORÇÃO 
Onde ocorre 
absorção? 
Quando ocorre 
absorção? 
 Quando há administração: 
 
 1. oral ou sublingual 
 2. inalatória 
 3. i.d., s.c, i.m., i.t. 
 4. transdérmica 
 5. retal 
 
 Não há absorção por via 
i.v. porque a dose cai 
diretamente na circulação 
ABSORÇÃO 
 Importância da 
estrutura capilar 
Estruturas capilares: 
 
1. Cérebro: sem póros (endotélio bem 
 “vedado” e sem atividade 
 transcitótica; difusão transcelular 
 que depende das propriedades da 
 droga e de mecanismos de transporte 
 
2. Coração: atividades endo- e 
 transcitótica; propriedades da droga 
 têm pouca influência 
 
3. Pâncreas: endotélio fenestrado ou 
 “furado”, contendo póros, permitindo 
 a passagem de substâncias de baixo 
 peso molecular 
 
4. Fígado: fenestrações grandes, sem 
 controle por diafragmas ou membrana 
 basal 
ABSORÇÃO 
Fatores que influenciam a absorção 
 1. Tamanho e forma molecular da droga 
 2. Solubilidade da droga no sítio de absorção 
 3. Lipossolubilidade: coeficiente de partição (CP) – maior que 
 for, maior e mais rápida a difusão e absorção 
 
 
 
 4. Grau de ionização e influência do pH 
 Base fraca: BH+ B + H+ onde pKa = pH + log [BH
+]/[B] 
 Ácido fraco: AH A- + H+ onde pKa = pH + log [AH]/[A
-] 
 
10 mg (1 mg) 
 1 mg (10 mg) 
CP = Droga no óleo (mg) = 10/1 = 10 
 Droga na água (mg) 
Óleo 
Água 
Equação Henderson-Hasselbalch 
11 mg 
CP = Droga no óleo (mg) = 1/10 = 0,1 
 Droga na água (mg) 
ABSORÇÃO 
Importância da lipossolubilidade 
ABSORÇÃO 
Importância da lipossolubilidade 
N
H 
 
O 
O 
O 
H 
N 
Secobarbital 
CH3CH2CH2CH 
H3C 
CHCH2 H2C 
 
O 
O 
N 
O 
N 
H 
H 
CH3CH2 
CH3CH2 
Barbital 
 
O 
S 
N 
O 
N 
H 
H 
CH3CH2 
Tiopental 
CH3CH2CH2CH 
H3C 
ABSORÇÃO 
Importância do pH do ambiente 
pH de fluidos corporais 
 
 Fluidos pH 
 
 Suco gástrico 1,0-3,0 
 Intestino delgado: duodeno 5,0-6,0 
 Intestino delgado: íleo 8,0 
 Intestino grosso 8,0 
 Plasma 7,4 
 Líquido cefalorraquidiano 7,3 
 Urina 4,0-8,0 
ABSORÇÃO 
Valores de pKa para algumas substâncias ácidas e básicas 
ABSORÇÃO 
Por quê o pH, o pKa e a ionização são 
importantes? 
ABSORÇÃO 
Relação entre pH, pKa e ionização 
 Dissociação de ácidos Dissociação de bases 
 HA A- + H+ BH+ B + H+ 
 Ka = [A
-][H-]/[HA] Ka = [B][H
+]/[BH+] 
-log Ka = -log [H
+] - log [A]/[HA] -log Ka = -log [H
+] - log [B]/[BH+] 
 pKa = pH - log [A
-]/[HA] pKa = pH – log [B]/[BH
+] 
 
 pH = pKa + log [A
-]/[HA] pH = pKa + log [B]/[BH
+] 
 
 pH - pKa = log [A-]/[HA] pH - pKa = log [B]/[BH
+] 
 OBS: Ka = a constante de equilíbrio de dissociação OU 
 o pH onde 50% da droga está dissociada 
ABSORÇÃO 
Influência do pH sobre a absorção 
 
 BH+ B + H+ onde pH - pKa = log [B]/[BH
+] 
 Quanto de estricnina (base, pKa 8) será ionizada no pilóro (pH 7) e 
no estômago (pH 2) e onde será absorvida melhor? 
 No pilóro (pH 7) No estômago (pH 2) 
 7 – 8 = log [B]/[BH+] 2 – 8 = log [B]/[BH+] 
 -1 = log [B]/[BH+] -6 = log [B]/[BH+] 
 antilog -1 (=10-1) = [B]/[BH+] antilog -6 (=10-6) = log [B]/[BH+] 
 0,1 = [B]/[BH+] 0,000.001 = [B]/[BH+] 
 
Ou seja: 1 molécula de B 1 molécula de B para cada 
 para cada 10 de BH+ 1.000.000 de BH+ 
ABSORÇÃO 
Influência do pH sobre a ionização 
pKa 
[HA] > [A-] 
 [B] < [BH+] 
[HA] < [A-] 
 [B] > [BH+] 
pH = pKa 
pH > pKa pH < pKa 
F
ra
çã
o
 n
ão
-i
o
n
iz
ad
a 
 
ABSORÇÃO 
Relação entre pH, pKa e absorção 
ABSORÇÃO 
Relação entre 
pH, pKa e 
absorção 
ABSORÇÃO 
 Aspirina 
 
Ácido fraco 
 pKa 3,5 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Petidina 
 
Base fraca 
pka 8,6 
 
C
o
n
c
e
n
tr
a
ç
ã
o
 
re
la
ti
v
a
 
Participação efetiva de um ácido fraco (aspirina) e uma base fraca (petidina entre os 
compartimentos aquosos (urina, plasma e suco gástrico) de acordo com a diferença 
de pH entre eles. 
C
o
n
c
e
n
tr
a
ç
ã
o
 e
fe
ti
v
a
 
ABSORÇÃO 
Influência do pH sobre a excreção 
Linha vermelha 
Linha preta 
ABSORÇÃO 
Influência do pH sobre a ionização 
 
1. É possível controlar o grau de ionização modulando o pH 
2. A acidificação da urina acelera a excreção de bases 
fracas e retarda a de ácidos fracos. 
3. A alcalinização da urina tem o efeito oposto: reduz a 
excreção de bases fracas e aumenta a de ácidos fracos. 
4. O aumento do pH plasmático (bicarbonato de sódio) 
extrai substâncias fracamente ácidas do SNC e vice 
versa. Exemplo: aspirina e barbitúricos. 
ABSORÇÃO 
Influência da 
formulação 
sobre a 
absorção (I) 
ABSORÇÃO 
Influência da 
formulação 
sobre a 
absorção (II) 
ABSORÇÃO 
Mecanismos de absorção 
1. Difusão passíva (mais comum) 
 - gradiente de concentração 
 - lipossolubilidade importante 
 - influenciada por pH e pelo 
 potencial de membrana 
 - massa molecular <200 Da 
 
2. Difusão facilitada 
 - requer transportador, mas sem uso de 
 energia 
 - seletivo 
 
3. Transporte ativo 
 - envolve gasto de energia 
 - seletivo 
 - trabalha contra gradiente iônico e conc. 
 - saturável 
 - inibível (antagonismo competitivo) 
ABSORÇÃO 
Mecanismos de absorção 
4. Transporte através de 
póros/espaços intercelulares 
(endotélio capilar fenestrado) 
 - não é influenciado por lipossolubilidade 
 ou pH 
 - exceção : capilares do CNS 
 
5. Pinocitose 
 
6. Transporte intercelular 
 - através de póros celulares 
 
ABSORÇÃO 
Mecanismos 
de absorção 
Limite de diâmetro dos 
póros na membrana é 
< 0,4 nm 
 
Maioria das drogas tem 
diâmetro >1 nm 
ABSORÇÃO 
Conceito de 
biodisponibilidade 
Biodisponibilidade = fração 
do fármaco administrado 
que alcança a circulação 
sistêmica na forma 
química inalterada 
 
Fatores que afetam: 
 1. Efeito primeira passagem 
 2. Solubilidade do fármaco 
 - lipo- ou hidrosolúvel 
 3. Estabilidade do fármaco 
 4. Formulação do fármaco 
Biodisponibilidade (f) 
iv
po
ASC
ASC
f 
É a fração da dose administrada que atinge 
a circulação sistêmica 
1 
10 
100 
0 2 4 6 8 
1 
10 
100 
0 2 4 6 8C
 (
n
g
/m
l)
 
Tempo (h) 
X 100 
Exemplo: Ciprofloxacina 500 mg 
f (via oral) = 70% 
500 mg x 0,7 = 350 mg 
ABSORÇÃO 
Resumo das principais características 
que favorecem a absorção de drogas 
Características da droga 
 1. Neutralidade 
 2. Apolar 
 3. Baixa massa molecular 
 4. Alta lipossolubilidade 
 5. Forma farmacêutica 
 
Características fisiológicas 
 1. Fluxo de sangue no local 
 - reduzido na pele durante o frio ou choque 
 2. Área ou superfície disponível para absorção 
 3. Tempo de contato com a superfície 
 - influenciado pela motilidade gástrica 
ETAPAS FARMACOCINÉTICAS 
Administração 
 
Absorção 
 
Distribuição 
 
Metabolização 
 
Eliminação 
Farmacodinâmica 
Pró-drogas 
Via i.v. 
ETAPAS FARMACOCINÉTICAS (II) 
Circulação 
sistêmica 
 
 
 Droga livre 
 
 
Droga ligada 
 Metabólitos 
Absorção Eliminação 
Metabolização (Biotransformação) 
Sítio de ação (receptores) 
 
 Ligada Livre 
Reservatórios teciduais 
 
Livre Ligada 
DISTRIBUIÇÃO 
O conceito de 
compartimentos 
fisiológicos 
DISTRIBUIÇÃO 
O conceito de compartimentos fisiológicos 
Água total do corpo 50-70% 
A. Água extracelular: 1) Plasma = 4,5% 
 (volume total do sangue = 9-10%) 
 2) Água intersticial = 16% 
 3) Água linfática = 1-2% 
 
B. Água intracelular = 30-40% 
 
C. Água transcelular (LCR, peritoneal, pleural, sinovial, 
 ocular, digestivo, etc.) = 2,5% 
 
D. Gordura = 20% 
DISTRIBUIÇÃO 
Compartimentos fisiológicos 
Capilar 
Células 
intersticiais 
Músculo 
liso 
Epitélio 
Plasma Água 
intersticial 
Água 
transcelular 
Água 
celular 
Gordura 
A 
B 
C 
DISTRIBUIÇÃO 
Cérebro 
Coração 
Fígado 
Pulmão 
Rim 
Gordura 
Músculo 
Pele 
Vísceras 
Fase inicial 
(minutos) 
Fase tardia 
(minutos a horas) 
Fase imediata 
(igual para ácidos e bases, 
ionizados ou não) 
Redistribuição 
(horas) 
Capilar 
DISTRIBUIÇÃO 
Fatores que influenciam a distribuição de uma droga 
1. Lipossolubilidade (coeficiente de partição) 
2. Ionização (influência do pH) 
3. Ligação a proteínas plasmáticas – em muitos casos 90-99% 
 - é possível ter interações droga-droga por competição 
Volume de distribuição (aparente) = Vd ou Vdap 
 = é o volume em que a droga está diluída, e corresponde a 
 três compartimentos principais: 
 1) plasma Vd ~3,5 L Heparina 
 2) líquido extracelular Vd ~14 L Teofilina 
 3) água/líquido total do corpo Vd >35 L Etanol 
 Barbitúricos 
 Morfina 
A importância de compartimentos específicos (cérebro e placenta) 
Homem de 70 kg = 60%-70% água = 42-49 L 
LIGAÇÃO 
PROTÉICA 
LIGAÇÃO 
PROTÉICA 
Influência de ligação 
proteíca sobre a 
cinética de uma droga 
VOLUME DE 
DISTRIBUIÇÃO 
Vd = Quantidade de droga (Q) 
 Conc. plasmática (Cp) 
100 mg 
10 mg/L 
Vd = ?? 
DISTRIBUIÇÃO 
Fatores que influenciam a distribuição de uma droga 
4. Fluxo sangüíneo 
5. Massa tecidual e sua irrigação 
 a) Tecidos com alta vascularização 
 - cérebro, coração, fígado, pulmão, rim 
 b) Tecidos com baixa vascularização 
 - pele, gordura 
6. Ligação não específica a proteínas 
7. Afinidade para os receptores 
8. Metabolização e excreção 
 
A distribuição de uma droga é um processo não direcionado 
e não específico 
DISTRIBUIÇÃO 
Cérebro 
Características: 
1. Barreira hematoencefálica (BHC) não fenestrada : pouca permeabilidade 
2. BHC pode ter permeabilidade aumentada em situações patológicas 
DISTRIBUIÇÃO 
DISTRIBUIÇÃO 
Placenta 
DISTRIBUIÇÃO 
Placenta 
DISTRIBUIÇÃO 
ETAPAS FARMACOCINÉTICAS 
Administração 
 
Absorção 
 
Distribuição 
 
Metabolização 
 
Eliminação 
Farmacodinâmica 
Pró-drogas 
Via i.v. 
METABOLIZAÇÃO 
Sítios de metabolização 
Enzimas microsomais hepáticas 
 (oxidação, conjugação) 
Enzimas microsomais extrahepáticas 
 (oxidação, conjugação) 
Enzimas não-microssomais hepáticas 
(acetilação, sulfatação,GSH, álcool/aldeido 
deshidrogenase, hidrólise, 
oxidação/redução) 
Importância da metabolização de drogas 
METABOLIZAÇÃO 
Espécie Tempo de Meia-vida Ativ. Enz. 
 sono (min) do hexobarbital (mg/g.h) 
 (min) 
 
Camun. (12) 12 + 8 19 + 7 598 + 184 
Coelho (9) 49 + 12 60 + 11 196 + 28 
Rato (10) 90 + 15 140 + 54 134 + 51 
Cão (8) 315 + 105 260 + 20 36 + 30 
 
 
Tempo de sono em camundongos tratados com pentobarbital: 
 Normal: 15-20 min 
 Pré-tratado com fenobarbital: 5-10 min 
 Pré-tratado com CCl4: >120 min 
METABOLIZAÇÃO 
Droga Metabólito Conjugado 
Desalquilação
Desaminação 
Hidrólise 
Hidroxilação
Oxidação 
Glicuronidação 
Fase I Fase II 
Objetivo da metabolização 
1. Fase I - catabólica 
 - introduzir um grupo reativo polar (ex. -OH) para 
 subseqüente conjugação - “funcionalização” 
 
2. Fase II – anabólica (Conjugação) 
 - farmacologicamente inativa 
 - tornar a substância menos lipossolúvel (mais 
 hidrossolúvel) e com carga iônica para facilitar 
 excreção na urina ou no bile 
 - mediada por glicuronil transferases, 
 sulfotransferases, glutationa transferases, 
 aminoácido transferases 
METABOLIZAÇÃO 
Componentes do sistema CYP 450 
1. Citocromo-P450 redutase 
 - contém FMN e FAD, e requer NADPH e Mg2+ 
 - transfere dois elétrons para CYP 450: 
 - Primeiro: Fe3+ para Fe2+ 
 - Segundo: Fe2+.O2 para Fe
2+.O2
- 
 
2. Citocromo P450 (CYP 450) 
 
3. Fosfolipídio - para servir como superfície na transferência 
 de elétrons 
 
4. Eventualmente, o segundo elétron pode ser doado pelo 
 sistema de citocromo b5 e citocromo b5 redutase (NADH- 
 dependente) 
METABOLIZAÇÃO 
METABOLIZAÇÃO 
Componentes do sistema citocromo P450 de retículo endoplasmático. A 
NADPH-citocromo P450 redutase é ligada pela sua cauda hidrofóbica à 
membrana, enquanto o citocromo P450 é inserido na membrana. O 
citocromo b5 pode participar em reações selecionadas mediadas pelo 
citocromo P450. (Devlin, 1997). 
METABOLIZAÇÃO 
Citocromos P450 – Considerações gerais 
- NADPH + H+ + O2 + Droga  NADP
+ + H2O + Droga oxidada 
- O monóxido de carbono se liga ao Fe(II) heme reduzido e 
absorve a 450 nm (orígem do nome da família) 
- A família de monooxigenases é a mais importante na 
oxidação de drogas e compostos endógenos no fígado, 
rim, trato G.I., pele, pulmão 
- As CYPs estão localizadas no retículo endoplasmático liso 
em associação bastante próxima com a NADPH-CYP 
redutase (razão 10/1) (fração microssomal) 
METABOLIZAÇÃO 
Ciclo catalítico do citocromo P450. 
METABOLIZAÇÃO 
As famílias de P450 
- Pelo menos 12 famílias de genes CYP têm sido 
identificadas em humanos, e as categorias estão 
baseadas na homologia das seqüências 
- A maioria das enzimas envolvidas na metabolização de 
drogas estão nas famílias CYP 1, 2, & 3. 
- CYP3A4 é bastante comum no metabolismo de muitas 
drogas. 
- Freqüentemente, duas ou mais enzimas catalizam o 
mesmo tipo de oxidação, indicando especificidade 
larga e redundante. 
- Massa molecular : 45-60 kDa 
METABOLIZAÇÃO 
As famílias de P450 
CYP3
A 
(50%) 
CYP2D6(25%) 
CYP2C9 
(15%) 
CYP1A2 
(5%) Outros 
(5%) 
Isoforma Droga 
1A2 Acetaminofen 
 Cafeína 
 Teofilina 
 
2C9 Carvedilol 
 Celecoxib 
 Hexobarbital 
 Losartan 
 Meloxicam 
 
2D6 Antiarrítmicos tipo 1C 
 Carvedilol 
 Codeína 
 Timolol 
 
3A4 Acetaminofen 
 Antivirais 
 S-Bupivacaína 
 Cocaína 
 Cortisol 
 Diazepam 
 Diltiazem 
 Losartan 
 Quinidima 
 Testosterona 
Principais isoformas em humanos 
METABOLIZAÇÃO 
Reações oxidativas catalizadas pelos CYP 450 
– Formação de um metabólito polar inativo 
• Fenobarbital 
 
– Formação de um metabólito ativo 
• Certas pródrogas a base de purinas e pirimidinas para 
quimoterapia 
• Enalapril (inibidor da enzima conversora da angiotensina) 
 
– Formação de um metabólito tóxico 
• Acetaminofen  NAPQI 
 
METABOLIZAÇÃO 
Reações catalizadas pelo sistema CYP 
P450 (oxidases de função mista) 
1. Hidroxilação de anéis aromáticos (adição de –OH) 
2. Hidroxilação de cadeias laterais (adição de –OH) 
3. N-, O-, S-desalquilação (remoção de –CH3 em N, O e S) 
4. Sulfoxidação (adição de O em S) 
5. Desulfuração (remoção de –S) 
6. Desaminação (remoção de –NH2) 
7. Dehalogenação (remoção de Cl, Br, F) 
METABOLIZAÇÃO 
Reações de hidrólise 
METABOLIZAÇÃO 
Reações diversas 
METABOLIZAÇÃO 
Alguns fármacos que produzem metabólitos ativos ou tóxicos 
METABOLIZAÇÃO 
Lesão hepática causada pelo 
metabólito de paracetamol 
N-acetilbenzoiminoquinona 
(NABIQ ou NAPQI) 
CYP2E1 
Única CYP que produz radicais 
livres e que é induzível por 
etanol 
Fatores que regulam o sistema CYP 450 
1. Indução enzimática 
 
2. Idade 
 
3. Sexo 
 
4. Genética (farmacogenética) 
METABOLIZAÇÃO 
Vias de metabolização sem CYP 450 
1. Acetilação (-COCH2): N-acetil-transferase (tiazidas) 
 
2. Trans-sulfuração (-SH): sulfotransferases (detoxificação de 
 cianeto) 
 
3. O-, N-, e S-metilação (-CH3): metiltransferases (dopamina) 
 
4. Oxidações de álcool e aldeído: desidrogenases 
 
5. Reduções (inserção de -OH): aldeído redutase (NADH) 
 
6. Hidrólise: esterase e amidases 
 
7. Desaminação: monoamina oxidases (5-HT, NE, Dopa, 
 tiramina) e diamina oxidases (putrescina e cadaverina) 
METABOLIZAÇÃO 
METABOLIZAÇÃO 
Droga Metabólito Conjugado 
Desalquilação
Desaminação 
Hidrólise 
Hidroxilação
Oxidação 
Glicuronidação 
Fase I Fase II 
Tipos de conjugação 
1. Conjugação com glicuronídeo 
 - a partir de UDP ácido glicurônico 
 - UDP-AG transferase: localizada no RE; induzível 
 - o conjugado é menos ativo que a molécula mãe 
 - exceção: morfina-6-glicuronídeo 
 - principalmente em grupos: -OH, -SH, -NH, -COOH 
 
2. Conjugação com sulfato 
 - a partir de 3’-fosfoadenonsina 5’-fosfosulfato (FAFS) 
 - adição de um grupo sulfato que é ionizado 
 - catalizada por sulfotransferases 
 - o conjugado é menos ativo que a molécula mãe 
 - exceção: sulfato de minoxidil 
 derivados de N-hidróxi-2-acetilaminofluoreno 
 
3. Conjugação com glutationa, aminoácidos, acetil CoA e S adenosil 
 metionina 
METABOLIZAÇÃO 
METABOLIZAÇÃO 
Conjugação com 
glicuronídeo 
Ativação 
Ácido b-glicuronídeo 
UDP- a-glicuronídeo 
Droga-b-glicuronídeo 
Droga 
UDP-glicuronil 
transferase 
Transferência de 
glicuronil 
Uridina 
Uridina 
UDP 
METABOLIZAÇÃO 
Conjugação com 
sulfato 
METABOLIZAÇÃO 
Distúrbios de conjugação 
Sulfonamida e bilirrubina 
 Bilirrubina é altamente lipossolúvel. Devido à 
incapacidade de recém-nascidos em conjugar a bilirrubina, a 
mesma é “estocada” ligada a proteínas plasmáticas na circulação 
até a criança desenvolver as enzimas para conjugação. 
 A administração de sulfonamida desloca bilirrubina da 
proteína, que então sofre uma redistribuíção, entrando no 
cérebro através da barreira hematocefálica onde é depositada no 
gânglio basal e nos núcleos subtalámicos do cérebro, levando à 
encefalotoxicidade (kernicterus; síndrome do nênê verde). Há 
pouca excreção de bilirrubina 
(A bilirrubina no neonato deriva da degradação de hemácias) 
METABOLIZAÇÃO 
Exemplo - Aspirina 
Aspirina Ácido salicílico Glicuronídeo 
Fase I 
Hidroxilação 
Fase II 
Glicuronidação 
Lembrar do efeito de primeira passagem 
Exemplos: 
 
Apirina 
Dinitrato do isossorbida 
Trinitrato de glicerina 
Levodopa 
Lidocaína 
Metoprolol 
Morfina 
Propranolol 
Salbutamol 
Verapamil 
METABOLIZAÇÃO 
PORTAL 
VEIN 
METABOLIZAÇÃO 
Metabolização do etanol 
Metabolização do etanol 
METABOLIZAÇÃO 
- Altamente lipossolúvel e rapidamente absorvido e distribuído 
- 90% metabolizado; 5-10% na urina ou é expirado 
- Metabolização essencialmente hepática 
- Sofre efeito de primeira passagem 
- Mostra cinética de saturação 
- Lesão hepática devida: a) ao próprio etanol 
 b) ao acetaldeído 
 c) à esterificação de ácidos graxos 
- Pode influenciar o metabolismo de outros compostos (inibir ou 
 potencializar) 
- Dissulfiram: terapia de aversão - rubor, taquicardia, 
 hiperventilação, pânico, angústia 
- Metanol: formaldeído e ácido fórmico 
Resumo dos conceitos 
METABOLIZAÇÃO 
1. O fígado é o principal órgão de metabolização 
 
2. A metabolização de drogas tem duas fases: I e II 
 
3. O sistema citocromo P450 é o principal responsável pela 
metabolização de drogas 
 
4. Há vias de metablização independentes de P450, e.g. 
etanol 
 
5. O objetivo principal da metabolização é tornar drogas 
menos lipossolúveis, menos ativos, e facilitar sua excreção 
ETAPAS FARMACOCINÉTICAS 
Administração 
 
Absorção 
 
Distribuição 
 
Metabolização 
 
Eliminação 
Farmacodinâmica 
Pró-drogas 
Via i.v. 
Principais vias 
ELIMINAÇÃO 
1. Renal 
 
2. Trato GI - fezes 
 
3. Pulmão (álcool, anestésicos gasosos) 
 
4. Pele- suor 
 
5. Leite materno 
 
6. Lágrimas 
 
Túbulo convoluto 
proximal 
Glomérulo 
Alça de Henle 
Fluxo sangüíneo 
Duto coletor 
Aparato justaglomerular (AJG) 
Túbulo 
convoluto 
distal 
Principais mecanismos 
EXCREÇÃO RENAL 
1. Filtração glomerular 
 - limite de <20.000 
 - retira apenas droga livre 
 
2. Secreção tubular 
 - transporte por sistemas carreadores para substâncias ácidas 
 ou básicas 
 - são relativamente não-seletivos 
 - funcionam contra um gradiente 
 - potencialmente o mecanismo mais eficaz na excreção 
 
3. Difusão através do túbulo renal 
 - pode ocorrer reabsorção de até 99% 
 - mais importante para lipossolúveis 
 - para substâncias polares, ocorre retenção e concentração 
 - questão do pH: ácidas - excretadas com pH alcalino 
 básicas - excretadas com pH ácido 
EXCREÇÃO RENAL 
Influência do pH sobre a excreção 
Principais mecanismos 
EXCREÇÃO RENAL 
Droga 
livre 
Droga ligada 
+ Droga livre Droga ligada 
Droga 
livre 
Droga 
livre 
Transportadora de 
substâncias ácidas 
Transportadora de 
substâncias básicas 
Droga 
ligada 
Droga 
livre 
Droga 
livre 
Droga 
livre?? 
Para bexiga 
Droga 
livre 
Droga 
livre 
Droga 
livre 
Droga 
ligada 
Túbulo renal Sangue 
Droga Droga 
ligada livre 
1 2 3 
Droga?? 
EXCREÇÃO 
RENAL 
Principais 
mecanismos 
pH 
pKa 
[HA] > [A-] 
 [B] < [BH+] 
[HA] < [A-] 
 [B] > [BH+] 
Substâncias transportadas 
EXCREÇÃORENAL 
Ácidas Bases 
 
Ácid-p-amino-hipúrico Amilorida 
Furosemida Dopamina 
Conjugados de AG Histamina 
Conjugados de glicina Mepacrina 
Conjugados de sulfato Morfina 
Indometacina Petidina 
Metotrexato Subst. amônio quaternário 
Penicilina Quinina 
Probenecida Serotonina 
Diuréticos tiazídicos Procaína 
Ácido úrico 
Clortiazida 
Ácido salicílico AG = aminoglicosídios 
Drogas excretadas sem modificação 
EXCREÇÃO RENAL 
100%-75% Amilorida, hexametônio, galamina 
 clorotiazida, gentamicina, atenolol 
 ampicilina, furosemida 
 
75%-50% Anfetamina, cimetidina, 
 procainamida, neostigmina, 
 metildopa, clonidina 
 
~50% Ampicilina, tubocurare 
 
Portanto, cuidado na administração destas substâncias 
em indivíduos com função renal comprometida 
Excreção biliar e a circulação êntero-hepática 
ELIMINAÇÃO PELO TGI 
Droga 
Fígado 
Bile 
T.G.I. 
Eliminação 
Glicoproteína P 
Hidrólise do 
glicurônido 
Reservatório 
de 20% 
ELIMINAÇÃO PELO TGI 
Circulação êntero-hepática 
ELIMINAÇÃO 
Influência da 
lipossolubilidade e 
metabolização sobre 
a eliminação 
ETAPAS FARMACOCINÉTICAS 
Administração 
 
Absorção 
 
Distribuição 
 
Metabolização 
 
Eliminação 
Farmacodinâmica 
Pró-drogas 
Via i.v. 
E agora?? 
FARMACOCINÉTICA 
Qual a relação entre a excreção renal e 
as concentrações plasmáticas de uma 
droga? 
Influência da via de administração 
t (h) C (ng/ml) 
0 
1 50 
2 25 
3 12,5 
4 6,25 
5 3,125 
6 1,563 
Via IV 
1 
10 
100 
0 1 2 3 4 5 6 7 
L
n
 C
 (
n
g
/m
l)
 
Tempo (h) 
0 
10 
20 
30 
40 
50 
60 
0 1 2 3 4 5 6 7 
C
 (
n
g
/m
l)
 
Tempo (h) 
t (h) C (ng/ml) 
0 0 
1 50 
2 100 
3 50 
4 25 
5 12,5 
6 6,25 
7 3,125 
8 1,563 
Via ≠ IV 
0 
10 
20 
30 
40 
50 
60 
70 
80 
90 
100 
0 2 4 6 8 10 
C
 (
n
g
/m
l)
 
Tempo (h) 
1 
10 
100 
0 2 4 6 8 10 
 l
n
 C
 (
n
g
/m
l)
 
Tempo (h) 
FARMACOCINÉTICA 
Cinética de infusão 
FARMACOCINÉTICA 
FARMACOCINÉTICA 
Modelo unicompartimental 
A linha reta corresponde à 
constante da velocidade de 
eliminação, kel 
 
kel = CLs/Vd 
 
lnC(t) = lnC(0) –kel.t 
 
kel = 1/t . lnC(0)/C(t) 
FARMACOCINÉTICA 
L
o
g
 C
 p
la
s
m
á
ti
c
a
 
tempo 
Distribuição 
Metabolização 
Excreção 
 
Etanol: modelo monocompartimental 
Fase β 
Etanol: modelo monocompartimental 
Compartimento 
central (1) 
Compartimento 
periférico (2) 
Compartimento 
Profundo (3) 
K 2-1 K 1-2 K 3-1 K 1-3 
Eliminação Absorção 
Mesma concentração em todos os compartimentos 
Kel 
Ka 
Modelo bicompartimental 
FARMACOCINÉTICA 
FARMACOCINÉTICA 
Modelo tricompartimental 
Compartimento central 
(1) 
Compartimento 
periférico (2) 
Compartimento 
Profundo (3) 
K2-1 K1-2 
K3-1 K1-3 
Eliminação Absorção 
Tecidos / órgãos menos perfundidos 
Tecidos /órgãos mais perfundidos 
Kel 
Ka 
Compartimento 
central (1) 
C. periférico (2) 
Após 2 horas, 50% 
se encontra no 
fígado 
C. profundo (3) 
Após 30 dias, 90% 
se encontra nos ossos 
K2-1 K1-2 
K3-1 K1-3 
Eliminação Absorção Kel 
Ka 
Chumbo: modelo tricompartimental 
L
o
g
 C
 p
la
s
m
á
ti
c
a
 
tempo 
Distribuição, metabolização, excreção (fase α) 
Chumbo: modelo tricompartimental 
Redistribuição (2), metabolização, excreção (fase β) 
Redistribuição (3), metabolização, excreção (fase γ) 
O que podemos calcular? 
 Constante de absorção (Ka) 
 Concentração plasmática máxima (Cmax) 
 Tempo onde ocorre o Cmax (Tmax) 
 Área sobre a curva (ASC) 
 Biodisponibilidade (F) 
 Concentração plasmática no tempo zero (Cp0) 
 Volume de distribuição (Vd) 
 Constante de eliminação (Kel) 
 Depuração / Clearence (Cl) 
 Tempo de meia vida (t1/2) 
 
FARMACOCINÉTICA 
Ka = constante de absorção 
FARMACOCINÉTICA 
Influência da dose 
O que podemos calcular? 
 Constante de absorção (Ka) 
 Concentração plasmática máxima (Cmax) 
 Tempo onde ocorre o Cmax (Tmax) 
 Área sobre a curva (ASC) 
 Biodisponibilidade (F) 
 Concentração plasmática no tempo zero (Cp0) 
 Volume de distribuição (Vd) 
 Constante de eliminação (Kel) 
 Depuração / Clearence (Cl) 
 Tempo de meia vida (t1/2) 
 
Cmax 
Tmax 
Cmax 
Cmax 
Tmax Tmax 
Cmax e Tmax 
O que podemos calcular? 
 Constante de absorção (Ka) 
 Concentração plasmática máxima (Cmax) 
 Tempo onde ocorre o Cmax (Tmax) 
 Área sobre a curva (ASC) 
 Biodisponibilidade (F) 
 Concentração plasmática no tempo zero (Cp0) 
 Volume de distribuição (Vd) 
 Constante de eliminação (Kel) 
 Depuração / Clearence (Cl) 
 Tempo de meia vida (t1/2) 
 
Conceito de 
biodisponibilidade 
Biodisponibilidade = fração 
do fármaco administrado 
que alcança a circulação 
sistêmica na forma 
química inalterada 
 
Fatores que afetam: 
 1. Efeito primeira passagem 
 2. Solubilidade do fármaco 
 - lipo- ou hidrosolúvel 
 3. Estabilidade do fármaco 
 4. Formulação do fármaco 
O que podemos calcular? 
 Constante de absorção (Ka) 
 Concentração plasmática máxima (Cmax) 
 Tempo onde ocorre o Cmax (Tmax) 
 Área sobre a curva (ASC) 
 Biodisponibilidade (F) 
 Concentração plasmática no tempo zero (Cp0) 
 Volume de distribuição (Vd) 
 Constante de eliminação (Kel) 
 Depuração / Clearence (Cl) 
 Tempo de meia vida (t1/2) 
 
Volume de distribuição (Vd) 
1 
10 
100 
0 1 2 3 4 5 6 7 
L
n
 C
 (
n
g
/m
l)
 
Tempo (h) 
Vd = dose / Cp0 
Cp0 
O que podemos calcular? 
 Constante de absorção (Ka) 
 Concentração plasmática máxima (Cmax) 
 Tempo onde ocorre o Cmax (Tmax) 
 Área sobre a curva (ASC) 
 Biodisponibilidade (F) 
 Concentração plasmática no tempo zero (Cp0) 
 Volume de distribuição (Vd) 
 Constante de eliminação (Kel) 
 Depuração / Clearence (Cl) 
 Tempo de meia vida (t1/2) 
 
FARMACOCINÉTICA 
A constante de eliminação (Kel) 
independe da via de administração 
FARMACOCINÉTICA 
Influência do regime de administração 
sobre a cinética e Kel 
O que podemos calcular? 
 Constante de absorção (Ka) 
 Concentração plasmática máxima (Cmax) 
 Tempo onde ocorre o Cmax (Tmax) 
 Área sobre a curva (ASC) 
 Biodisponibilidade (F) 
 Concentração plasmática no tempo zero (Cp0) 
 Volume de distribuição (Vd) 
 Constante de eliminação (Kel) 
 Depuração / Clearence (Cl) 
 Tempo de meia vida (t1/2) 
 
Depuração (clearence) 
 É o volume de fluído corpóreo depurado por 
unidade de tempo (L/h, mL/min) 
 
CLtotal = CLrenal + CLhepático + CLoutras vias 
 
 Quantifica a eliminação 
 É usualmente constante 
 
Circulação 
Rim 
X X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X X X X X X X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X X X 
X X 
X X 
X X Urina 
Depuração renal 
TE 
TR 
Depuração de X (Dx) = Volume de plasma que é filtrado 
de uma substância (X) por unidade de tempo 
TE = taxa de excreção 
TR = taxa de retenção 
Circulação 
Rim 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X X X X X X X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X X XX X 
X X 
X X Urina 
FARMACOCINÉTICA 
Conceito de depuração 
Concentração de substância 
X na urina (Ux) 
Volume de plasma que é filtrado 
de uma substância (X) por 
unidade de tempo (depuração 
de X) (Cx) 
Volume de urina por 
unidade de tempo (V) 
X 
Concentração de substância X no plasma (Px) 
= 
Situações: 
1. Substância filtrada pelos 
glomérulos mas não reab-
sorvida ou secretada pelos 
túbulos (inulina): Cx = TFG 
2. Substância filtrada pelos 
glomérulos e secretada pelos 
túbulos. Cx = TFG + TS 
3. Substância filtrada pelos 
glomérulos e reabsorvida pelos 
túbulos. Cx = TFG – TR 
4. Substância filtrada pelos 
glomérulos, secretada pelos 
túbulos e reabsorvida pelos 
túbulos. Cx = TFG + TS - TR
 
Depuração hepática 
Droga Droga inalterada 
Metabólitos 
intermediários 
Metabólitos 
finais 
O que podemos calcular? 
 Constante de absorção (Ka) 
 Concentração plasmática máxima (Cmax) 
 Tempo onde ocorre o Cmax (Tmax) 
 Área sobre a curva (ASC) 
 Biodisponibilidade (F) 
 Concentração plasmática no tempo zero (Cp0) 
 Volume de distribuição (Vd) 
 Constante de eliminação (Kel) 
 Depuração / Clearence (Cl) 
 Tempo de meia vida (t1/2) 
 
FARMACOCINÉTICA 
O conceito de meia-vida (t1/2) 
Meia-vida = tempo necessário 
para a concentração cair em 
50% 
 
1) kel = 1/t . lnC(0)/C(t) 
 
2) kel = 1/t . ln 2 
 
3) t1/2 = ln 2/kel 
 
4) t1/2 = 0.693/kel 
 
Tempo de meia vida (t1/2) 
1 
10 
100 
0 1 2 3 4 5 6 7 
L
n
 C
 (
n
g
/m
l)
 
Tempo (h) 
Inclinação da reta = Kel 
(constante de eliminação) 
 
t1/2 = 0,693 / Kel 
Y = a.x + b 
Tempo necessário para a concentração plasmática diminuir para 
a metade 
Resumo da Farmacocinética 
Ka 
Cmax 
Tmax Tempo 
C
o
n
ce
n
tr
a
çã
o
 
ASC 
Kel 
Cp0 
t1/2 
Parâmetros derivados: 
• Biodisponibilidade (F) 
• Volume de distribuição (Vd) 
• Depuração (Clearence) (Cl) 
 
Para administração não-endovenosa 
FARMACOCINÉTICA 
Fatores que influenciam a meia-vida 
Tipo de droga CL (l/min) Vd (l) t1/2 
 
Lipossolúvel, sem 0,001 42 20 d 
partição de pH 
 
Lipossolúvel com 0,03 42 16 h 
Excreção favorecida 
por partição de pH 
 
Não-lipossolúvel, 0,120 12 69 min 
sem transporte tubular 
 
Não-lipossúvel, com 0,70 12 12 min 
secreção tubular 
completa 
Influência do 
regime de 
administração 
sobre a 
cinética 
Falha na administração do fármaco 
Influência do regime de administração 
sobre a cinética 
Alteração nos padrões de eliminação 
FARMACOCINÉTICA 
Influência da idade sobre a farmacocinética (I) 
FARMACOCINÉTICA 
Influência da idade sobre a farmacocinética (II) 
FARMACOCINÉTICA 
Qual a relação entre a 
concentração 
plasmática e o efeito 
terapêutico? 
FARMACOCINÉTICA 
Qual a relação entre a concentração 
plasmática e o efeito terapêutico? 
Concentração do enalapril vs inibição da ECA 
(enzima conversora da angiotensina) 
ETAPAS FARMACOCINÉTICAS 
Administração 
 
Absorção 
 
Distribuição 
 
Metabolização 
 
Eliminação 
Farmacodinâmica 
Pró-drogas 
Via i.v. 
FARMACOCINÉTICA vs. FARMACODINÂMICA