aula 04 alice influência de grupos ácidos e básicos

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Influência de Grupos Ácidos e Básicos 
na Farmacocinética 
 
 
 
 
Profª: Drª Alice Rodrigues de Oliveira Araruna 
e-mail: farmalix@yahoo.com.br 
2017.2 
 
 
 
 
Ácidos e Bases – Definição de Arrhenius 
 
Ácido – substância que pode aumentar a concentração do 
íon hidrogênio em solução aquosa. 
 
HCl + H2O H3O
+ + Cl- 
 
Base – substância que aumenta a concentração do íon 
hidróxido em água. 
 
NaOH(s) Na
+
(aq) + OH
-
(aq) 
 
Ácidos e Bases 
H2O 
 
 
 
 
Ácidos e Bases – Definição de Bronsred-Lowry 
 
Ácido – substância capaz de doar um próton (isto é, um íon 
hidrogênio, H+) a uma outra substância. 
 
Base – substância capaz de aceitar um próton de um ácido. 
 
Ou seja, ácido é um doador de próton e base é um receptor 
de próton. 
 
 
 
 
 
 
Ácidos e Bases 
Brady e Humiston, vol. 2 
 
 
 
 
Forças de Ácidos e Bases 
 
 As reações ácido-base de Bronsted-Lowry podem ser 
vistas como duas reações opostas ou competitivas entre 
ácidos e bases; 
 
HCl + H2O H3O
+ + Cl- 
 
 H2O tem maior afinidade com o próton do que o íon 
cloreto. A água é capaz de captar, essencialmente todos 
os H+ disponíveis; 
 
 H2O é uma base mais forte que o íon cloreto. HCl é 
melhor doador de próton que o H3O
+. 
“À medida que um ácido se 
torna mais forte, a sua base 
conjugada torna-se mais 
fraca.” 
 
 
 
 
Ácidos e Bases – Definição de Lewis 
 
 Atenção principal focalizada na base; 
 
 “Uma base é definida como uma substância que pode 
doar um par de elétrons para a formação de uma ligação 
covalente. Um ácido, então, é uma substância que pode 
aceitar um par de elétrons para formar uma ligação.” 
 
 
 
 
 
 
 
Ácidos e Bases 
Brady e Humiston, vol. 2 
 
 
 
 
 Não–eletrólitos: moléculas que não se ionizam em água 
(espécies neutra não-carregada). 
 
 Eletrólitos: moléculas que se ionizam em água (espécies 
com carga positiva (+) ou negativa (-)). 
 
 - Fortes: moléculas se ionizam completamente em 
água; 
 
 - Fracos: moléculas se ionizam parcialmente em 
água. 
 
 
 
 
 
 
 
Ionização Molecular 
Proporção depende do 
pH do meio e do pKa da 
molécula 
Parte ionizado 
Parte não-ionizado 
 
 
 
 
α
Ionização - pH 
 Solução em que a concentração do íon hidrogênio é 10-3, 
temos: 
 
pH = -log (10-3) = - (-3) pH = 3 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
• Constantes de dissociação (ou ionização) e pKa: 
 
 Considerando que muitos fármacos são ácidos e bases 
fracos, nas soluções desses fármacos, existem equilíbrios 
entre as moléculas não dissociadas e seus íons. 
 
 Assim: Solução de ácido fraco HA 
 
HA H+ + A- 
 
 Protonação de fármaco tipo base fraca B: 
 
B + H+ BH+ 
 
 
 
 
 
 
Ionização - pKa 
 
 
 
 
Ionização - pKa 
• O símbolo pKa é usado para 
representar o negativo do 
logaritmo da constante de 
dissociação do ácido Ka (do 
mesmo modo que pH é usado 
para representar o negativo do 
logaritmo da concentração do 
íon hidrogênio 
Equação de Henderson-Hasselbalch 
pKa pH 
Equação de Henderson-Hasselbalch 
pKa pH 
 
 
 
 
 Exemplo 1: Determinar a fração ionizada e não ionizada 
da sibutramina ao longo do trato gastrointestinal. 
 
Dados: pka (sibutramina) = 7,5 
pH (estômago) = 1,5 
pH (intestino) = 6,5 
Grau de Ionização 
No estômago: 
 
pH- pKa = log[A-]/[HA] 
1,5 – 7,5 = log[A-]/[HA] 
log[A-]/[HA] = -6 
[A-]/[HA] = 10-6 
[A-]/[HA] = 1/1000000 
 
No intestino: 
 
pH- pKa = log[A-]/[HA] 
6,5 – 7,5 = log[A-]/[HA] 
log[A-]/[HA] = -1 
[A-]/[HA] = 10-1 
[A-]/[HA] = 1/10 
 
No estômago tem 1000000 parte de HA 
para cada 1 da forma A- ; 
 
No intestino tem 10 parte de HA para cada 
1 da forma A- . 
 
 
 
 
 
 Exemplo 2: Ainda considerando o exemplo da sibutramina, 
calcule a porcentagem da concentração ionizada (α) para 
o pH do estômago e do intestino informados no exemplo 
anterior. Em seguida verifique no pH 7,5. 
Grau de Ionização 
pH = 1,5 
 
pH- pKa = log[α]/[1- α] 
1,5 – 7,5 = log[α]/[1- α] 
log[α]/[1- α] = - 6 
[α]/[1- α] = 10-6 
 α = 0,000001 – 0,000001α 
α + 0,000001α = 0,000001 
1,000001α = 0,000001 
α = 0,0000099 
%α= 0,0000999% 
1 – α = 0,9999901 
% 1 – α = 99,99901% 
pH = 6,5 
 
pH- pKa = log[α]/[1- α] 
6,5 – 7,5 = log[α]/[1- α] 
log[α]/[1- α] = - 1 
[α]/[1- α] = 10-1 
 α = 0,1 – 0,1α 
α + 0,1α = 0,1 
1,1α = 0,1 
α = 0,0909 
%α= 9,09% 
1 – α = 0,9091 
% 1 – α = 90,91% 
pH = 7,5 
 
pH- pKa = log[α]/[1- α] 
7,5 – 7,5 = log[α]/[1- α] 
log[α]/[1- α] = 0 
[α]/[1- α] = 100 
 α = 1 – 1α 
α + α = 0,1 
2α = 1 
α = 0,5 
%α= 50% 
1 – α = 0,5 
% 1 – α = 50% 
 
 
 
 
 Portanto, o pKa indica o pH no qual haverá 50% das 
moléculas na forma dissociada (ionizada). 
 
Grau de Ionização - Ácido 
Ácido forte = baixo valor de pka 
 
pH = pKa = 1,0 
pH (0 a 0,9) ˂ pKa (1) = predominância de FM 
pH (1,1 a 14) ˃ pKa (1) = predominância de FI 
 
 
 
 
 
 
pH = pKa = 13,0 
pH (0 a 12,9) ˂ pKa (1) = predominância de FM 
pH (13,1 a 14) ˃ pKa (1) = predominância de FI 
 
Ácido fraco = alto valor de pka 
 
 
 
 
 
Grau de Ionização - Base 
Base fraca = baixo valor de pka 
 
pH = pKa = 1,0 
pH (0 a 0,9) ˂ pKa (1) = predominância de FI 
pH (1,1 a 14) ˃ pKa (1) = predominância de FM 
 
 
 
 
 
 
pH = pKa = 13,0 
pH (0 a 12,9) ˂ pKa (1) = predominância de FI 
pH (13,1 a 14) ˃ pKa (1) = predominância de FM 
 
 Base forte = alto valor de pka 
 
 
 
 
Grau de Ionização 
• Exemplo de Fármacos 
 
 
 
 
Comparação da absorção intestinal em ratos de ácidos e 
bases em diferentes valores de pH. 
 
Grau de Ionização 
Fonte: Foye’s - Principles of Medicinal Chemistry 
 
 
 
 
 Influência da estrutura na acidez e basicidade de um 
composto. 
 
 Os sistemas ressonantes atraem o par de elétrons livres 
(¨) dos átomos eletronegaivos (Ex: N, O) diminuindo a 
força de atração sobre os hidrogênios ácidos (H+), que se 
separam mais facilmente. 
 
Influência da Estrutura 
 
 
 
 
• Efeito indutivo: Efeito eletrônico que se transmite ao longo 
das ligações σ. 
 
 
 
 
 
 
• Átomos eletronegativos retiram (“puxam”) elétrons do sítio 
ionizável – GRE; 
 
• Para ácidos, GRE diminuem a densidade eletrônica do 
carboxilato aumentando sua estabilidade. 
Influência da Estrutura 
 
 
 
 
• Efeito indutivo: Efeito eletrônico que se transmite ao longo 
das ligações σ. 
 
 
 
 
 
 
• grupos doadores de elétrons (GDE) irão diminuir a acidez, 
por aumentar a densidade eletrônica do carboxilato, 
diminuindo sua estabilidade; 
 
• Ex. de GDE – cadeias hidrocarbônicas (CH3, CH2CH3, 
etc.). 
Influência da Estrutura 
Fonte: http://200.156.70.12/sme/cursos/EQU/EQ18/modulo1/aula0/03_propr/06_acidez_e_basicidade.htm 
• O efeito indutivo se perde muito rapidamente com o 
aumento do número de ligações σ entre o sítio ionizável e 
os GDE/GRE. 
Influência da Estrutura 
Fonte: http://200.156.70.12/sme/cursos/EQU/EQ18/modulo1/aula0/03_propr/06_acidez_e_basicidade.htm 
Influência da Estrutura 
• Para as bases, ocorre o efeito inverso: os GDE aumentam 
a densidade eletrônica do sítio básico, favorecendo sua 
capacidade de doar um par de elétrons, enquanto os GRE 
diminuem-na, levando então a uma base mais fraca. 
GDE doa elétrons para espéciedeficiente em elétrons = maior 
estabilidade do ácido conjugado = 
maior basicidade 
GRE retira elétrons de espécie 
deficiente em elétrons = menor 
estabilidade do ácido conjugado = 
menor basicidade 
Fonte: http://200.156.70.12/sme/cursos/EQU/EQ18/modulo1/aula0/03_propr/06_acidez_e_basicidade.htm 
• Efeito estérico: É exercido por átomos ou grupos 
volumosos que dificultam a aproximação da espécie que 
reage com o ácido ou base orgânica, levando à redução da 
acidez e da basicidade. 
Influência da Estrutura 
Ácido benzóico pKa = 5,05 Ácido 2,6-di – butilbenzóico 
pKa = 6,25 
• Efeito de ressonância: permite o espalhamento de elétrons 
ao longo de vários átomos na estrutura do composto; 
 
• Redução da densidade eletrônica; 
 
 
 
 
 
• No caso dos ácidos, favorece a acidez por aumentar a 
estabilidade da base conjugada; no caso das bases, essa 
redução da densidade eletrônica tende a diminuir a 
basicidade do composto. 
 
• Geralmente esse efeito predomina sobre os demais efeitos 
estereoeletrônicos. 
Influência da Estrutura 
Influência da Estrutura 
Identifique a substância mais ácida em cada caso 
especificado abaixo: 
 
Ácido acético Ácido fórmico 
Resp: Ácido Fórmico 
O GDE do ácido acético aumenta 
a densidade eletrônica 
diminuindo a estabilidade do 
carboxilato. 
Ácido acético Ácido cloro-acético 
Resp: Ácido cloro-acético 
O GRE como o cloro diminuem a 
densidade eletrônica 
aumentando a estabilidade do 
carboxilato. 
Ácido β-cloro-butírico Ácido α-cloro-butírico 
Resp: Ácido α-cloro-butírico. A acidez aumenta quando o GRE está mais 
próximo da carboxila. 
Identifique a substância mais ácida em cada caso 
especificado abaixo: 
 
Ácido β-metil-butírico Ácido α-metil-butírico 
Resp: Ácido β-metil-butírico. A acidez aumenta quando o GDE está mais 
distante da carboxila. 
Influência da Estrutura 
Dimetil-amina Metil-amina 
Resp: Dimetil-amina. Efeito 
indutivo causado pelos GDE que 
estabilizam o ácido conjugado. 
Identifique a substância mais básica em cada caso 
especificado abaixo: 
 
Dimetil-amina Trimetil-amina 
Resp: Dimetil-amina. As aminas 
terciárias apresentam menor 
basicidade porque o excesso de 
radicais em torno do nitrogênio 
central provocam um 
impedimento espacial para 
liberação do par eletrônico. 
Influência da Estrutura 
O grau de basicidade das Aminas é decrescente no seguinte 
sentido 
http://mundoeducacao.bol.uol.com.br/quimica/classificacao-basicidade-das-aminas.htm 
Influência da Estrutura 
Considerando-se os compostos: 
pode-se afirmar que: 
a) todos apresentam -OH alcoólico. 
b) apenas os compostos II, III e IV apresentam -OH 
alcoólico. 
c) somente o composto I tem caráter ácido. 
d) os compostos I e II têm caráter mais ácido que os 
demais. 
Os analgésicos acetaminofen e aspirina têm as fórmulas 
estruturais : 
Acetaminofen Aspirina 
As afirmações seguintes referem-se a estes dois analgésicos: 
I) Ambos possuem anel aromático. 
II) O acetaminofen possui as funções álcool e amida. 
III) A aspirina possui a função ácido carboxílico. 
IV) Tanto a aspirina como o acetaminofen têm comportamento ácido em 
solução aquosa. 
São verdadeiras as afirmações: 
a) I e II, apenas. b) I e III, apenas. c) II, III e IV, apenas. d) I, III e IV, apenas. 
e) I, II, III e IV. 
 
 
 
 
Funções Orgânicas Ácidas 
Funções Orgânicas Básicas 
Influência da Ionização Sobre a Absorção 
Forma não-ionizada é a espécie absorvida por difusão passiva 
Eletrólitos polipróticos 
 Diversos ácidos e bases possuem mais de uma função orgânica 
dissociável, o que significa que tais substâncias dão origem a mais de 
uma reação de ionização, cada uma com a sua constante de equilíbrio. A 
ionização ocorre por etapas, sendo que a de maior constante de 
dissociação sempre ocorre primeiro. 
Eletrólitos polipróticos 
pKa COOH = 3,7 
pKa SH = 9,8 
Ácidos polipróticos ou poliácidos são moléculas que apresentam 
mais de um hidrogênio ionizável. A ionização ocorre por etapas, ou 
seja, o ácido cede um próton (H+) por vez, do grupo de menor pKa 
(ácido forte) para o grupo de maior pKa (ácido fraco). 
Captropil 
Eletrólitos polipróticos 
Bases polipróticas ou polibases são moléculas que apresentam mais 
de um grupo aceptor de próton (H+). A ionização ocorre por etapas, ou 
seja, a base recebe um próton por vez, do grupo de maior pKa (base 
forte) para o de menor pKa (base fraca). 
Etambutol 
 
 
 
 
Referências 
 BARREIRO, E.J., FRAGA, C.A.M. Química medicinal: as 
bases moleculares da ação dos fármacos 2ª ED. Porto Alegre: 
Artes Médicas, 2008. 
 
 FOYER’S. Principles of medicinal chemistry. 6ª Ed. Wolters 
Kluwer, 2008. 
 
 BRADY, J.E., HUMISTON, G.E. Química Geral. 2ª Ed. Vol 02, 
Livros técnicos e científicos editora.