Biologia Molecular do Câncer

Prévia do material em texto

Universidade Nove de Julho Maria Lívia
Biologia Molecular 
do Câncer 
Introdução: 
✓ O câncer é uma doença crônica multifatorial 
• Herança multifatorial - produzidas pela combinação de 
transtornos genéticos que predispõem a uma 
determinada suscetibilidade aos agentes ambientais. 
Divisão celular: 
✓ Multiplicação celular ocorre constantemente; 
✓ Indispensável para repor células que morrem; 
✓ Proliferação e diferenciação recebem influência de 
agentes internos e externos as células - fatores de 
crescimento locais e endócrinos. 
Neoplasia: 
✓ Lesão constituída por proliferação celular anormal, 
descontrolada e autônoma; 
✓ Em consequência de alterações em genes e proteínas 
que regulam a multiplicação das células; 
✓ Pode ser uma neoplasia benigna ou maligna: 
• Benigna - crescimento anormal localizado, com 
formação de massa tumoral; 
• Maligna - crescimento anormal generalizado, ou seja, 
se espalha para outras partes do corpo, desenvolve 
tumores secundários —> metástase. 
Câncer: 
Formação e Desenvolvimento: 
✓ Certos agentes químicos e físicos podem facilitar o 
surgimento de tumores - indivíduo deve ser 
geneticamente suscetível; 
✓ Cada fator ambiental tem uma chance determinada de 
causar o desenvolvimento de um tumor em uma 
determinada condição genética.; 
✓ Originam-se de células normais que sofreram mutação 
gênica ou alterações epigenéticas; 
✓ Genes Alvo de Mutações no Câncer: 
• 1. - estimulam multiplicação celular; 
• 2. - inibem proliferação celular; 
• 3. - regulam apoptose; 
• 4. - regulam reparo do DNA; 
• 5. - regulam metilação e acetilação de DNA. 
Oncogênese ou carcinogênese: 
✓ Fatores: 
• Ambiental, genético, geográficos, culturais e raciais; 
✓ Etiologia do Câncer: 
• Fatores Externos - 90% dos casos: 
- Carcinógenos químicos - ação direta ou indireta; 
- Carcinogênese por radiação; 
- Vírus oncogênicos de RNA e DNA; 
- Bactéria Helicobacter pylori -> inflamação crônica 
(úlceras pépticas) -> carcinomas ou linfomas 
gástricos. 
• Fatores Genéticos - 10% dos casos: 
- Ex: 40% retinoblastomas são herdados. 
Proto-oncogenes: 
✓ São genes cujos produtos proteicos controlam o 
crescimento, proliferação e a diferenciação celulares; 
Quando Mutad: 
• Maior sobrevivência celular; 
• Redução de apoptose; 
• Crescimento autônomo.
Universidade Nove de Julho Maria Lívia
✓ Quando sofre mutação é chamado de oncogene; 
• Ocorre o ganho de função —> câncer. 
Oncogen: 
✓ Gene mutante cuja função ou expressão alterada 
resulta em estimulação anormal da proliferação e 
divisão celular; 
✓ Controle positivo da proliferação celular - ativação; 
✓ Os oncogenes têm um efeito dominante a nível celular; 
• Quanfo ativado ou hiperexpresso, um único alelo 
mutante é suficiente para iniciar a mudança do 
fenótipo de uma célula normal para maligno. 
Proteínas Oncogênicas: 
✓ Fatores de crescimento; 
✓ Receptores de fatores de crescimento - PDGF; 
✓ EGFR - receptor do fator de crescimento epidérmico; 
✓ Fatores de transcrição - PML/RARa. 
Atuação dos Oncogenes: 
✓ Receptores de fatores de crescimento - ativados sem 
a presença de mitógenos ou fatores de crescimento. 
 
Gen Suprsor de Tumor: 
✓ Genes normais envolvidos com o controle negativo da 
proliferação celular, principalmente nos pontos de 
checagem do ciclo celular. 
✓ Controle negativo da proliferação celular - inativação; 
✓ Controlam o crescimento celular; 
✓ Bloqueiam o desenvolvimento do tumor regulando a 
transição das células nos pontos de checagem no ciclo 
celular ou promovendo a morte programada; 
Biomarcador de Câncer de Pulmão: 
O EGFR é uma proteína transmembrana com 
atividade quinase citoplasmática que exerce 
transdução de sinalização do fator de crescimento do 
meio extracelular para célula. 
Uma via associada com crescimento e sobrevida 
celular, sendo expresso em mais de 60% dos casos 
de carcinoma de pulmão de não pequenas células. 
Erlotinibe e Gefitinibe - inibidores de EGFR que 
previnem a ativação dessas vias de sinalização.
Universidade Nove de Julho Maria Lívia
✓ Estão envolvidos no reparo de DNA e na manutenção 
da integridade do genoma. 
✓ Os alelos mutantes de supressores de tumor são 
geralmente recessivos. 
• Os dois alelos devem estar mutados para que o 
câncer se desenvolva. 
Tipos de genes supressores de tumor: 
✓ Proteínas responsáveis pela detecção e pelo reparo 
das mutações; 
✓ Proteínas envolvidas na disjunção normal dos 
cromossomos durante a mitose; 
✓ Componentes da maquinaria da morte celular 
programada. 
PROTEÍNAS INIBITÓRIAS DO CICLO CELULAR 
✓ Ponto de Checagem: presença de freios moleculares 
capazes de impedir o prosseguimento do ciclo. 
• p53 - Proteína 53 
• p21 - Proteína 21 
• pRb - Proteína do Retinoblastoma 
Papel da p53 e p21 como supressores de tumor: 
✓ DNA danificado por raios-X, por exemplo, leva a 
ativação de p53, que estimula a transcrição de vários 
genes, incluindo p21. 
✓ A proteína p21 continua o ciclo celular; 
• Se não houver correção da lesão a p21 ativa a BAX 
que leva a apoptose.. 
Carcinogêne: 
✓ O processo de carcinogênese, ou seja, de formação 
de câncer, em geral se dá lentamente, podendo levar 
vários anos para que uma célula cancerosa prolifere e 
dê origem a um tumor visível. 
Estágios da carcinogênese: 
✓ Estágio de Iniciação - mudança / mutação no DNA; 
✓ Estágio de Promoção - logo após a mutação onde 
começa a acontecer a ativação de um oncogene e a 
inativação de um supressor; 
✓ Estágio de Progressão - poder mitótico descontrolado. 
Etapadas da carcinogênese: 
✓ Auto-Suficiência em Fatores de Crescimento: 
• Produção dos próprios fatores de crescimento - ação 
autócrina; 
• Ativação dos receptores de fatores de crescimento 
sem ligação desses fatores - mutação ou aumento da 
expressão; 
• Descontrole da sinalização após ativação dos 
receptores de crescimento - também por mutação 
ou aumento de expressão. 
✓ Insensibilidade aos Inibidores de Crescimento: 
• Inativação de gene supressor de tumor, ocasionadas 
por alguma mutação. 
• Como estão mutadas, não podem barrar o ciclo 
celular em caso de mutação no DNA, ou encaminhar 
a célula para a apoptose. 
Câncer de Mama: 
Os genes BRCA1 e BRCA2 são genes supressores 
de tumor, em caso de mutações (inativação) no gene 
aumenta-se a possibilidade de desenvolver câncer.
Para um câncer ocorrer é preciso que haja a ativação 
de um oncogene e uma inativação de um supressor 
de tumor.
Universidade Nove de Julho Maria Lívia
✓ Evasão à Apoptose: 
• Mais comum - inativação do gene supressor de 
tumor p53 (50% dos tumores sólidos) este gene 
deflagra apoptose quando não é possível o reparo no 
DNA; 
• Superexpressão de oncogenes também pode 
contribuir para a diminuição da apoptose. 
✓ Imortalidade: 
• Naturalmente, as células cancerígenas se multiplicam 
constantemente; 
• Como não há apoptose não há morte celular. 
✓ Angiogênese Sustentada: 
• Todos os tumores exigem um suprimento sanguíneo 
para atingir um volume significativo; 
• Angiogênese - produção de novos vasos; 
• Fatores pró-angiogênicos (VEGF), são secretados por 
tumores, induzindo proliferação das células endoteliais 
e crescimento de novos vasos sanguíneos. 
✓ Capacidade de Invasão: 
• Causa da metástase.
Angiogêne x Metáase: 
A produção de novos vasos favorece a migração das 
células tumorais na corrente sanguínea de maneira 
direta, e alojamento em outras células e tecidos. 
Tumores malignos têm a capacidade de formar 
tumores secundários, através do deslocamento de 
células cancerígenas de um local para o outro, no 
processo conhecido como metástase.
Antiangiogêne: 
• VEGF - fator de crescimento endotelial vascular; 
• Bevacizumabe - MAB que liga-se ao VEGF 
solúvel, impedindo sua ligação ao VEGFR; 
• Inibidores de tirosina quinase capazes de bloqueara via do VEGF - sunitinibe e sorafenibe.