4. MORTE CELULAR

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Carla Fernanda 
Biomedicina - UFPE 
 
MORTE CELULAR 
Os agentes lesivos podem causar tanto lesões reversíveis quanto morte celular. Produzir lesões 
reversíveis ou não depende da natureza do agente agressor e da intensidade e duração da 
agressão. Morte celular é um processo, uma sucessão de eventos estabelecidos quando o 
agente determina a irreversibilidade da lesão. 
Se a morte celular ocorre no organismo vivo e é seguida de autólise, o processo recebe o nome 
de necrose. 
 Autólise: degradação enzimática dos componentes celulares por enzimas da própria 
célula liberadas dos lisossomos após a morte celular independentemente de ter havido 
morte do indivíduo ou morte focal no organismo vivo. 
Além da necrose, há um tipo de morte celular por um processo ativo no qual a célula sofre 
contração e condensação de suas estruturas, fragmenta-se e é fagocitada por células vizinhas 
ou por macrófagos residentes, não ocorrendo nela o fenômeno de autólise. Esse tipo de morte 
celular é denominado apoptose. 
 
NECROSE 
Indica a morte celular ocorrida no organismo vivo, seguida de autólise. 
Quando a agressão é suficiente para interromper as funções vitais (cessando a produção de 
energia e as sínteses celulares), os lisossomos perdem a capacidade de conter as hidrolisasse 
no seu interior e estas saem para o citosol, são ativadas pelas altas concentrações de cálcio no 
citoplasma e iniciam o processo de autólise. 
Aspectos Morfológicos 
A região de necrose isquêmica nos órgãos de circulação terminal adquire coloração 
esbranquiçada e torna-se tumefeita, fazendo saliência na superfície do órgão ou na superfície 
de corte. Na necrose anóxica de órgãos com circulação dupla, há extravasamento de sangue a 
partir do vaso não obstruído e a área comprometida adquire aspecto hemorrágico (vermelho-
escuro ou vermelho-vinho). 
Os principais achados microscópicos são: 
 Picnose: alterações nucleares caracterizadas por intensa contração e condensação da 
cromatina, tornando o núcleo intensamente basófilo, de aspecto homogêneo e bem 
menor que o normal; 
 Cariólise: digestão da cromatina, que faz desaparecer a afinidade tintorial dos núcleos, 
não mais se podendo distingui-los nas colorações de rotina; 
 Cariorrexe: fragmentação e dispersão do núcleo no citoplasma; citoplasma com 
aspecto granuloso; as membranas se rompem e o material citoplasmático autolisado 
se mistura, formando uma massa homogênea. 
 
Carla Fernanda 
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Causas e Tipos 
O aspecto da lesão varia de acordo com a causa, embora necroses produzidas por diferentes 
agentes possam ter aspecto semelhante. Os agentes agressores produzem necrose por: 
1. Redução de energia quer por obstrução vascular (isquemia, anóxia), quer por inibição 
dos processos respiratórios da célula; 
2. Produção de radicais livres; 
3. Ação direta sobre enzimas, inibindo processos vitais da célula; 
4. Agressão direta à membrana citoplasmática, fazendo com que a célula perca 
eletrólitos. 
 
NECROSE POR COAGULAÇÃO OU NECROSE ISQUÊMICA 
 Alterações nucleares; 
 Citoplasma opaco e acidófilo, devido à ação coagulante das substâncias que atuam 
sobre as proteínas celulares; 
 Perda da diferenciação entre os tipos celulares; 
 A área atingida é esbranquiçada; 
 Quase sempre a região necrótica é circundada por um halo avermelhado; 
 Persistência do arcabouço celular por um período relativamente longo; 
 A área necrosada aparece bem delimitada, mais pálida e com consistência maior que o 
tecido normal. 
 
 
Carla Fernanda 
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NECROSE GOMOSA 
É uma variedade de necrose por coagulação, na qual o tecido necrosado assume aspecto 
compacto e elástico como borracha (goma). É observada na sífilis tardia ou terciária. 
NECROSE GANGRENOSA 
É uma forma especial de necrose isquêmica em que o tecido necrótico sofre modificação por 
agentes externos como ar ou bactérias. A cor escura se deve à desnaturação da hemoglobina, 
liberando hematina ou metaheme livre, que tem cor negra. 
 
NECROSE POR LIQUEFAÇÃO 
 A zona necrosada adquire consistência amolecida, semifluida ou liquefeita; 
 A liquefação é causada pela liberação de grande quantidade de enzimas lisossômicas; 
 Nas inflamações purulentas também há necrose por liquefação do tecido inflamado, 
produzida pela ação das enzimas lisossômicas liberadas pelos leucócitos exsudados 
(ex.: espinha). 
 
 
Carla Fernanda 
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NECROSE CASEOSA 
 A área necrosada adquire aspecto macroscópico de queijo (caseum = queijo); 
 Massa amorfa esbranquiçada ou amarelada, opaca, de consistência pastosa. 
 Microscopicamente, a principal característica é a transformação das células necróticas 
em uma massa homogênea, acidófila, contendo alguns núcleos picnóticos e, 
principalmente na periferia, núcleos fragmentados (cariorrexe); 
 As células perdem totalmente os seus contornos e os detalhes estruturais; 
 É o tipo de necrose comum na tuberculose. 
 
 ESTEATONECROSE 
É uma forma de necrose que compromete adipócitos. Por ação de lipases sobre os 
triglicerídeos, os ácidos graxos liberados sofrem processo de saponificação na presença de sais 
alcalinos, originando depósitos esbranquiçados ou manchas com aspecto macroscópico de 
pingo de vela. É um tipo de necrose comum na pancreatite aguda. 
 
Carla Fernanda 
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EVOLUÇÃO 
Células mortas e autolisadas comportam-se como um corpo estranho e desencadeia uma 
resposta do organismo no sentido de promover a sua reabsorção e de permitir reparo 
posterior. Dependendo do tipo de tecido, do órgão acometido e da extensão da área atingida, 
uma área de necrose pode seguir vários caminhos: 
1. Regeneração: quando o tecido que sofreu necrose tem capacidade regenerativa, os 
restos celulares são reabsorvidos e fatores de crescimento são liberados pelas células 
vizinhas e pelos leucócitos exsudados, induzindo multiplicação das células 
parenquimatosas; se o estroma é pouco alterado, há regeneração completa do tecido. 
2. Cicatrização: é o processo pelo qual o tecido necrosado é substituído por tecido 
conjuntivo cicatricial. Inicialmente, na área lesada são liberados mediadores químicos 
que se difundem para o tecido não-lesado, nele iniciando as alterações vasculares e a 
exsudação celular necessárias à reabsorção dos restos celulares; surge então uma 
reação inflamatória. 
3. Encistamento: quando o material necrótico não é absorvido por ser muito volumoso 
ou por causa de fatores que impedem a migração de leucócitos, a reação inflamatória 
com exsudação de fagócitos se desenvolve somente na periferia da lesão, causando 
proliferação conjunta e formação de uma cápsula que encista o tecido necrosado. 
4. Calcificação: a zona de necrose pode também se calcificar. Embora os níveis de cálcio 
se elevem muito nos tecidos mortos, pouco se sabe sobre os mecanismos íntimos que 
regulam a calcificação nesses locais. 
 
 
APOPTOSE 
É um fenômeno em que a célula é estimulada a acionar mecanismos que culminam com sua 
morte. A célula em apoptose não sofre autólise; ao contrário, ela é fragmentada, e seus 
fragmentos são endocitados por células vizinhas, sem desencadear ativação de células 
fagocitárias. 
 
Carla Fernanda 
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É uma modalidade de morte celular muito frequente, tanto em estados fisiológicos como 
patológicos. 
Em condições normais: 
 É um mecanismo importante na remodelação de órgãos durante a embriogênese e na 
vida pós-natal; 
 Participa no controle da proliferação e diferenciação celular, fazendo com que uma 
célula estimulada a se diferenciar possa ser eliminada após ter cumprido sua função(ex.: hemácia). 
A manutenção do número de células num tecido é feita pelo controle dos mecanismos de 
proliferação (mitose) e de apoptose. 
A apoptose que ocorre em condições patológicas é desencadeada por inúmeros agentes, como 
vírus, hipóxia, substâncias químicas, agressão imunitária, radiações ionizantes, etc. 
 
Aspectos Morfológicos 
A célula em apoptose se encolhe e o citoplasma fica mais denso; a cromatina torna-se 
condensada e disposta em grumos acoplados à carioteca. Em seguida, o núcleo se fragmenta 
(cariorrexe), ao mesmo tempo em que a membrana citoplasmática emite projeções e forma 
brotamentos que contêm fragmentos do núcleo. O brotamento termina com a fragmentação 
da célula em múltiplos brotos, que passa a constituir os corpos apoptóticos, os quais são 
endocitados por células vizinhas ou permanecem livres no interstício. 
 
 
 
 
Carla Fernanda 
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Patogênese 
Independentemente do estímulo, a apoptose resulta sempre da ativação de proteases, as 
quais induzem as modificações funcionais e morfológicas características do processo. Há 
algumas que ativam caspases via alterações das mitocôndrias e interferência com proteínas 
citosólicas reguladoras da apoptose. 
As caspases são enzimas produzidas na forma inativa (pró-caspases), sendo ativadas pelo 
deslocamento da molécula inibidora ou por clivagem proteolítica em sítios com ácido 
aspártico. As caspases envolvidas na apoptose podem ser separadas em: caspases 
ativadoras(caspases 8, 9 e 10) e caspases efetoras (caspases 3, 6 e 7). As caspases ativadoras 
fazem proteólise das caspases efetoras que, por sua vez, atuam ativando outras proteases que 
degradam diferentes substratos da célula. As mitocôndrias desempenham papel importante 
na apoptose, pois podem liberar o citocromo c que, quando se encontra no citosol, se associa 
com a Apaf-1 e recruta a caspase 9, formando um complexo conhecido como apoptossomo. 
Proteínas do citosol regulam a apoptose por inibirem as caspases ou por regularem a 
permeabilidade das mitocôndrias. A família das proteínas Bcl inclui 23 proteínas, inibidoras 
(anti-apoptóticas) ou ativadoras (pró-apoptóticas) da apoptose. As anti-apoptóticas, como Bcl-
2 e Bcl-XL, localizam-se na membrana mitocondrial, constituindo ou regulando proteínas 
formadoras de poros de permeabilidade transicional, importantes na permeabilidade 
mitocondrial. As proteínas pró-apoptóticas da família Bcl, conhecidas em conjunto como 
proteínas Bax, caracterizam-se por apresentarem um domínio de dimerização BH3 que 
permite liga-las às proteínas anti-apoptóticas (Bcl-2 e Bcl-XL), inibindo-as. Muitas vias 
indutoras da apoptose agem ativando essas proteínas pró-apoptóticas, levando à 
desestabilização da membrana mitocondrial e à liberação do citocromo c e de outras proteínas 
ativadoras de caspases. 
Estímulos externos como radiações ionizantes, luz ultravioleta, alguns agentes químicos 
genotóxicos e radicais livres produzem apoptose por mecanismos variados. Todos esses 
estímulos atingem o genoma da célula que, dependendo da intensidade da agressão, responde 
ativando a expressão do gene p53, cujo produto, a proteína p53, induz retardo mitótico e 
apoptose. Um dos alvos da p53 são os genes IAPs, cuja expressão é inibida. Desse modo, as 
Condensação da cromatina na 
face interna da membrana 
nuclear formando crescentes 
em uma célula na fase inicial 
da apoptose. 
 
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caspases, naturalmente inibidas pelos IAPs, tornam-se ativadas e ativam as caspases 
efetuadoras. Por outro lado, a p53 ativa os genes das proteínas Bax, aumentando a 
permeabilidade mitocondrial, com liberação de fatores mitocondriais pró-apoptóticos. 
 
 
 
 
 
 
 
As caspases são sintetizadas como 
precursores inativos. Após um sinal 
de morte celular, as caspases são 
ativadas por clivagem proteolítica. 
Essas enzimas podem interagir com 
receptores de membrana ou 
moléculas adaptadoras que 
contenham domínios de morte, que 
existem nas caspases. A presença 
deles permite essa interação. 
A família Bcl-2 é uma família de 
proteínas indutoras e repressoras 
de morte por apoptose que 
participam ativamente da 
regulação da apoptose. Os 
membros da família Bcl-2, como 
Bcl-2 e Bcl-XL inibem a apoptose, 
pois previnem a liberação de 
citocromo c e são chamados de 
reguladores antiapoptóticos. Por 
outro lado, Bax, Bid e Bak são 
proteínas pró-apoptóticas3. 
 
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PROTEÍNA p53 
 
 A proteína p53 participa da regulação do ponto de checagem de G1, que tem 
fundamental importância na manutenção da integridade do genoma, pois permite a 
ação de mecanismos de reparo do DNA ou a remoção de células danificadas através do 
processo de apoptose. Danos no DNA promovem a superexpressão e consequente 
ativação da p53, resultando na parada do ciclo celular em G1 e iniciando o reparo do 
DNA. 
 Quando os danos ao DNA não são passíveis de reparo, ocorre a ativação da apoptose. 
Mutações no gene p53 resultam em um descontrole do ponto de checagem de G1, 
possibilitando que células danificadas progridam para a fase S sem reparar as lesões, 
ou entrar em apoptose. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Após um estímulo de morte, a Bcl-2 
inibe a permeabilização da 
membrana externa da mitocôndria, 
pelo sequestro de Bax ou por 
competir por sítios que seriam 
ocupados pela Bax na membrana 
externa mitocondrial30. A Bax 
pode promover a apoptose através 
da interação com a mitocôndria, de 
forma independente da interação 
com proteínas anti-apoptóticas. 
As proteínas inibidoras da 
apoptose (IAP) são moléculas que 
exercem seu papel anti-apoptótico 
através da capacidade de inibir a 
atividade das caspases efetoras -3 
e 7 e da caspase iniciadora -9. 
Durante a apoptose, as IAP são 
removidas por uma proteína 
liberada da mitocôndria 
denominada Smac/DIABLO. 
Após dano mitocondrial, a 
Smac/DIABLO é liberada do 
espaço intermembrana para o 
citoplasma, juntamente com o 
citocromo c. Enquanto o 
citocromo c liga-se à APAF-1 e 
ativa diretamente a caspase-9, 
Smac/DIABLO, há a remoção das 
IAP de sua ligação inibitória com 
as caspases. 
 
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APOPTOSE X NECROSE 
Muitas agressões podem induzir tanto apoptose como necrose, e, com frequência, os dois 
processos coexistem no mesmo tecido. Uma vez que a célula é agredida, a decisão de entrar 
em apoptose ou de sobreviver vai depender da intensidade e qualidade da agressão e dos 
receptores acionados. 
A apoptose é ATP-dependente, razão pela qual as agressões que a induzem não podem fazer 
cessar completamente a produção de energia. Se se reduz muito o ATP, a célula entra em 
necrose. Por outro lado, a necrose implica perda do controle da permeabilidade dos 
lisossomos, elemento fundamental no processo de autólise. 
 
APOPTOSE NECROSE 
Morte celular programada Morte celular seguida de autólise 
ATP-dependente Perda da integridade da membrana 
plasmática 
Não induz processo inflamatório Induz inflamação 
Ocorre em estados patológicos e fisiológicos Ocorre em estado patológico