Apostila de Glicosideos cardioativos

Prévia do material em texto

GLICOSÍDEOS CARDIOATIVOS OU CARDIOTÔNICOS 
 
1. Introdução 
Os glicosídeos cardioativos ou cardiotônicos são substancias atuam diretamente sobre o 
músculo cardíaco. Estes compostos são caracterizados pela ação altamente específica, homogênea e 
potente que exercem sobre o músculo cardíaco. São medicamentos de escolha na insuficiência cardíaca. 
A utilização de drogas vegetais contendo glicosídeos cardioativos data de antes da era cristã. As 
plantas eram utilizadas como diurético, tônico cardíaco e emético. Além disso, eram utilizados como 
veneno, principalmente por causa dos seus efeitos tóxicos. 
 
2. Estrutura química 
 Os glicosídeos cardioativos são substâncias esteroidais com um esqueleto carbônico de 17 
átomos característico, conhecido como ciclopentano-per-hidrofenantreno. 
 
Unidades de açúcares e um anel lactônico se encontram ligadas ao esqueleto ciclopentano-per-
hidrofenantreno.. Portanto, a estrutura química dos glicosídeos cardiotônicos é constituída de 3 partes 
fundamentais: 
• Núcleo esteroidal 
• Anel lactônico 
• Resíduos de açúcar 
 
 
. 
Quimicamente, as agliconas (ou geninas) desse grupo caracterizam-se pelo núcleo fundamental do 
ciclopentano-per-hidrofenantreno e são divididas (classificadas) em dois grupos de acordo com o anel 
lactônico insaturado ligado ao C-17. Cardenolídeos ( pentacíclico) ou bufadienolídeos (hexacíclico), sendo 
os cardenolídeos os mais importantes na medicina. 
 
• Cardenolídeos (cardenolído): moléculas contendo 23 átomos de carbono, com anel lactônico de 4 
átomos de carbono, encontrados exclusivamente nos vegetais. 
 
• Bufadienolídeos (bufadienólido): moléculas contendo 24 átomos de carbono, com anel lactônico de 5 
átomos de carbono, encontrados principalmente nos anfíbios (gênero Bufos). 
 
Nome comum: Sapo Boi. 
Bufo é um gênero de sapos da família Bufonidae. Este gênero normalmente é responsável 
pelos casos de intoxicações por bufotoxina. Os sapos deste gênero podem chegar à 20 cm de 
comprimento. 
 
 
3. Propriedades físico-químicas x Atividade Bioológica 
Os glicosídeos cardioativos possuem sabor amargo, e a solubilidade na água é diretamente 
proporcional ao número de hidroxilas. São solúveis no álcool e possuem solubilidade intermediaria 
em solventes orgânicos apolares. 
A hidrossolubilidade, e consequentemente o tempo de ação são proporcionais ao número de 
hidroxilas presentes no anel esteroidal, isto é, quanto mais hidroxilas, menor o tempo de ação e 
mais hidrossolúvel é o composto. Prova disso, é a comparação da farmacocinética da digoxina e da 
digitoxina, os dois principais glicosídeos cardioativos. 
 
A diferença na estrutura molecular destas substâncias é muito sutil, onde a ausência de 
apenas uma hidroxila na molécula de digitoxina faz com que haja um aumento de mais de 72 
horas no tempo de meia vida (digoxina ≈ 48h (6 hidroxilas), digitoxina ≈120h a 180h (5 hidroxilas)). 
Além disso, o lanatosídeo que possui 8 hidroxilas, é pouco absorvido pelo trato gastrointestinal, sendo 
apresentado apenas em formas farmacêuticas de administração intravenosa. 
Relação estrutura-atividade 
 A aglicona dos glicosídeos cardioativos possuem uma característica diferente da dos 
esteróides endógenos. Estas moléculas apresentam uma ligação cis- entre os anéis A-B e C-D, e uma 
ligação trans-entre os anéis B-C, conferindo ao núcleo esteroidal uma forma de U. 
 
Este formato de U permite aos glicosídeos cardioativos permite uma interação perfeita com 
seus receptores. As três porções da molécula são importantes na interação fármaco-receptor, sendo o 
anel lactônico e o núcleo esteroidal as regiões que fazem a comunicação como receptor e a 
subunidade glicosídica responsáveis pelo “encaixe” perfeito da molécula ao seu sítio de ação. 
Além da configuração A/B e C/D cis e C/D trans, para que os glicosídeos cardioativos apresentem 
sua atividade, é necessário, obrigatoriamente, a presença dos seguintes grupos no núcleo esteroidal: 
• Duas metilas (CH3) em C-10 e C-13; 
• Duas hidroxilas (OH) em C-3 e C-14; 
• Uma hidrogênio (H) ou uma hidroxila (OH) em C-5; 
• Um anel lactônico insaturado em C17, que pode conter 4 ou 5 átomos de carbono; 
• Uma a três moléculas de açúcar ligadas ao C-3 
 
 
4. Biogênese: 
Os terpenos são uma grande família de produtos naturais que biossinteticamente, são originados à 
partir do isopentenil difosfato (IPP) (I) e do seu isômero dimetilalil difosfato(DMAPP) (II). 
 
Estes dois compostos são formados por duas vias: 
 Via do ácido mevalônico (MVA ) - Esquema1 
 Via do metil eritrol fosfat (MEP) – Esquema 2 
 
 
As unidades ativas bioquimicamente (estere) dimetilalildifosfato (DMAPP) (II) e isopenteni 
ldifosfato (IPP) (I)) unem-se em uma série de Reações para a formação deste grupo (Esquema3). A união 
delas em uma Seqüência cabeça-cauda, leva aos compostos lineares geraniol (Cio), Farnesol (C15), e 
geranilgeranio (C20), que ao sofrerem reações Subsequentes originamos monoterpenos (Cio), 
sesquiterpenos( C15) , Diterpenos (C20 ) e sesterpenos (C25) respectivamente. Essas moléculas sofrem 
reações, do tipo cabeça-cauda. Já o esqualeno (C30 ) (V) e fitoeno (C40) ,apesar de serem formados 
somente por unidades de isopreno (DMAPP e IPP) , mostram uma união cauda-cauda no centro de suas 
moléculas. Além de disso essas moléculas podem sofrer uma série de rearranjos, que muitas vezes 
dificultam a visualização direta dos precursores. 
 
 
Os glicosídios cardioativos são triterpenóides assim como os glicosídeos saponinicos. Ambos são 
metabólitos secundários comuns na flora e Fauna terrestre e marinha, tendo como precursor o esqualeno. 
 
Como o nome indica, são compostos que geralmente possuem trinta carbonos. Podem ser 
encontrados na forma livre , ou como ésteres, éteres ou glicosídeos. 
Diferentemente dos outros terpenos que são formados pela junção cabeça-cauda de unidades de 
isopreno , os triterpenóides são formados a partir da união do tipo cauda-caudade duas moléculas de 
difosfato de farnesila (FPP)(VI), levando à formação do hidrocarboneto Esqualeno (V). 
 
Diferentes formas de ciclização do esqualeno dão origem a esqueletos mono-, di-, tri-, tetra- ou 
pentacíclicos, além dos triterpenóides sacíclicos, o que leva a mais de quarenta tipos de esqueletos 
conhecidos. Os triterpenóides pentacíclicos são os mais abundantes. Dentro deste grupo e por isso tem 
sido os mais estudados. 
Pela perda de átomos de carbono do esqueleto de trinta carbonos são formados os esteroides 
(C27). 
Dois grupos de glicosídeos triterpenoídicos, os glicosídeos cardiotônicos e os glicosídeos 
saponosídicos derivam do esqualeno. 
 
5. Extraçao 
Devido ao baixo conteúdo (em torno de 1%) presentes nas plantas, os extratos, para a caracterização 
desses compostos, devem ser purificados e concentrados. 
Para extração dos glicosídeos cardioativos é necessário a utilização de plantas que passaram pelo 
processo de estabilização, uma vez que pode haver degradação da substância ativa devido à 
presença de enzimas que promovem a hidrólise destes compostos. 
Se o glicosídeo cardioativo tiver um elevado teor de açucares e uma elevada quantidade de hidroxilas 
na genina, pode ser usada água para a extração, caso contrário, se o teor for baixo, usa-se o etanol. 
A técnica habitual consiste na extração com misturas hidroalcoólica, por métodos como a percolação 
e maceração, com posterior precipitação de macromoléculascom acetato de chumbo (dentre elas as 
enzimas). 
O clorofórmio é usado na purificação, assim o clorofórmio fará o arraste por diferença de polaridade. 
 
 
 
O processo de obtenção dos extratos foi o de percolação 
6. Caracterização 
 
Para caracterização desses compostos, usam-se reações que evidenciam isoladamente partes da molécula 
do glicosídeo, como: reações de caracterização dos esteróides (Liebermann, xantidrol), reações 
relacionadas com o anel lactônico pentacíclico (Baljet e Kedde) ou com desoxiaçúcares (Keller-Kiliani). 
A) Identificação dos açúcares - Reações Keller-Kiliani com os desoxi-açúcares 
Foram evaporados 2 mL do extrato em um tubo de ensaio e o resíduo foi tratado com 1 mL de ácido acético. 
Adicionou-se 2 gotas de FeCl3 2% (m/m) e transferiu-se o conteúdo deste tubo cuidadosamente para outro 
contendo 2 mL de H2SO4 concentrado. Na zona de contato dos líquidos deve aparecer um anel castanho-
avermelhado, e a camada acética deve tomar coloração verde-azulada em resultado positivo. 
B) Iidentificação do núcleo esteroidal- Reação de Liebermann Burchard :Em tubo de ensaio foram 
evaporados 2 mL do extrato. Ao resíduo foi adicionado 1 mL de anidrido acético e 10 gotas de ácido sulfúrico 
concentrado. Coloração castanha indica resultado positivo. 
C) Identificação do anel lactona - Reação de Kedde: Em tudo de ensaio, 2 mL de extrato foram evaporados e 
o resíduo formado foi dissolvido com 0,5 mL de reagente de Kedde e adicionado 1 mL de uma mistura de 
NaOH 10% em MeOH 1:1, preparada pouco antes do uso. Resulta positivamente o teste na apresentação de 
coloração vermelho violácea até castanha (fugaz). 
 
� D) Reações de fluorescência ao ultravioleta - Reação de Pesez: Adicionar a cápsula três gotas de ácido 
fosfórico concentrado e misturar com bastão; 
- Observar sob luz ultravioleta (ondas longas). 
- Reação Positiva Î fluorescência amarelo-esverdeada 
E) Cromatografia em CCD. 
 
7. Mecanismo de ação: 
O coração é o principal órgão do sistema cardiovascular, responsável pelo transporte de 
oxigênio e nutrientes às células. 
O coração é uma bomba muscular pulsátil que se divide em quatro câmaras. Os átrios são as 
câmaras superiores as câmaras inferiores são os ventrículos. Os ventrículos são câmaras expulsoras, que, 
ao se contrair fornecem impulsionam o sangue através dos pulmões e do sistema circulatório 
periférico. O ventrículo direito bombeia o sangue para os pulmões e o ventrículo esquerdo, com grande 
força de contração, bombeia o sangue na circulação periférica. 
O sistema nervoso autônomo controla o débito cardíaco através da estimulação simpática 
(adrenérgica) ou parassimpática (colinérgica). 
 Dentre as diversas patológias cardíacas, temos a Insuficiência Cardíaca Congestiva (ICC) e a 
Fibrilação Atrial (FA). 
A Insuficiência Cardíaca Congestiva (ICC) compromete a função cardíaca, tornando o coração 
incapaz de manter um débito suficiente para suprir as necessidades metabólicas dos tecidos e órgãos do 
corpo. Se deve a capacidade de contração miocárdica reduzida ou a incapacidade de encher os 
compartimentos cardíacos com sangue. A maioria dos casos de ICC é consequente à progressiva 
deterioração da função contrátil miocárdica. 
 
Por outro lado, a FA caracteriza-se por uma arritmia ventricular com taquicardia e 
consequentemente pela redução d o enchimento do ventrículo esquerdo, mas não leva a parada 
cardíaca. O ritmo cardíaco nesta situação é geralmente irregular e rápido e pode levar a desconforto ou 
sintomas de dispnéia. 
Os glicosídeos cardíacos, têm como mecanismo de ação a inibição da bomba Na+/K+ ATPase, o que 
provoca o aumento de Na+ intracelular, a ativação do trocador Na+/Ca2+ e consequentemente uma 
elevação do Ca2+ intracelular (e, consequentemente, a ativação do complexo actina/miosina que leva a 
contração), por troca com o Na+. São glicosídeos que exercem um grande efeito sobre o músculo cardíaco. 
Tem efeito específico sobre a contração miocárdica e na condução atrioventricular. 
 
 
 
A sobrecarga de cálcio pode provocar cardiotoxicidade, como a diminuição do potencial de 
membrana e contrações ventriculares prematuras, entre outros efeitos. 
Uma vez que aumenta o Ca2+ celular, os glicosídios cardioativos possuem efeito inotrópico positivo 
mas ao retardar a condução AV apresenta um efeito cronotrópico negativo. 
 Ação cronotrópica (cronotropismo): Influencia a freqüência cardíaca → Ação cronotrópica negativa 
(diminui freqüência cardíaca - bradicardia) - Efeitos do estímulo parassimpático. 
 Ação inotrópica (inotropismo): Influencia a força contrátil, velocidade de desenvolvimento de pressão pelo 
miocárdio e a velocidade de ejeção → Ação inotrópica positiva (aumenta força de contração cardíaca, tanto 
de átrios como de ventrículos) - Efeitos do estímulo simpático. 
 
8. Efeitos da administração de glicosídeos carioativos: 
• Aumento da força de contração miocárdica (efeito inotrópico + ); 
• Aumento do débito cardíaco (esvaziamento completo do coração); 
• Diminuição do tamanho do coração; 
• Diminuição da pressão venosa; 
• Diminuição da freqüência cardíaca; 
• Aumento da diurese (efeito indireto - hemodinâmico) �alívio do edema 
 As partes açúcar e aglicona são fundamentais para a atividade biológica. É possível que a parte 
açúcar seja responsável pela ligação do glicosídeo ao músculo cardíaco e a porção aglicona exerça o efeito 
sobre o músculo cardíaco após a ligação. O anel lactona é essencial para a ação farmacológica. 
É empregado na ICC, tendo ação inotrópica + (força de contração). São caracterizados por serem 
compostos extremamente tóxicos, com índice terapêutico muito tóxico, cuja estrutura química básica foi 
identificada como sendo composta por açúcar (posição 3), esteroide e anel lactônico (posição 17). 
9. Principais drogas vegetais 
9.1 DEDALEIRA 
Nome científico: Digitalis purpúrea L. 
Família: SCROPHULARIACEAE 
Farmacógeno: Folhas 
Origem Geográfica: Continente europeu. 
O nome Digitalis provém do latim digitus que significa dedo, fazendo referência ao formato das 
flores desta planta que se parecem com dedais, já purpurea refere-se à cor das flores. 
 
Composição química: A Digitalis purpurea possue 3 glicosídeos primários principais que, após secagem 
e hidrólise, fornecem os glicosídeos secundários digitoxina, gitoxina e gitaloxina. 
 
 
 
A secagem da Digitalis purpurea deve ser rápida, em temperatura baixa, com ventilação intensa para 
evitar hidrólise. 
Princípio ativo: Digitoxina é o glicosídeos cardioativos responsável pela atividade farmacológica. 
 
Atividade farmacológica: Cardiotônico (inotrópico positivo e cronotrópico negativo). 
Indicações: Insuficiência Cardíaca Congestiva (ICC) e Fibrilação Atrial 
OBS: 
 A digitoxina era comercializada na forma de solução oral a 0,1% (Digitaline Nativelle), mas 
devido à relação risco x benefício, foi suspensa pelo fabricante no Brasil. 
 
 
 Pode ser utilizada por pacientes com insuficiência renal, pois é eliminada em sua maior parte 
pelo sistema entero-biliar. 
9.2 DEDALEIRA GREGA 
 
Nome científico: Digitalis lanata 
Parte utilizada: Folhas 
Família: SCROPHULARIACEAE 
Composição química: 
A Digitalis lanata possui cerca de 70 glicosídeos derivados de 5 geninas, 3 delas também pertencentes a 
Digitalis purpúrea ( digitoxina, gitoxina e gitaloxina), além da digoxigenina (que origina a digoxina) e 
diginatigenina. Dessas cinco geninas derivam os lanatosídeos A a E. 
 
 
 
 Princípio ativo: A Digoxina é o glicosídeo cardioativo responsável pela atividade farmacológica:Atividade farmacológica: Cardiotônico (inotrópico positivo e cronotrópico negativo) 
Indicações: Insuficiência Cardíaca Congestiva (ICC) e Fibrilação Atrial 
A digoxina é o digitálico mais utilizado na terapêutica. Ela é comercializada na forma de 
comprimidos de 0,25mg, elixir pediátrico 0,05mg/mL e solução injetável 0,5mg. 
A digitoxina, um outro glicosídeo cardiotônico obtido, principalmente, das folhas da 
Digitalis purpurea (Dedaleira), possui atividade biológica semelhante à digoxina, e algumas 
vezes, era empregada em seu lugar. Porém, a digitoxina possui uma meia-vida maior do 
que a digoxina, e embora seus efeitos tóxicos sejam semelhantes, são mais duradouros na 
digitoxina porém foi retirada do mercado pelo fabricante. 
A digoxina é perigosa por ter baixo índice terapêutico 
 
O deslanosídeo, também é extraído das espécies do gênero Digitalis, sendo indicado em emergências 
nas quais o indivíduo apresenta arritmia severa ou fibrilação atrial. 
 
Deslanosídeo 
Solução injetável 0,2 mg/ml: ampolas de 2 ml. 
COMPOSIÇÃO: Solução injetável Cada ml contém: 
deslanosídeo ............................. 0,2 mg 
 Veículo: ácido cítrico, fosfato de sódio dibásico, álcool etílico, glicerol, 
água para injeção. 
 
 
9.3 Estrofanto 
Nome científico: Strophantuhs gratus 
Família: Apocynaceae. 
O Estrofanto (Strophanthus gratus) contem glicosídeos cardioativos extremamente tóxicos. Povos 
primitivos utilizavam extratos destas plantas nas pontas de lanças para caçar. 
Origem geográfica: Ocorre na África ocidental e oriental. 
Farmacôgeno: Sementes. 
Composição química: 
 
 
 
A estrofantina G extraídas das sementes do Strophantus gratus enquanto a estrofantina K é extraída das 
sementes do Strophanthus kombé. Ambas as substâncias são cardiotónico de ação rápida e intensa com 
grande potencial tóxico a ouabaína extraída de sementes do gênero Strophanthus tanto de Strophanthus 
gratuse assim como de Strophanthus kombé. 
Indicações: 
Insuficiência cardíaca congestiva ou Edema agudo do pulmão, Frente a Fibrilação atrial, tratamento 
inicial e manutenção com digitálicos. 
No início da década de 70, foi suspensa a fabricação dos produtos comerciais como o Cardiovitol e 
Kombetin, permanecendo no mercado apenas a Ouabaine e o Strofopan que, sem mais mercado já 
naquela época, foram obrigados a suspender sua produção. Na Europa, a Estrofantina, hoje esquecida 
aqui no Brasil, tem a sua posição tradicional bem assentada como medicamento de pronta resposta e 
ótima tolerância. 
A ouabaína foi identificada como uma substância endógena, circulante no plasma de mamíferos 
superiores. Nos últimos anos, a ouabaína tem sido amplamente estudada, por sua capacidade em 
interferir em vários mecanismos reguladores e mantenedores da homeostase. A ouabaína endógena é 
sintetizada pela glândula adrenal, pelo hipotálamo e hipófise e apresenta características químico-
estruturais, biológicas e imunológicas idênticas as da ouabaína encontrada em vegetais. 
Pesquisadores brasileiros descobriram que o hormônio denominado ouabaína ativa substâncias que 
apresentam um efeito neuroprotetor no sistema nervoso central (SNC). A descoberta poderá levar a 
produção de fármacos para tratamento de doenças neurodegenerativas, como mal de Parkinson e 
Alzheimer. A ouabaína é uma substância extraída da planta Strophantus gratus e também encontrada no 
organismo humano. 
 O estrofanto ainda utilizado em formulações homeopáticas 
. 
10. Intoxicação 
Os principais sinais de intoxicação por Digitalis purpurea podem ser descritos como dor abdominal, 
tontura, dispnéia, alterações rítmicas cardíacas, náuseas, ataxia, convulsões, hipotensão, choque, colapso e 
morte. 
Como qualquer intoxicação, a intoxicação com digitálicos é uma situação perigosa, tanto mais perigosa 
quanto mais estiver comprometido o equilíbrio hidreletrolítico. Deve evitar-se o uso de aminas 
simpaticomiméticas e a administração de cálcio. 
O tratamento a ser realizado é o suporte, ou de sintomas. 
Primeiramente, deve-se recorrer a uma lavagem gástrica, hidratação com recurso a fluidos via IV, 
oxigenação e, entre outras coisas, na descontinuação do fármaco. 
Pode-se recorrer a fenitoína, bloqueadores beta, lidocaína, atropina e um anticorpo específico 
antidigitoxina (Fab). Utiliza-se a fenitoína e os bloqueadores beta no tratamento de extrassístoles e 
taquicardias, a lidocaína pode ser usada em situações de taquicardia ventricular e a atropina em casos de 
bloqueios auriculoventriculares. 
 
11. Interações medicamentosas 
 A utilização concomitante dos glicosídeos cardioativos com β-bloqueadores por causar 
bradicardia excessiva, e a associação com diuréticos depletores de potássio, podem desencadear 
desequilíbrio hidroeletrolítico (hipopotassemia), culminando em alterações do ritmo cardíaco.