Erros inatos do metabolismo_Genetica Aula 8

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Erros inatos do 
metabolismo 
Disciplina: Genética Humana 
Professora: Isadora Machado Teixeira Lima 
Introdução 
 Erros inatos do metabolismo: 
 Distúrbios bioquímicos, geneticamente 
determinados, nos quais um defeito 
enzimático específico produz um 
bloqueio metabólico que pode originar 
uma doença. 
 
Introdução 
PKU 
AKU 
Tirosinemia 
Albinismo 
Introdução 
 Existem centenas de erros inatos do 
metabolismo conhecidos (maioria rara). 
 Em conjunto, os distúrbios metabólicos 
produzem  percentual da morbidade e 
mortalidade atribuídas a doenças 
genéticas. 
 
Incidência (dist. metabólicos): 
1/2.500 nascimentos 
Herança dos defeitos metabólicos 
 A maioria dos distúrbios metabólicos é 
herdada em um padrão autossômico 
recessivo (aa). 
 O teste mais comum para distúrbios 
metabólicos baseia-se na triagem 
neonatal (Teste do Pezinho) detecta 
doenças precocemente (3º - 7º dia). 
 
Herança dos defeitos metabólicos 
Teste do Pezinho 
Galactosemia clássica 
 O distúrbio monogênico do metabo-
lismo de carboidratos mais comum: 
galactosemia por deficiência de 
transferase (galactosemia clássica). 
 Afeta 1/30.000 neonatos. 
 Causada por mutações no gene da 
galactose-1-fosfato uridil transferase 
(GAL-1-P uridil transferase). 
 
Galactosemia clássica 
Não há conversão: galactose glicose 
Galactosemia clássica 
 Sinais clínicos (galactosemia clássica): 
◦ Sucção reduzida 
◦ Déficit de crescimento 
◦ Icterícia 
◦ Cataratas 
◦ Deficiência de crescimento 
◦ Atraso no desenvolvimento 
◦ Retardo mental 
◦ Falência ovariana 
 
Período neonatal 
Longo prazo 
Galactosemia clássica 
 Triagem neonatal para galactosemia é 
 difundida (Teste do Pezinho) 
◦ Medida a atividade da GAL-1-P uridil 
transferase no plasma (gota de sangue) 
 
 
 Identificação precoce tratamento 
imediato 
◦ Eliminação da galactose da dieta! 
 
 
Frutosúria assintomática 
 O distúrbio autossômico recessivo mais 
comum da frutose: 
◦ Mutações do gene da frutocinase 
hepática - 1o passo do metabolismo da 
frutose: 
 Frutose Frutose-1-fosfato 
 
Efeito: frutosúria assintomática 
Frutosúria assintomática 
Via metabólica da frutose, glicose e glicogênio 
Intolerância à frutose 
 Outro distúrbio da frutose: 
Intolerância hereditária à frutose (HFI) 
◦ Causa: 
 Deficiência da frutose 1,6-bifosfato 
aldolase no fígado, córtex renal e 
intestino delgado. 
 
 
 
◦ Efeitos: 
 Deficiência de crescimento, 
insuficiência hepática/renal e morte. 
 
Intolerância à frutose 
Via metabólica da frutose, glicose e glicogênio 
Intolerância à frutose 
 Intolerância hereditária à frutose (HFI) 
◦ Crianças e adultos com HFI são 
assintomáticos (a menos que ingiram 
frutose ou sacarose). 
◦ Prevalência de HFI: 1/20.000 
nascimentos. 
◦ Tratamento: restrição dietética à 
frutose. 
 
Diabetes mellitus 
 Anomalias do metabolismo da glicose 
são erros muito comuns. 
 Causas são heterogêneas e incluem 
fatores ambientais + genéticos. 
 Distúrbios comuns (hiperglicemia): 
diabetes mellitus (DM) tipo 1 e tipo 2. 
 
 
Diabetes mellitus 
 DM tipo 1: 
◦ Doença auto-imune / infância. 
◦ Níveis  ou ausentes de insulina no 
plasma. 
 DM tipo 2: 
◦ Obesidade / adultos > 40 anos. 
◦ Resistência à insulina. 
 
Diabetes mellitus 
 Distúrbios relacionados à hiperglicemia 
estão relacionados com a ocorrência de 
mutações gênicas. 
◦ Ex: Mutações no gene do receptor da 
insulina resistência à insulina 
◦ Ex2: Mutações no DNA mitocondrial 
Fenilcetonúria 
 Defeitos no metabolismo da fenilalanina 
(aminoácido essencial). 
 Causa comum: mutações no gene da 
fenilalanina hidroxilase (PAH) 
fenilcetonúria clássica (PKU). 
 Efeitos:  Fenilalanina interrompe 
processos celulares no cérebro 
 retardo mental severo. 
 
Fenilcetonúria 
Fenilcetonúria 
 Tratamento: restrição dietética de 
alimentos contendo fenilalanina (apenas 
controlar!). 
 A hiperfenilalaninemia em mulheres 
grávidas  níveis de fenilalanina no 
feto: malformações, microcefalia e 
retardo mental. 
Dieta pobre em fenilalanina 
Tirosinemia 
 Distúrbio metabólico em que há o 
aumento anormal de tirosina no sangue 
e acúmulo de seus metabólitos. 
 A tirosinemia hereditária tipo 1 (HT1) 
é o defeito metabólico mais comum. 
◦ Causa: deficiência de fumaril-
acetoacetato hidrolase (FAH): 
catabolismo da tirosina. 
Tirosinemia 
Tirosinemia 
 Tirosinemia hereditária tipo 1 (HT1) 
◦ O acúmulo do substrato da FAH 
(fumarilacetoacetato) e de seu precursor 
(maleilacetoacetato) é mutagênico e 
tóxico para os rins e fígado. 
◦ HT1: Disfunção tubular renal 
 Neuropatia periférica 
 Doença hepática (cirrose) 
 Carcinoma hepatocelular 
Tirosinemia 
 Tirosinemia hereditária tipo 1 (HT1) 
◦ Controle: Cuidados de suporte 
 Restrição dietética 
 Administração de NTBC 
 Transplante hepático 
* Outros possíveis tratamentos para HT1 
(ex: terapia gênica) estão ainda em 
desenvolvimento. 
 
 
Tirosinemia 
 Tirosinemia tipo 2 (oculocutânea) 
◦ Causa: deficiência da enzima tirosina 
aminotransferase 
 
 
◦ Sintomas: Erosões nas córneas 
 Espessamento da pele 
 Retardo mental variável 
 
Tirosina 4-Hidroxi-fenilpiruvato 
Tirosinemia