mX INTOXICACAO POR METAIS 2007

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INTOXICAÇÃO 
POR METAIS
Heloísa Rey Farza
Gerência Geral de Toxicologia
GENERALIDADES SOBRE OS METAIS
80 dos 105 elementos da Tabela Periódica são metais
> 30 deles são tóxicos para os humanos
metais pesados (cerca de 20)
metais leves (Al, Be)
metalóides: formam ânions e cátions (As, Se)
sua toxicidade é conhecida desde a Antigüidade
raramente interferem nos sistemas biológicos quando estão em sua forma elementar (exceção = Hgo)
alguns deles são essenciais em doses baixas, e tóxicos em doses altas
“METAIS PESADOS”
elementos metálicos que têm uma massa cujo valor mínimo se situa entre 4000 kg/m3 e 5000 kg/m3 ?
elementos metálicos situados entre o cobre e o chumbo na Tabela Periódica dos Elementos, e mais o ferro e o cromo ? 
todos os elementos que pertencem ao quarto período da Tabela Periódica dos elementos ? 
	
	Por confusão, dado o caráter potencialmente tóxico dos “metais pesados” (Hg, Pb e Cd, em particular), incluem-se nessa categoria alguns elementos tóxicos como o arsênico e o antimônio (metalóides) e o selênio.
METAIS DE INTERESSE TOXICOLÓGICO 
TABELA PERIÓDICA DOS ELEMENTOS
Metais alcalinos
Metais alcalinos terrosos
Metais de transição
Metais representativos
Metalóides
CARACTERÍSTICAS FÍSICAS E QUÍMICAS
no atômico = 82
massa atômica = 207,2
maleável, cinza
temperatura de fusão = 327o C
temperatura de ebulição = 1620o C
minério com maior concentração de chumbo 
						 = galena – PbS + vestígios de Ag, Zn, Cd, Sb, As, Bi, e Se
metal não-ferroso mais usado na indústria 
produção mundial é de aproximadamente 6 milhões de ton/ano
Fontes de exposição são principalmente ocupacionais
60 % do chumbo  produção de baterias, principalmente de automóveis 
13 %  pigmentos
27 %  ligas para solda, PVC, munição e diversos outros produtos
Chumbo tetraetila - Pb(C2H5)4: aditivo antidetonante da gasolina 
	Brasil: 1978 - uso restrito  combustível de pequenos aviões
	- produzido somente na Refinaria Presidente Bernardes, em Cubatão/SP
FONTES DE EXPOSIÇÃO
COMPOSTOS INORGÂNICOS DE Pb
Arsenato de Pb	Pb3(AsO4)2	inseticida
Carbonato de Pb	2PbCo3Pb(OH)2	pigmento branco
Cromato de Pb	PbCrO4	pigmento amarelo
Óxido de Pb	Pb3O4	pigmento vermelho (zarcão)
	Monóxido	PbO	pigmento amarelo (litargírio)			vitrificação (cristal)
	Sesquióxido	Pb2O3	paetê; cristal 
	Peróxido	PbO2	baterias a placas de chumbo
 COMPOSTOS ORGÂNICOS DE Pb
Acetato de Pb	Pb (C2H3O2)2	tinturas de cabelo	
Estearato de Pb	Pb (C18H35O2)2	secante (lacas, vernizes, 			graxas, ceras) 
Chumbo tetraetila	Pb (C2H5)4	antidetonante para gasolina, 		reações de etilação
Chumbo tetrametila	Pb (CH3)4	antidetonante para gasolina
FONTES INDUSTRIAIS DE EXPOSIÇÃO AO CHUMBO
Mineração, fundição e refinamento de chumbo; produção de ligas (bronze, latão)
 Corte e solda de metais contendo chumbo [solda eletrônica: Sn + Pb]
Fabricação de acumuladores elétricos chumbo/ácido e recuperação de baterias
Fabricação de corantes, tintas, vernizes, esmaltes e pigmentos 
 Esmaltação de cerâmicas
Fabricação de “fritas”
Fabricação de cabos elétricos, tubos e chapas 
Fabricação de PVC e outros plásticos; indústria de borracha
Jateamento de areia de estruturas metálicas (pontes, navios)
Fabricação de armas de fogo e munições 
Produção e utilização de compostos orgânicos de Pb (antidetonantes)
Indústria de cristais (Swarovisky = 32% de PbO) 
FONTES NÃO INDUSTRIAIS DE EXPOSIÇÃO AO CHUMBO
Uso de porcelana esmaltada
Uso de utensílios em PVC (estearato, sulfeto tribásico e carbonato de chumbo)
Fabricação caseira de “chumbadas” de pesca e cartuchos
Uso de tinturas de cabelo a base de chumbo
Prática de tiro ao alvo
Produção de cerâmica artística caseira
Projétil de arma de fogo alojado em articulações ou canal medular
[Alimentos enlatados, tintas em brinquedos, água contaminadas por canos de chumbo, gasolina com chumbo...]
VÁRIOS MECANISMOS DE AÇÃO
Principal mecanismo de ação: 
inativação e modificação de enzimas e outras macromoléculas, 
 alterações patológicas - ligação com radicais 
 -SH, -H2PO3, -NH2 e -OH)
membranas celular e mitocondrial
síntese e funcionamento de neurotransmissores
síntese do heme 
metabolismo dos nucleotídeos
MECANISMOS DE AÇÃO
inalação de fumos ou particulados finos solúveis  absorção rápida e extensa: principal via de exposição no ambiente industrial
ingestão  absorção de 10 a 15% em adultos 
			 45 a 50% em crianças
	Deficiência em ferro aumenta a absorção do chumbo
absorção cutânea: considerável nas formas orgânicas do chumbo
TOXICOCINÉTICA
Atravessa as barreiras placentária e hematoencefálica
Eliminação 	sangue e tecidos moles : meia-vida de 1 a 2 meses
			ossos : meia-vida de anos ou décadas.
Redistribuição lenta   tardio dos níveis no sangue
Mobilização óssea (osteoporose, mieloma múltiplo) e 
	proximidade com o líquido sinovial antecipa  plumbemia
TOXICOCINÉTICA
TOXICOCINÉTICA DO CHUMBO	
ABSORÇÃO
Inalatória = 60%
Digestiva
Adultos = até 80% em jejum
		max. 16% com alimentos
Crianças = até 50%
Dérmica = só produtos orgânicos
chumbo tetraetila
acetato de Pb
Glóbulos vermelhos (90-99% Pb)
OSSOS (2/3 do Pb fixado - t1/2 vida= 2 a 10 anos) e dentina
rins, fígado, baço, vísceras ocas, etc. (t1/2 vida= 40 dias) 
FIXAÇÃO
cérebro
feto
Sangue 
60 a 120 dias
ELIMINAÇÃO (75% do absorvido)
URINA, FEZES, suor, salive, unhas, leite, cabelos
Atravessa
meninges e placenta
Intoxicação aguda por chumbo: pouco freqüente  ingestão de grandes quantidades
CLÍNICA
dor abdominal
anemia hemolítica
hepatite 
encefalopatia
fadiga, mal-estar
irritabilidade
anorexia, perda de peso
insônia
redução na libido
artralgias e mialgias
às vezes, hipertensão 
cólicas abdominais
náusea
constipação 
às vezes, diarréia
Intoxicações subagudas ou crônicas: mais comuns
Efeitos gastrintestinais
Efeitos gerais
Efeitos no sistema nervoso central: 
CLÍNICA
Cefaléia
transtornos de concentração
incoordenação motora
tremor 
Encefalopatia:
	- agitação psicomotora ou letargia
	- ataxia
	- convulsões e coma por edema intracraniano
Efeitos no sistema nervoso periférico: extremidades superiores  fraqueza da musculatura extensora - “punho caído”
Chumbo tetraetila mais neurotóxico (principalmente SNC), devido a sua lipossolubilidade
Efeitos hematológicos
CLÍNICA
Efeitos renais
Efeitos reprodutivos
anemia normocrômica ou microcítica
às vezes, pontilhado basófilo e hemólise
necrose tubular aguda
fibrose intersticial aguda
hiperuricemia e gota
transtornos na produção de espermatozóides
abortamento
prematuridade, baixo peso ao nascer
transtornos do desenvolvimento neurológico
IARC:	
 Pb inorgânico = grupo 2B (provável carcinógeno)
 Pb orgânico = grupo 3 (não classificável)
Associação de cólica abdominal, 
		encefalopatia 
		atividade profissional suspeita 
Casos leves e moderados são de diagnóstico mais difícil: sintomas vagos e inespecíficos  infecção viral?
DIAGNÓSTICO CLÍNICO
 Sempre lembrar de chumbo frente a 	dor abdominal, 
			cefaléia
			anemia
	 associados a neuropatia motora
		gota 
		nefropatia
 Lembrar de chumbo frente a todo trabalhador com 
	 		- delirium ou convulsões
			- principalmente se anemia associada
Linha de Burton
Relação dose-efeito
25 a 60 µg/dL
60 a 80 µg/dL
> 80 µg/dL
> 100 μg/dL
DIAGNÓSTICO CLÍNICO
cefaléia, irritabilidade
dificuldade de concentração
tempo de reação diminuído
anemia 
redução na velocidade de condução nervosa
manifestações gastrintestinais 
manifestações renais
manifestações hematopoiéticas
manifestações cardiovasculares
piora dos efeitos gastrintestinais e renais
encefalopatia
	- plumbemia
- zinco protoporfirina
- protoporfirina eritrocitária livre
- chumbo urinário
Outros exames podem ser úteis: 
	- hemograma
	- funções
hepática e renal
	- RX abdômen
	- neuro-imagem
DIAGNÓSTICO LABORATORIAL
- manutenção dos sinais vitais
- sintomáticos
- descontaminação
- retirada de projéteis (principalmente se próximos de articulações)
- evitar neurolépticos (reduzem limiar para convulsão)
- corticóides e manitol (úteis nos casos com edema intracraniano)
TRATAMENTO
ANTÍDOTOS: quelantes 
EDTA cálcio-dissódico (edeteato dissódico de cálcio)
BAL (dimercaprol)
DMSA (ácido 2,3-dimercaptosuccínico) - não disponível no Brasil: 
		menos efeitos colaterais
D-penicilamina (Cuprimine®); alternativa VO, porém com eficácia menor e mais efeitos colaterais)
INDICADOR BIOLÓGICO DE EXPOSIÇÃO
Indicador Biológico de Exposição: chumbo sangüíneo (Plumbemia / Pb-S) 
Coleta: uma amostra de sangue heparinizado (10 mL)
	 O momento da coleta não é crítico 
Conservação: geladeira a 4ºC, por até 5 dias 
V.R.: até 40 µg/dL 
I.B.M.P.: 60 µg/dL 
Método analítico: espectrofotometria de absorção atômica (EAA)
INDICADOR BIOLÓGICO DE EXPOSIÇÃO
Indicador Biológico de Exposição: Ácido deltaminolevulínico urinário (Ala-U)
 Coleta: uma amostra de urina (20 mL). O momento da coleta não é crítico
Conservação: geladeira a 4ºC, por até 5 dias, protegendo a amostra da luz direta
V.R.: até 4,5 mg/g de creatinina
I.B.M.P.: 10 mg/g de creatinina 
Método analítico: Espectrofotometria visível 
Observações: 
 O Ala-U encontra-se aumentado em pacientes com certas porfirias - raros defeitos congênitos do metabolismo do heme 
 A exposição prolongada da amostra à luz intensa leva à degradação deste metabólito
CARACTERÍSTICAS DO CROMO
Sólido cristalino, extraído da cromita (FeCr2O4)
Quatro formas: cromo metálico (Cr 0)
		 cromo trivalente (Cr 3+) 
		 cromo hexavalente (Cr 6+)
Melhora a dureza dos metais e sua resistência à oxidação
Na natureza, encontra-se sobretudo na forma 3+ 
A maioria do cromo 6+ é produzido pelas atividades humanas
Todos têm importância toxicológica
Ubiquitário:
ar < 0,1 μg/m3
água 1 a alguns μg/L
PRINCIPAIS FONTES DE EMISSÃO
Indústria química
Combustão de gás natural, óleo e carvão
Poeira de estradas
Usinas de produção de cimento
Indústrias utilizadoras de cromo
USOS DO CROMO
INDICADOR BIOLÓGICO DE EXPOSIÇÃO
Indicador Biológico de Exposição: cromo urinário (Cr-U)
Coleta: uma amostra de urina pós jornada de trabalho (20 mL) coletada no último dia da semana de trabalho
Conservação: geladeira a 4ºC, por até 7 dias
V.R.: até 5 µg/g de creatinina 
I.B.M.P.: 30 µg/g de creatinina 
Método analítico: espectrofotometria de absorção atômica (EAA)
CONCENTRAÇÕES EM AMBIENTE DE TRABALHO
Minas: poeira de cromo 			1,3 a 16,9 mg/m3 
Refinação de ferrocromo			0,03 a 3,3 mg/m3 
Atividades de cromagem			1 μg a 4 mg/m3 
Concentração no cimento Portland 	1 a 83 g/kg de cimento
TOXICOCINÉTICA
Cr 3+ - nutriente importante para o homem
necessidade diária - 50 a 200 µg
Cr 3+ inalado se deposita no parênquima pulmonar
concentração pulmonar  com a idade, enquanto a dos outros tecidos 
totalmente eliminado pela urina 
Baixa absorção intestinal do Cr: 0,5 à 2 % 
	Estômago reduz Cr 6+ em Cr 3+, que é pouco absorvido
	Absorção intestinal do Cr 6+ : 
3 a 6% do total ingerido 
3 a 5 vezes mais absorvido do que o Cr 3+
Cromatos solúveis são facilmente absorvidos por inalação
TOXICOCINÉTICA
Baixa absorção cutânea, exceto em caso de saturação  queimaduras  penetração
	Dicromato de K (Cr 6+) e cloreto de Cr (Cr 3+) atravessam a barreira cutânea
Cr absorvido passa para o sangue e se acumula nas hemácias
passa rapidamente do sangue aos tecidos  dosagem no sangue não representativa
aporte de glicose libera o Cr dos tecidos   imediato das concentrações no sangue e na urina
Metabolizado nos pulmões e hemácias via NADPH: Cr 6+  Cr 3+
Eliminação urinaria
	Eliminação biliar (10%)
Cr atravessa a barreira placentária
INTOXICAÇÃO AGUDA
Absorção de sais de Cr 
	 inflamação massiva do tubo digestivo
	 necrose da boca ao jejuno
	 Colapso e morte em algumas horas
	 Se sobrevivência: necrose hepática e renal 
Dores abdominais
Vômitos
Diarréia
Hematêmese
Ingestão de fortes doses de Cr 6+
 
	 síndrome hepatorrenal
	 coagulopatia severa
	 hemólise intravascular
Vertigens
Sensação de sede
Dores abdominais
Diarréia hemorrágica
Casos graves: coma e morte
Dose letal de C 3+ por via oral : 1 a 3 g 
Dose letal de cromatos por via oral: 50 a 70 mg /kg de peso corporal
INTOXICAÇÃO CRÔNICA
Cr 3+ é um composto natural do organismo
	Não ha estudos sobre sua toxicidade isolada
Cr 6+ : o aparelho respiratório e o seu órgão-alvo
		
Conjuntivites, faringites e laringites  trióxido de Cr
INTOXICAÇÃO CRÔNICA
Compostos solubilizados Cr 6+ têm efeito sensibilizante 
	 asma
	 dermatites alérgicas, principalmente nos braços
Prurido nasofaríngeo
Tosse
Broncoespasmo
Diminuição do volume máximo respiratório
Eritema cutâneo
Pápulas e vesículas secretantes e pruriginosas
Ulcerações indolores, podendo atingir as articulações
INTOXICAÇÃO CRÔNICA
OUTROS EFEITOS DO CROMO
Anomalias gastrintestinais: epigastralgias, gastrites e úlceras
Câncer do pulmão (Cr 3+ e CR 6+) nos trabalhadores de produção de cromatos e pigmentos, solda, cromagem eletrolítica
	 Cromatos de cálcio (Ca), estrôncio (Sr) e zinco (Zn)
	Câncer da cavidade nasal, laringe e estomago
	Câncer ósseos, da próstata, órgãos genitais, bexiga, rins e sangue
Teratogenicidade provável
INDICADOR BIOLÓGICO DE EXPOSIÇÃO
Indicador Biológico de Exposição: Cromo urinário (Cr-U)
 Coleta: uma amostra de urina pós jornada de trabalho (20 mL) 	 	 coletada no último dia da semana de trabalho
Conservação: geladeira a 4ºC, por até 7 dias 
V.R.: até 5 µg/g de creatinina 
I.B.M.P.: 30 µg/g de creatinina 
Método analítico: espectrofotometria de absorção atômica (EAA)`	
USO DO ARSÊNIO
CLÍNICA DA INTOXICAÇÃO POR ARSÊNIO
Intoxicação aguda
conjuntivite
bronquite e dispnéia
distúrbios gastrintestinais e vômitos
choque e morte
Em caso de ingestão:
vômitos intensos e diarréia
edema facial
cãibras
distúrbios cardíacos
Se sobrevivência:
perfuração do septo nasal em algumas semanas
seqüelas neurológicas periféricas
Intoxicação crônica
Perfuração do septo nasal
Irritação da árvore respiratória
Eczema, pústula, dermatites das áreas expostas, hiperqueratose, melanoma, estrias ungueais e câncer de pele
Neuropatia sensorial unilateral, distúrbios motores e parestesias
Anemia e leucopenia
Câncer de pele
Câncer pulmonar
DIAGNÓSTICO
Valores laboratoriais
	Sangue: < 5μg/L ou < 0,0665 μmol/L
	Urina 24h: > 50 μg/dia ou > 0,665 μmol/dia
Nível de intervenção: > 100 μg/dia ou > 13,3 μmol/dia (urinas de 24h)
	Valores menores podem necessitar de intervenção, com base no estado 	clínico do paciente
INDICADOR BIOLÓGICO DE EXPOSIÇÃO
Indicador Biológico de Exposição: Arsênico urinário (As-U)
 Coleta: uma amostra de urina pré jornada (50 mL), coletada no último 	 dia da semana de trabalho 
Conservação: geladeira a 4ºC, por até 7 dias 
V.R.: até 10 µg/g de creatinina 
I.B.M.P.: 50 µg/g de creatinina 
Método analítico: espectrofotometria de absorção atômica (EAA)
 Observações: 
Alguns frutos do mar podem conter altas concentrações de compostos organoarsenicais que, quando ingeridos, são rapidamente excretados na urina. O examinando deve ser alertado para evitar ingerir frutos do mar pelo menos dois dias antes da coleta.
TRATAMENTO GERAL DAS INTOXICAÇÕES POR METAIS
manutenção dos sinais vitais
descontaminação
tratamento sintomático
Antídotos: quelantes 
EDTA
BAL
D-penicilamina
DMPS
Todos os quelantes apresentam efeitos adversos
EDTA CaNa2
Esquema e Doses
Ciclos repetidos
5 a 7 dias
intervalo mínimo entre ciclos = 2 dias
Associar BAL na encefalopatia
EV ou IM
dose EV = 15 a 75 mg/kg/dia
	diluído
em SF 0,9% ou SG 5% 500ml em 3 a 4 horas
dose IM = 300 mg 12/12 hs
VO = absorção menor que 5%
aumentar as doses quando houver piora de sintomas
Dimercaprol - BAL
Doses e duração do tratamento:
3 mg/kg a cada 4 horas, durante 48 horas
cada 12 horas por 7 a 10 dias
mudança deste esquema conforme o monitoramento da excreção urinária de As ou Pb, se possível
Principais quelantes em uso clínico terapêutico e suas respectivas indicações
		AGENTE QUELANTE
 (nome científico) e [nome comercial]
		METAIS QUELADOS
 E OUTROS USOS TERAPÊUTICOS
		Dimercaprol (BAL) ou (2,3-dimercaptopropanol)
		As, Hg, Pb, Au
		DMPS (ácido dimercapto propanil-1- sulfônico) [Dimaval(; Unithiol(]
		As, Hg, Pb
		DMSA (ácido dimercaptosuccínico) [Chemet(; Succimer(]
		Pb, As, Hg, Al
		(D-penicilamina) [Cuprimine(; Depen(]
		Cu, Pb, As, Hg, Au, 
Doença de Wilson, cirrose biliar
		EDTACaNa2 (ácido etilenodiamino- tetracético cálcico dissódico) [Versenato de Ca]
		Pb
		Desferoxamina (mesilato de desferoxamina) [Desferal(; DFO]
		Fe
		(N-acetilcisteina) [Acetilcisteina; N-acetil; Mucomyst(]
		Hg, Co, 
Acetoaminofen
		(N-acetil-D,L-penicilamina)
		Hg
		Azul da Prússia (Fe4[Fe(CN)6]3) [Ferrocianeto férrico; Ferrocianeto de K]
		137Cs, Ta
		(Dihidrocloreto de trientina) [Trientina(; Trien(]
		Cu, 
Doença de Wilson
		 DTPACaNa3 (ácido dietilenoamino- pentacético cálcico trissódico)
		239Pu
FONTE: Modificado de ANGLE, 1995.
AGÊNCIA NACIONAL DE VIGILÂNCIA SANITÁRIA
GERÊNCIA GERAL DE TOXICOLOGIA
Tel.: (61) 448 6201
 448 6203
 448 6203
Fax: (61) 448 6287
toxicologia@anvisa.gov.br
Heloísa Rey Farza
Coordenação dos Cursos de Toxicologia
heloisa.farza@anvisa.gov.br
Succinil CoA + glicina
		ALA-S
 CoA + CO2
Acido δ-aminolevulínico
		ALA–D
Porfobilinogênio
Uroporfobilinogênio
		UPG-descarboxilase
Coproporfirinogênio 
		CPG descarboxilase
Protoporfirinogênio
Protoporfirina
		Heme-sintetase
	HEME
+Fe+2
GLOBINA 
AÇÃO DO Pb SOBRE A SÍNTESE DO HEME
 HEMOGLOBINA 
