Slides Carcinogênese

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HEISENBERG
O que nós observamos não é a natureza em si, mas a natureza exposta por nossos métodos de questionamento.
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CARCINOGÊNESE/ONCOGÊNESE
É literalmente a a criação do câncer.
É o processo pelo	qual células normais são transformadas para o aparecimento do câncer.
É caracterizada pela progressão de alterações celulares no nível genético que provocam a reprogramação da célula, levando a divisão celular incontrolada, finalizando com o apareciento de uma massa maligna
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Carcinogenese 
Neoplasia é um crescimento e multiplicação anormal de células, caracterizado por:
No nível celular
Proliferação celular excessiva
Crescimento incoordenado
Infiltração de tecido 
No nível molecular
Alterações nos genes reguladores
Desenvolvimento de alteracões em multiplos passos
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Bases Moleculares da Progressão do Câncer
Seleção de vantagens
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Mapa da tubulação de Londres 
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Visão Corrente
Câncer ocorre através de um processo de múltiplas etapas que envolvem mutações hereditárias e somáticas em genes celulares
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MATERIAL GENÉTICO
DNA
Função primária de guarda permanente de informações
Não devem sofrer normalmente modificações
Devem sofrer mutações !!!
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Importância da Mutação
Traz consequências deletérias ou (raramente) vantajosas a um organismo ou seus descendentes
Neutros
Danosos
Benéficos
É a maior responsável pela variabilidade genética e pela evolução das espécies. 
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Mutações ocorrem com frequência (erros quando o DNA é copiado)
A maioria das mutações são neutras
Agentes químicos, radiações, agente biológicos (vírus) podem causar mutações
Muitas mutações são reparadas por enzimas
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Carcinogenese
O câncer é considerada uma doença onde existe alteração no banco genético da célula:
 O 
DNA.
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SOMATICA VS. GERMINAL
O tempo da mutação em organismos multicelulares desempenham um papel importante
Mutações podem ocorrer em gametas ou um ovo fertilizado
Mutações podem ocorrer mais tarde na vida
Embrionica ou estagio adulto
O tempo pode afetar
A severidade do efeito genético
A habilidade dela se fixar da célula inicial e na sua prole
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SOMATICA VS. GERMINATIVA
Células germinativas
Mutações podem ocorrer em células precursoras que 
	produzem gametas
Todas as células conterão a mutação
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SOMATICA VS. GERMINATIVAS
Células somáticas
Mutações somáticas em células embrionicas as células que resultam em zonas que contem a mutação
As áreas afetadas dependem do tempo da mutação
O indivíduo é um mosáico genético
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Adquirido 
Agentes que danam o DNA:
Químicos
Radiação
Virus
Célula Normal 
Dano do DNA 
Mutações no genoma de células somáticas
Ativação de promoção de crescimento: Oncogenes
Alteração de genes que regulam a apoptose
Inativação de genes supressores do câncer
Expressão alterada dos produtos gênicos e perda da regulação dos produtos genicos
Neoplasia Maligna
Reparo do DNA bem sucedido 
Falha de reparo do DNA 
Mutações em Genes afetando o reparo do DNA
Expansão clonal
Mutações adicionais (progresão
Quoted from Robbins《 Pathology Basis of disease》
Heterogenicidade
Hereditário
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Mutações Somaticas
 Ocorem frequentemente
	(cêrca de 1 mutação por divisão celular)
 Normalmente sem consequencias
( Nao passa a próxima geração)
(Não importa se uma célula do corpo é ¨hemofílica’)
MAS.... SE A MUTAÇÃO OCORRE EM GENES QUE CAUSAM 
CÂNCER = PROBLEMA ???? !!!!!!
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A grande maioria dos cânceres derivam de mutações somáticas mas uma fração derivam de mutações germinais
(Hereditárias)
Presentes em todas as células somáticas do indivíduo afetado
Mas câncer (geralmente) se desenvolve em tecidos/órgãos específicos
Aumenta o risco de câncer surgir em gerações futuras
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Gene 
(informação genética) 
RNAm
transcrição
tradução
www.cib.org.br
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MUTAÇÕES PODEM SER SOMÁTICAS OU DE CÉLULAS GERMINATIVAS
Somática
Germinativa
Não-hereditária
 Hereditária
Sídromes de Câncer Familial
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Ambiente vs. Hereditariedade Câncer
conjunto
Gráf1
		85		15
Environmental
Hereditary
Sheet1
				Cancer Etiology		2nd Qtr		3rd Qtr		4th Qtr
		Environmental		85		27.4		90		20.4
		Hereditary		15		38.6		34.6		31.6
		North		45.9		46.9		45		43.9
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Causas de Neoplasia
Causas ambientais : ( Carcinogenos)
Qímicos 
Virus 
Radiações 
Causas Hereditarias – Defeitos Genéticos 
Combinação – comum.
Defeitos obscuros
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Carcinogenese 
Hipóteses da Origem da Neoplasia
Origem da Neoplasia – Dois tipos gerais
Monoclonal
Alterações neoplásicas iniciais afetam uma célula simples
Campo de origem
Carcinogenos atuam em um grande número de células produzindo um campo de células potencialmente neoplásicas
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Neoplasia ocorre de dano genético não letal, e que pode ser transmitido as células progenes. 
A maioria dos tumores se desenvolvem inicialmente como monoclonal, surgindo de uma única célula mutata. 
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Apoptosis 	 Society for Free Radical Biology and Medicine Tome & Briehl *
Propuseram que a célula mormal deve adquirir pelo menos seis caracteristicas para tronar-se maligna.
. Uma dessas modificações é a resistência a apoptose.
. Neste modelo a ordem cronologica e mecanismos pelos quais o fenótipo é adquirido pode diferir em cada tumor
. Instabilidade do genoma favorecem “forças” para a aquisição do novo fenótipo..Como a mutação no sistema “caretaker” por ex, o p53 pode aumentar a taxa com que outras mutações ocorrem
Hanahan, D. and Weinberg, R.A. 2000. Cell. 100:57.
Hanahan and Weinberg 
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Acquired Abilities for Cancer Progression: Cancer Hallmarks 2000 vs 2011
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Cancer é uma doença de múltiplas etapas
Várias mutações em vários genes distintos são necessárias para que uma célula normal se torne cancerosa
– 5 ou mais
Cada evento produz uma alteração no genoma que é transmitido para a sua progênie (ix. clone)
O acúmulo progressivo destas múltiplas modificações explicam a relação idade-incidência do câncer
Todas as células de um tumor derivam de uma única célula ancestral
Mas…as células de um tumor não tem o mesmo genótipo, por que as células do câncer são geneticamente instáveis.
Variações ocorrem por seleção (Drawiana).
Seleção clonal de variantes progenes com maior capacidade de multiplicação e resistência.
Canceres são clonais
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“Lag Period”
Tempo entre a exposição ( primeiro evento) e o desenvolvimento do câncer clinicamente 
 aparente
Células podem não exibir anormalidades morfológicas durante o “lag period”
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1-Fatores de crescimento (I)
2-Receps de F. de crescimento (II)
3- Proteínas sinal-transdução (III) 
4- Fatores de Transcrição (IV)
5-Proteínas Pró ou anti-apoptótica (V)
6- P. de controle do ciclo celular (VI)
7- Prot. de reparo DNA (VII).
Mutações em I-IV geralmente dão origem a oncogenes. 
Prot. Classe VI atuam como tumour supressores; mutação nestes genes, Tem de forma recessiva 
Para, liberar a cels. de controle e sobrevivência ,aumentando a probabilidade de desenvolvimento de câncer
7 grupos de proteínas controlam o crescimento celular
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Duas classes de genes celulares são os principais alvos para mutações
PROTO-ONCOGENES
GENES SUPRESSORES DE TUMOR
A VASTA MAIORIA DESTAS MUTAÇOES SAO SOMÁTICAS
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Apoptosis 	 Society for Free Radical Biology and Medicine Tome & Briehl *
Hanahan, D. and Weinberg, R.A. 2000. Cell. 100:57.
Caracteristicas do Cancer 
Proto-oncogenes
ativados
Genes supressores
de tumor inativados 
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Bases Moleculares das Neoplasias
Duas classes de genes regulatórios, são os principais alvos do dano genético, mas outras alterações devem ocorrer.
Protooncogenes
Genes supressores de tumor
Genes de reparo do DNA 
Genes reguladores da apoptose
Carcinogenese é um processo de múltiplas etapas tanto no nível genético como no fenótipo
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Receptor de membrana
Sinal de transdução
Controle da
 apoptose
Receptor de
Hormônio
Esteroide 
citoplasmático
Regulação
Transcripcional
Citoplasma
Núcleo
Alvos genéticos do Câncer: Desrregulação 
de vias regulatórias Normais
Regulação da
Replicação
Celular 
Fatores de crescimento
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Receptor de menbrana
Sinal de transdução
Controle da
 apoptose
Receptor de
Hormônio
Esteroide 
citoplasmático
Regulação
Transcripcional
Citoplasma
Núcleo
Alvos genéticos do Câncer: Desregulação 
de vias regulatórias Normais
bcl2
p53
Her2/new
K-ras
Bcl-abl
AR
p53 
 myc 
p53
RB p16
Regulação da
Replicação
Celular 
Fatores de crescimento
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Oncogenes
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O CICLO CELULAR
MORTE
DIFERENCIAÇÃO
Oncogene
Genes reparadores 
do DNA
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Proto-oncogenes são genes normais para a regulação da proliferação e sobrevivência celular 
Quando sofrem alterações na sua estrutura e atividade: causam câncer (tem que ser controlados)
Mutação com ganho de função
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Proto-oncogene é um gene normal que pode tornar-se um oncogene, após uma mutação ou aumento de expressão.
Proto-oncogenes codificam para proteínas que regulam o crescimento e diferenciação celular. Proto-oncogenes estão geralmente envolvidos em sinal de transducção e execusão de sinais mitogenos . Sob ativação, um proto-oncogene torna-se um agente induzindo tumor , um oncogene. 
Proto-oncogenes
Oncogenes
São como um “pedal de aceleração” para a proliferação celular. 
A mutação de um alelo resulta em ativação permanente. Asim são ditos DOMINANTES.
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Celula Normal
Fator de crescimento
Receptor de F. de crescimento
Sinal transducão (proteínas
Sinalizadoras)
Ativação da transcrição
citoplasma
núcleo
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Oncogenes e proto-oncogenes: conceitos fundamentais
Hoje, mais de 100 oncogenes são identificados em neoplasias humanas
As pesquisas para identificação de vários oncogenes envolvidos na transformção 
neoplasica, foram acompanhadas daquelas para identificar e caracterizar a 
estruturas das proteínas codificadas 
Numerosas proteínas oncogenicas demonstram ser estruturamente 
diferentes mesmo que codificadas pelos correspondentes proto-oncogenes
Ganho de função
Classe I
Fatores de crescimento
Classe I I
Receptores de F atores de crescimento
Classe I I I
Proteínas (Transdutoras de sinal)
reguladoras do ciclo
Classe I V
Fatores de transcrição
Sis-Sarcoma
Hst-Sarcima
EGFR-
Erb-B - carcinoma
RAS –Carcinoma/leucemia
abl -Leucemia
myc- linfoma/leucemia
fos & jun- Sarcoma
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CÉLULAS NEOPLASICAS
Aumento dos fatores de crescimento
Aumento nos receptores de fatores de crescimento 
Aumento em sinais de transdução
Aumento em ativação de transcrição
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Transformação Proto-oncogene  Oncogene
Vários mecanismos:
Mutações dos genes que codificam os fatores de crescimento 
Produção de fatores de crescimento por células tumorais
Produtos de outros oncogenes (ras) que causam hiperexpressão de genes de fatores de crescimento – fazem as células produzir grande quantidade de fatores de crescimento
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Transformação Proto-oncogene  Oncogene
4. Mutações dos receptores de fatores de crescimento, levando ao estímulo contínuo para a mitose, sem necessidade de ligação ao fator de crescimento
5. Ativação de receptores de fatores de crescimento – c-erb-B1 e c-erb-B2
6. Mutações que levam à produção de proteínas que imitam a função de proteínas normais, levando à atividade descontrolada (mutação do gene ras) 
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Transformação Proto-Oncogene  Oncogene
7. Mutações que atinjam fatores de transcrição nuclear (ativando ou inibindo a transcrição) Myc Pode ser expressado persistentemente levando a expressão irregular de muitos genes alguns envolvidos na proliferação celular
8. Mutações que desregulam a atividade de enzimas envolvidas na proliferação celular (ciclinas e ciclina-quinases)
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COMO OCORREM OS ONCOGENES:
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Ponto de mutação em oncogene RAS. O oncogene Ras difere do Ras normal 
proto-oncogene em uma base nucleotídea simples, onde um Ras anormal codifica 
uma proteína Ras anormal onde um amino ácido simples é convertido 
de glicina (Gly) para valiana (Val). Ativação mutação em RAS são encontradas em 
20 a 25% de todos os tumores humanos e em 90% de neoplasias específicas. 
cellular signal transduction
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Oncogene RAS
A subfamilia RAS ( uma abreviatura RAt Sarcoma) são subfamilia de pequenas proteinas GTPases que estão envolvidas Transdução de sinais celulares
A mutação da familia RAS é a anormalidade isolada mais comum dos protooncogenes nos tumores humanos
Estão presentes em 15 a 20% de todos os tumores humanos como forma mutada
Três existentes no genoma humano (HRAS;KRAS;NRAS), descobertos inicialmente em retrovirus transformantes. Estes virus foram descobertos inicialmente em ratos
The three human RAS genes encode highly related 188 to 189 amino acid proteins
90% EM CÂNCER DE PANCREAS E COLANGIOCARCINOMAS
50% DE CÓLON ; ENDOMÉTRIO E TIREÓIDE
30% DOS CÂNCERES DE PULMÃO E LEUCEMIAS
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Quando uma célula é estimulada por um fator de crescimento a RAS inativa é 
ativada e ativa via MAP -cinase para transmitir sinais de crescimento para o núcleo.
A RAS mutada fica permanentemente ativada pela incapacidade de hidrolizar a
GTP, levando a estimulação continua sem qualquer disparo externo.
MAP- -cinase : cascata da cinase da proteína ativada por mitógeno
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Replicação do DNA em região específica no cromosssoma 
DNA amplificado contem de dezena a centenas de cópias de um ou mais genes. 
Maioria dos genes amplificados são expressados ativamente
Produz proteína normal mas excessiva 
Familia gene MYC : MYC, MYCL, MYCN 
Por amplificação genica para câncer humano
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N-MYC:Normalmente presente no cromossoma 2p torna-se amplificado e é observado como duplos minutos extracromossomicos ou como uma região de coloração homogênica integrada ao cromossoma
(Robins & Cotram; 8ª edição)
 
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O genes de cada cópia podem transcrever e transladar, levando a uma super-produção RNAm e a proteína correspondente a ampliação dos genes como mostrado abaixo. As linhas tortuosas representam mRNAque iniciou sua produção via transcrição de cada cópia do gene
translação
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Amplificação do gene ERBB2 envolve 25% de todos cânceres de mama e ovario
Amplificação do gene MYCN : neuroblastoma
Amplificação gênica também contribui para um dos maiores problemas do tratamento do câncer : 
Resistência a Drogas
A resistência do tumor a drogas pode continuar a aumentar e espraiar mesmo na presença de drogas quimioterápicas
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Relação entre Amplificação do gene MYCN e taxas de sobrevida: A percentagem 
de pacientes que sobrevivem 18 messes após o diagnóstico sem progressão da 
Doença é indicativa de grupos exibindo diferentes graus de amplificação de MYCN.
Aqueles com alta amplificação tem sobrevida menor do que aqueles em que o
 MYCN {from R.C. Seeger et al., New England J. Med. 313 (1985)
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Neuroblastoma é o câncer sólido mais comum em cças, é um tumor neuroendócrino, ocorrendo de qualquer elemento da crista neural ou SNSimpático. Mais feqüentemente se origina da glândula adrenal, mas pode ocorrer em tecidos nervosos do pescoço, tórax abdomem ou pelvis
Um dos poucos tumores humanos malignos conhecidos que podem apresentar regressão expontânea de um estado indiferenciado , paraa um aparência celular completamente benigna
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Cromossoma Philadelphia
: cromosoma 22 anormal
Associado com 90% leucemias mielógenas crônicas (CML)
Cromosoma 9 e 22 sofrem trocas
ABL e BCR gene : BCR-ABL fusão gênica (no cromosoma 22)
 fusão na produção de proteina
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Fusão
gene
BCR-ABL
Proteina de 
fusão
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Translocação dos cromossomas 8 e 14: Linfoma de Burkitt
MYC proto-oncogene translocação
Overexpressão de proteína Myc normal
 Chromosomas 3-5, 6-9, 7-11, 8-16, 9-12, 12-22, 16-21 translocação para desenvolvimento de câncer
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Fusão
gene
BCR-ABL
Proteina de 
fusão
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DNA com deleções, inserções, transposições, e inversões
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Inserção de gene viral cancerígeno
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CÉLULAS NEOPLASICAS
Aumento dos fatores de crescimento
Aumento nos receptores de fatores de crescimento 
Aumento em sinais de transdução
Aumento em ativação de transcrição
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Proteinas Produzidas pelos Oncogenes
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Proteinas Produzidas pelos Oncogenes
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Bases Moleculares das Neoplasias
Quatro classes de genes regulatórios, são os principais alvos do dano genético 
Protooncogenes
Genes supressores de tumor 
Genes de reparo do DNA
Genes reguladores da apoptose
Carcinogenese é um processo de múltiplas etapas tanto no nível genético como no fenótipo
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GENES SUPRESSORES TUMORAIS
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Genes Supressores de Tumor
Cerca de 30 identificados,
Desempenham papel crítico em uma variedade de vias regulatórias do crescimento
Inativaçao em canceres humanos
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Genes Supressores Tumorais 
Gene Supresor de Tumor : são genes que atuam inibindo a proliferação celular
Mutatos Inativados
Podem levar a transformação celular
ou
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O Que são Genes Supressores do Tumor
Responsáveis pelo controle inibitório da replicação celular
O gene supressor de tumor, ou mais corretamente, a proteina que ele codifica
Tem atuação na reprimir efetivação do ciclo celular na sua regulação ou promover a apoptose, algumas vezes ambas as condições 
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O Que são Genes Supressores do Tumor
As funções de gene supressor tumoral pode ser devididas em várias categorias, incluindo as seguintes:
1- Repressão de genes que são essenciais para a continuação do ciclo celular. Se estes genes não são expressados , o ciclo não continua ,inibindo a divisão celular. 
2-Aparecimento no ciclo celular que tem dano de DNA . Enquanto há dano de DNA na célula ela não pode se dividir. Se o dano é reparado, o ciclo celular pode continuar
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O Que são Genes Supressores do Tumor
3- Se o dano não pode ser reparado, a célula deve iniciciar apoptose (morte celular programada) para removero a ameaça. 
4- Proteinas de reparo de DNA são geralmente também classificadas como genes supressores tumorais, com a mutação destes genes aumentam o risco de câncer, como exemplo mutações no HNPCC, , MEN1 e BRCA. Além disso , o aumento da taxa de mutações no reparo de DNA leva a aumento de lnativaçao de outros genes de reparo tumoral e a ativação de oncogenes. 
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Descritos inicialmente em 1960 por Henry Harris.
Harris uniu células neoplasicas com células normais e observou que algumas células híbridas eram normais
Harris supoz que células normais contêm produtos gênicos que suprimem a proliferação incontrolada. 
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Crescimento Celular
Controle de 
crescimento
Celular
Fatores promotores de crescimento 
Proto-oncogenes mutatos 
Oncogenes
Fatores – restritivos
Genes supresores de tumor
normais 
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Categorias de Genes Supressores de Tumor
Genes “Gatekeeper” (GENES PROTETORES)
Inibem a proliferação ou promovem a morte de células com DNA danificado
Genes “Caretaker”(GENES DE MANUTENÇÃO)
Mantém a integridade do Genoma pelo reparo de dano de DNA
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Supressores de Tumor:Categoria funcional e Associação de Tumor
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