Mutações - Genética Médica

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GENÉTICA – MUTAÇÕES.
• Variação genética importante: MUTAÇÃO E RECOMBINAÇÃO;
• Conceito: é a mudança na sequência de DNA de um gene. Tais alterações podem ser herdáveis no material genético;
• É fonte primária do processo evolutivo.
{+} Causa de atraso mental; 
 - 3% das crianças desenvolvem atraso mental
 - Causas genéticas
 - Anomalias cromossômicas – 10%
 - Anomalias monogenéticas – 15%
 - Síndromes identificáveis – 5%
 {+} Causas ambientais;
 - Teratógenos – 1%
 - Lesões intraparto – 12%
 - Infecções (encefalite, meningite) – 7%
 - Etiologia desconhecida – 50%
[] RECOMBINAÇÃO
-> Mudança de grupos de genes. 
[] MUTAÇÃO SOMÁTICA
-> Ocorre em qualquer célula do corpo, exceto as germinativas.
[] MUTAÇÃO GERMINATIVA
-> Em geral, não afeta o indivíduo, e sim sua prole e possivelmente futuras gerações;
• A mutação pode ser gênica ou cromossômica:
 • MUTAÇÃO GÊNICA: um alelo de um gene muda, tornando-se um alelo diferente. Elas podem envolver substituição, adição ou perda de uma única base.
 • MUTAÇÃO CROMOSSÔMICA: as modificações são maiores, alterando os cromossomos. Daí, podem ser mutações estruturais (quando modificam a estrutura dos cromossomos) ou mutações numéricas (alteram o número de cromossomos).
• As mutações podem surgir espontaneamente (ocorrem naturalmente e surgem em todas as células) ou ser induzidas (surgem pela ação de agentes mutagênicos).
Mecanismos das mutações espontâneas
- Erros na replicação do DNA:
§ Formação de um par errado de nucleotídeos; adição ou subtração de pares de bases.
- Lesões espontâneas:
§ Decorrem da alteração química das bases normalmente presentes no DNA. Tipos: Desaminação, Depurinação e Oxidação.
1. DEPURINAÇÃO:
É a quebra da ligação glicosídica entre bases purínicas (A e G) e a desoxirribose levando a perda da base: formam-se os sítios apurínicos.
2. DESAMINAÇÃO:
É a remoção de um grupo amino de uma base, como a desaminação da citosina que produz uma uracila (transição de GC- AT)
3. OXIDAÇÃO
É a danificação das bases por radicais de oxigênio do tipo superóxidos, hidroxila ou peróxido de hidrogênio.
Mutações de ponto
- Alterações de um único par de bases de DNA
-Tipos de mutações de ponto:
1. Substituições
2. Inserções ou Deleções (Indel)
1. MUTAÇÕES DE PONTO: SUBSTITUIÇÕES
- Mutações nas quais um par de bases é substituído por outro;
1.1. TRANSIÇÕES E TRANSVERSÕES
1.1.2 TRANSIÇÕES
- Transição é a substituição de uma base por outra base da mesma categoria.
Ex: PURINA -> PURINA (A para G ou G para A)
- Tem como causa as formas tautoméricas das bases;
- As formas tautoméricas existem em pequena quantidade, são raras, enquanto as formas “ceto” são abundantes. (Quando forma o par “timina-guanina”, por ex.)
!! CASO: ANEMIA FALCIFORME
* Autossômica recessiva causada da substituição pontual de uma base nitrogenada timina por adenina; (GAT -> GTT)
* Substituição de ácido glutâmico por valina, na posição seis da cadeia beta. 
1.1.3 TRANSVERSÕES
- Transversão é a substituição de uma base de categoria química por uma base de outra.
PURINA<-> PIRIMIDINA 
2. MUTAÇÕES DE PONTO: INSERÇÃO E DELEÇÃO (INDEL)
- Adição ou remoção de um ou mais pares de nucleotídeos;
- São mais frequentes do que as substituições de bases;
- Podem levar a mudança na matriz de leitura, alterando todos os aminoácidos após a mutação;
- Em geral, essas mutações tem efeitos drásticos no fenótipo;
2.1 INSERÇÃO
- Expansão de repetição de trinucleotídeos
- Número de cópias está relacionado à gravidade ou a idade de início da doença;
- Quando estão presentes mais repetições, a probabilidade de expansão das repetições aumenta;
- Essa instabilidade leva ao fenômeno de ANTECIPAÇÃO – se tornam mais graves a cada geração.
!! CASO: SÍNDROME CAUSADA POR DELEÇÃO: Síndrome de Jacobsen = Trata-se de uma desordem hereditária causada pela deleção de uma determinada região do braço longo do cromossomo 11, que abrange a banda 11q24.1; Estima-se que afete 1 em cada 100.000 indivíduos nascidos vivos.
O diagnóstico pré-natal é feito através de FISH, e já o diagnóstico pós-natal pode ser alcançado por meio de exames genéticos que aponta a deleção ou rearranjo do braço longo do cromossomo 11.
MUTAÇÕES INDUZIDAS
- Mecanismos de mutagênese: substituir uma base no DNA, alterar uma base, danificar uma base.
§ Incorporação de análogos de base: alguns compostos químicos são suficientemente similares às bases nitrogenadas normais do DNA de modo que sejam ocasionalmente incorporadas ao DNA.
§ Mal pareamento específico: alguns mutagênicos não são incorporados ao DNA, mas alteram uma base de tal modo que se forma um mal pareamento específico.
§ Agentes intercalares: Modificadores de DNA. Um grande número de mutágenos danificam uma ou mais bases, impossibilitando o pareamento. Ocorre bloqueio de replicação, pode ser por: luz ultravioleta (radiações não ionizantes), radiações ionizantes (raios X, alfa, beta e gama), aflatoxina B1.
As radiações ionizantes causam: alterações estruturais das bases nitrogenadas e desoxirriboses, eliminação de bases, rompimento de pontes de hidrogênio entre duas hélices, ruptura de uma ou duas cadeias.
A Aflatoxina B1: é um poderoso carcinogênico que se liga à guanina na posição N-7 -> quebra a ligação entre a base e o açúcar.
CONSEQUÊNCIAS MOLECULARES DAS MUTAÇÕES DE PONTO EM UMA REGIÃO CODIFICANTE
• MUTAÇÕES SILENCIOSAS: Mutação muda um códon de um aminoácido por outro códon desse mesmo aminoácido;
• MUTAÇÕES DE SENTIDO TROCADO: o códon para um aminoácido é trocado por um códon para outro aminoácido; ainda podem ser:
 -> Conservativa (Sinônima): um aminoácido é substituído por outro quimicamente similar.
 -> Não-conservativa (Não-sinônima): Um aminoácido é substituído por outro quimicamente diferente.
• MUTAÇÕES SEM SENTIDO: O códon o para um aminoácido é trocado para um códon de término de tradução.
• MUTAÇÃO REVERSA: Altera o fenótipo mutante de volta para o selvagem
• MUTAÇÃO DE PERDA DE FUNÇÃO: Ausência completa ou parcial do funcionamento normal da proteína
• MUTAÇÕES DE GANHO DE FUNÇÃO: Produz uma característica nova, ou faz com que uma característica apareça em tecidos impróprios.
• MUTAÇÕES LETAIS: Causam morte prematura.