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DOENÇAS DESMIELINIZANTES (Foco: Esclerose Múltipla) Doenças Desmielinizantes no SNC Tipo Doença Imunomediadas Recorrentes Esclerose múltipla Neuromielite óptica Monofásicas Neurite óptica Mielite transversa Encefalomielite aguda disseminada Hereditárias Adrenoleucodistrofia Leucodistrofia metacromática Metabólicas Deficiência de vitamina B12 Mielinólise pontina central Infecciosas Leucoencefalopatia multifocal progressiva Panencefalite esclerosante subaguda ESCLEROSE MÚLTIPLA DEFINIÇÃO: Doença crônica caracterizada por inflamação, desmielinização e gliose (formação de cicatrizes) e perda neuronal. EPIDEMIOLOGIA: + comum em mulheres do que em homens (proporção de 2-3M:1H); + comum na América do Norte e na Europa (populações brancas); A prevalência de EM ↑ c/ a distância em relação ao equador, tanto no hemisfério norte como no hemisfério sul (gradiente geográfico); OBS: Uma explicação proposta p/ o efeito da latitude sobre a EM é que a exposição solar exerce um efeito protetor. A exposição da pele à radiação ultravioleta B (UVB) do sol é essencial p/ a biossíntese de vitamina D. Início da doença: geralmente na fase inicial da vida adulta (20-40 anos), c/ incidência máxima na 4ª década de vida; OBS: Em 10% dos casos, a EM começa antes dos 18 anos de idade; Essas diferenças geográficas e étnicas que foram observadas possivelmente tenham origem em fatores genéticos, ambientais ou culturais; Acomete 2,5 milhões de pessoas em todo o mundo (350 mil nos EUA); No Brasil, a prevalência estimada é de 15 a 18/100 mil habitantes; ETIOLOGIA e GENÉTICA: A etiologia exata da EM é desconhecida, apesar de evidências substanciais que sugerem ser uma doença autoimune. A patologia demonstra que há infiltração de leucócitos em áreas desmielinizadas, há evidências de produção de imunoglobulinas específicas no SNC estimuladas por antígenos e todos os tratamentos eficazes disponíveis de EM produzem efeitos imunossupressivos ou imunomoduladores. A infecção causada pelo vírus de Epstein-Barr está fortemente associada ao risco de EM, embora o papel do vírus na incidência da doença seja obscuro. OBS: O risco de EM também se correlaciona c/ um ↑ nível socioeconômico, que pode refletir melhor saneamento e exposição inicial + tardias a agentes infecciosos. Por analogia, algumas infecções virais (ex: vírus da poliomielite e do sarampo) produzem sequelas neurológicas + frequentemente quando ↑ a idade da infecção inicial. A deficiência de vitamina D e o tabagismo podem agravar a doença. A prevalência de EM aumenta em parentes próximos de pcts c/ EM, sugerindo a presença de um papel importante desempenhado por fatores familiares. O risco de desenvolver EM em gêmeos univitelinos é de 1:3. Se um irmão c/ EM, risco de 1:25. Se um genitor ou meio-irmão c/ EM, risco de 1:50. Se um primo de 1º grau c/ EM, risco de 1:100. Se um membro da família ou cônjuge c/ EM, risco de 1: 1000. A suscetibilidade à EM é poligênica, contribuindo, cada gene, com uma parcela relativamente pequena do risco global. Estudos epidemiológicos realizados no Canadá demonstraram que o risco familiar é basicamente genético, s/ nenhuma influência do compartilhamento de ambientes ou de estilos de vida. O complexo principal de histocompatibilidade (MHC) no cromossomo 6 é a região de maior suscetibilidade à EM no genoma. Estudos de mapeamento detalhado implicam principalmente a região da classe II (haplótipo DR2 do complexo do antígeno leucocitário humano que codifica moléculas do HLA envolvidas na apresentação de antígenos peptídicos às células T) e, especificamente, o locus DRB1 altamente polimórfico, que contribui p/ o risco de EM de modo hierárquico dependente de alelo, sendo a associação mais forte consistentemente encontrada com o alelo DRB1*15:01; Estudos de associação do genoma completo identificaram atualmente + de 50 genes de suscetibilidade à EM, exercendo, cada um deles, apenas um efeito muito pequeno sobre o risco de EM. A maioria desses genes foi identificada recentemente desempenha algum papel provável no sistema imune. FISIOPATOLOGIA: Considerações: -Ocorre lesão axônica em toda lesão recém formada da EM, e acredita-se que a perda axônica cumulativa seja a principal causa de incapacidade neurológica progressiva e irreversível na EM. Até 70% dos axônios são perdidos nos tratos corticoespinais laterais (ex: motores) em pacientes c/ paraparesia avançada por EM, e estudos longitudinais c/ RM sugerem que ocorre perda axônica progressiva c/ o passar do tempo nas lesões inativas estabelecidas. -A desmielinização pode resultar em redução do suporte trófico dos axônios, redistribuição dos canais iônicos e desestabilização dos potenciais de ação da membrana. Os axônios podem adaptar-se inicialmente a essas lesões; com o passar do tempo, ocorre frequentemente degeneração distal e retrógrada. Por esse motivo, a promoção da remielinização e a preservação dos oligodendrócitos no início da evolução da doença continuam sendo metas terapêuticas importantes na EM. -Algumas evidências sugerem que a lesão axonal é mediada diretamente por células inflamatórias residentes e invasoras, bem como seus produtos tóxicos, em particular pela micróglia, macrófagos e linfócitos T CD8. A micróglia ativada é particularmente propensa a causar lesão axonal por meio da liberação de NO e radicais de oxigênio, bem como por meio do glutamato, tóxico p/ os oligodendrócitos e neurônios. -Curiosamente, os receptores NMDA (glutamato) são expressos nas membranas de axônios desnudos que sofreram desmienilização, proporcionando, talvez, um mecanismo p/ a entrada de cálcio mediada por glutamato e morte celular. QUADRO CLÍNICO: O início pode ser abrupto ou insidioso. Os sintomas podem ser graves ou tão triviais que o pct não procura um médico por meses ou anos. Fraqueza dos membros: Pode manifestar-se como ↓ da força, velocidade, ou destreza, como fadiga ou distúrbio da marcha. -A fraqueza induzida por exercício é um sintoma típico da EM. -A fraqueza é do tipo do neurônio motor superior e frequentemente acompanhada de outros sinais piramidais, como espasticidade, hiperreflexia e sinais de Babinski. -Pode haver perda de reflexo tendíneo (simulando lesão do neurônio motor inferior) se uma lesão de EM acometer fibras aferentes do reflexo na medula espinal. Espasticidade: Comumente associada a espasmos musculares espontâneos e induzidos por movimentos. -Mais de 30% dos pacientes c/ EM têm espasticidade moderada a intensa, especialmente nas pernas. -Em muitos casos, acompanha-se de espasmos dolorosos que interferem na capacidade de deambular, trabalhar ou cuidar de si mesmo. -Pode conferir apoio involuntário ao peso corporal durante a deambulação e, nestes casos, o tratamento da espasticidade pode ser mais nocivo do que benéfico. Neurite óptica (NO): Geralmente apresenta-se como ↓ da acuidade visual, falta de nitidez ou ↓ da percepção das cores (dessaturação) no campo central da visão. Tais sintomas podem ser leves ou evoluir p/ perda visual grave, mas raramente, há perda total da percepção da luz. -Os sintomas visuais costumam ser monoculares, mas podem ser bilaterais. -Dor periorbital (agravada pelos movimentos oculares) muitas vezes precede ou acompanha a perda visual. -Um defeito pupilar aferente geralmente está presente. -A fundoscopia pode ser normal ou revelar edema do disco óptico (papilite). -A palidez do disco óptico (atrofia óptica) comumente sucede a NO. A uveíte é incomum, devendo levantar a possibilidade de diagnósticos alternativos, como sarcoide ou linfoma. -O borramento visual na EM pode resultar de NO ou diplopia (visão dupla) -> se o sintoma desaparecerquando um dos olhos for coberto, a causa será diplopia. Diplopia: pode resultar de oftalmoplegia internuclear (OIN) ou paralisia do VI nervo craniano (raramente do III ou IV). Oftalmoplegia internuclear (OIN): Comprometimento da adução de um olho por lesão do fascículo longitudinal medial ipsilateral. C/ frequência, observa-se nistagmo proeminente no olho em abdução, juntamente c/ desvio assimétrico pequeno. A OIN bilateral é particularmente sugestiva de EM. Outras alterações comuns do olhar na EM incluem: (1) Paralisia do olhar horizontal (2) Síndrome “um e meio” (paralisia do olhar horizontal + oin) (3) Nistagmo pendular adquirido. Sintomas sensoriais: São variáveis, consistindo em parestesias (formigamento, sensação de “alfinetadas e agulhadas” ou queimação dolorosa) e hipoestesia (sensibilidade ↓, dormência ou sensação de “perda” de parte do corpo). OBS: Sensações desagradáveis (partes corporais “inchadas”, “molhadas”, “nuas” ou “enroladas c/ forca”) também são comuns. Deficiência sensorial do tronco e MMII abaixo de uma linha horizontal no dorso (nível sensorial): Sugere que a medula espinal é a origem da perturbação sensorial. C/ frequência, acompanha-se de sensação de constrição semelhante à faixa ao redor do tronco. Dor: Sintoma comum na EM, sentido por mais de 50% dos pacientes. Pode ocorrer em qualquer área do corpo e mudar de localização ao longo do tempo. Ataxia: Geralmente se manifesta como tremor cerebelar. Também pode envolver a cabeça e o tronco, ou a voz, produzin- do disartria cerebelar típica (fala escandida). Disfunção vesical: Presente em + de 90% dos pcts c/ EM e em 33% a disfunção resulta em episódios semanais ou + frequentes de incontinência. OBS: Durante a micção reflexa normal, o relaxamento do esfincter da bexiga (inervação adrenérgica) é coordenado c/ a contração do músculo detrusor na parede vesical (inervação colinérgica muscarínica). A hiperreflexia do detrusor, decorrente da deficiência da inibição suprassegmentar, causa polaciúria, urgência, nictúria e esvaziamento incontrolável da bexiga. A dissinergia do detrusor-esfincter, secundária à perda da sincronização entre os músculos detrusor e o esfincter, causa dificuldade de iniciar e/ou interromper o jato urinário, acarretando hesitação, retenção urinária, incontinência por transbordamento e infecção recorrente. Constipação: Acomete > 30% dos pacientes. Urgência ou incontinência fecal é menos comum (15%), mas pode ser socialmente debilitante. Disfunção cognitiva: Pode consistir em perda de memória, desatenção, dificuldade nas funções de execução, memória, solução de problemas, processamento lento das informações e dificuldades de mudança entre tarefas cognitivas. Euforia (humor elevado) é incomum e ocorre em < 20% dos pacientes. Depressão: Presente em 50% dos pacientes, pode ser reativa, endógena ou parte da própria doença, e contribuir p/ a fadiga. Fadiga: Acomete 90% dos pcts; sendo a razão + comum p/ a incapacidade do trabalho na EM. Pode ser exacerbada por temperaturas elevadas, depressão, dispêndio de esforços excepcionais p/ executar atividades cotidianas básicas ou perturbações do sono (despertares noturnos frequentes p/ urinar). Disfunção sexual: Manifesta-se c/ ↓ libido, ↓ sensibilidade genital, impotência em homens e ↓ lubrificação vaginal ou espasmos dos músculos adutores em mulheres. Fraqueza facial (decorrente de uma lesão na ponte): pode assemelhar-se à paralisia de Bell idiopática. Contudo, diferente desta, a fraqueza facial na EM geralmente não está associada à perda ipsilateral da gustação ou dor retroauricular. Vertigem: Pode aparecer abrutamente por lesão no tronco encefálico e simular uma labirintite aguda. Perda auditiva também pode ocorrer, mas é incomum. SINTOMAS AUXILIARES: Sensibilidade ao calor: Sintomas neurológicos produzidos pelo ↑ da temperatura central do corpo. Pode haver borramento visual unilateral transitório durante um banho quente ou exercício físico (Sintoma de Uhthoff). Também é comum que os sintomas da EM piorem transitoriamente, às vezes de maneira marcante, durante doenças febris. OBS: Tais sintomas relacionados c/ o calor provavelmente resultam de bloqueio transitório da condução. Sintoma de Lhermitte: Sensação de choque elétrico (suscitada por flexão ou outro movimento do pescoço) que se irradia ao longo do dorso até as pernas. Raramente, irradia-se p/ os braços. Costuma ser autolimitado, mas pode persistir por anos. Pode ocorrer em outros distúrbios da coluna cervical (espondilose cervical). Sintomas paroxísticos: Breve duração (10seg a 2min), ↑ frequência (5-40 episódios/dia), Ø de alteração da consciência ou do ritmo de base no eletroencefalograma durante os episódios e evolução autolimitada (em geral, durante semanas a meses). Podem ser precipitados por hiperventilação ou movimento. Exemplos: Sintoma de Lhermitte, contrações tônicas de um membro, face ou tronco (crises epilépticas tônicas), disartria e ataxia paroxísticas, perturbações sensoriais paroxísticas. OBS: Os sintomas paroxísticos provavelmente resultam de descargas espontâneas, oriundas das bordas das placas desmielinizadas e propagadas p/ tratos de substância branca adjacentes. Neuralgia do trigêmeo (Tic Douloureux), Espasmo hemifacial e Neuralgia do glossofaríngeo: Podem ocorrer quando a lesão desmielinizante envolve a zona de entrada (ou saída) da raiz do V, VII e IX nervos cranianos, respectivamente. OBS: A neuralgia do trigêmeo é uma dor facial muito breve e lancinante, c/ frequência desencadeada por um impulso aferente a partir da face ou dentes. A maioria dos casos de neuralgia do trigêmeo NÃO está relacionada c/ a EM; contudo, manifestações atípicas, como início < 50 anos de idade, sintomas bilaterais, perda sensorial objetiva ou dor não paroxística, devem levantar a suspeita de que a EM pode ser responsável. Mioquimia facial: Contrações tremulantes rápidas e persistentes da musculatura facial (especialmente da parte inferior do orbicular do olho) ou uma contração que se propaga lentamente através da face. OBS: Resulta de lesões dos tratos corticobulbares ou do trajeto do nervo facial no tronco encefálico. Distribuição Aproximada de Deficiências Neurológicas no Início da Esclerose Múltipla e depois de 5 a 10 Anos de Doença Deficiências No Início (%) 5 a 10 Anos após o Início (%) Deficiências cognitivas <5 30 Deficiências visuais 20 a 30 50 Diplopia 10 a 20 35 Fraqueza 40 80 Ataxia 5 a 20 65 Déficits sensoriais 40 80 Sintomas intestinais ou na bexiga 5 a 10 55 TIPOS DE ESCLEROSE MÚLTIPLA: EM remitente-recorrente (EMRR): 85% dos casos de EM. Caracteriza-se por ataques distintos que geralmente evoluem durante dias a semanas (raramente, apenas horas). Geralmente recuperação total durante as semanas ou meses seguintes. Contudo, quando a deambulação é intensamente acometida durante um episódio, 50% dos pcts não melhoram. OBS: Entre os episódios, os pcts são neurologicamente estáveis. EM progressiva secundária (EMPS): Sempre começa como a EMRR. Em algum momento, porém, a evolução clínica muda, de modo que o pct apresenta deterioração constante da função s/ episódios agudos (que podem continuar ou cessar durante a fase progressiva). A EMPS produz maior grau de deficiência neurológica fixa do que a EMRR. P/ um pct c/ EMRR, o risco de apresentar a EMPS é de cerca de 2 % por ano, isso significa que a grande maioria dos casos de EMRR evolui p/ a EMPS, a qual parece representar um estágio tardio da mesma doença subjacente da EMRR. EM progressiva primária (EMPP): 15% dos casos de EM. Tais pacientes não manifestam episódios, mas sim um declínio funcional constante desde o início da doença. Em comparação c/ a EMRR, a distribuição entre os sexosé + equânime, a doença começa em uma idade maior (idade média: 40 anos), e a incapacidade aparece + rápido (em relação ao início do 1º sintoma clínico). A despeito dessas diferenças, a EMPP parece representar a mesma doença subjacente que a EMRR. EM progressiva/ recidivante (EMPR): Se superpõe à EMPP e EMPS, respondendo por cerca de 5% dos pcts c/ EM. Os pcts apresentam deterioração constante do seu estado desde o início da doença. Contudo, assim como aqueles c/ EMPS, eles apresentam episódios eventuais superpostos à sua evolução progressiva ABORDAGEM DIAGNÓSTICA EXAMES COMPLEMENTARES: RM: Detecta anormalidades típicas em + de 95% dos pcts, embora + de 90% das lesões visualizadas por RM sejam assintomáticas. -↑ da permeabilidade vascular por ruptura da BHE -> Detectado por extravasamento do gadolínio (Gd) intravenoso p/ dentro do parênquima. Isso ocorre no início do desenvolvimento de lesão da EM e serve como marcador útil de inflamação. -Placa residual da EM (permanece visível indefinidamente): Área focal de hiperintensidade (lesão) nas imagens em T2. As lesões frequentemente são orientadas perpendicularmente à superfície ventricular, correspondendo ao padrão patológico de desmielinização perivenosa (dedos de Dawson) e são multifocais dentro do cérebro, tronco encefálico e medula espinal. lesões >6 mm, localizadas no corpo caloso, substância branca periventricular, cerebelo ou medula espinal, são particularmente úteis ao diagnóstico. -33% das lesões em T2 aparecem como lesões hipointensas (buracos negros) nas imagens em T1. Os buracos negros podem ser um marcador de desmielinização irreversível e perda axonal, porém esta medida depende da época de realização do exame. RM por emissão de prótons (ERM): Quantifica moléculas marcadoras da integridade neuronal (ex: N-acetil-aspartato) e pode diferenciar desmielinização e edema. Potenciais evocados (PE): Avaliam a função das vias aferentes (visuais, auditivas e somatossensoriais) ou eferentes (motoras) do SNC. Baseiam-se no cálculo computadorizado de médias p/ medir os potenciais elétricos do SNC evocados por estimulação repetitiva de determinados nervos periféricos ou do encéfalo. OBS: As anormalidades em 1 ou + modalidades de PE ocorrem em 80 a 90% dos pcts c/ EM. As anormalidades dos PE não são específicas da EM, porém retardo acentuado na latência de um componente específico dos PE (em oposição à redução da amplitude ou distorção do formato de onda) é sugestivo de desmielinização. Análise do Líquido cerebrospinal: Pleocitose leve das células mononucleares (> 5 células/µL) e ↑ do nível de IgG, que provém da síntese intratecal. A proteína total do LCS costuma ser normal ou um pouco ↑. Medição das faixas oligoclonais (FOC) no LCS: Avalia a produção intratecal de IgG (são detectadas por eletroforese em gel de agarose). Encontram-se 2 ou + FOC em 75-90% dos pcts c/ EM. As FOC podem estar ausentes no início da EM e, em um determinado pct, o nºde faixas pode ↑ c/ o tempo. É importante examinar amostras pareadas de soro p/ excluir uma origem periférica (isto é, fora do SNC) das faixas oligoclonais detectadas no LCS. ATENÇÃO: Nenhum sinal clínico ou exame isolado é diagnóstico de esclerose múltipla! Quando considerar outros diagnósticos? (1) Os sintomas localizam-se exclusivamente na fossa posterior, junção craniocervical ou medula espinal; (2) O paciente tem < 15 anos ou > 60 anos de idade; (3) A evolução clínica é progressiva desde o início; (4) O paciente jamais apresentou sintomas visuais, sensoriais ou vesicais; (5) Os achados laboratoriais (rm, lcs ou pe) são atípicos. (6) Sintomas incomuns ou raros na EM: afasia, parkinsonismo, coréia, demência isolada, atrofia muscular intensa, neuropatia periférica, perda episódica da consciência, febre, cefaleia, crises epilépticas ou coma. DIAGNÓSTICOS DIFERENCIAIS Neuromielite óptica ou síndrome de Devic (NMO): Distúrbio inflamatório agressivo raro, que consiste em ataques de NO aguda e mielite. Os ataques de NO podem ser bilaterais (raros na EM) ou unilaterais; a mielite pode ser grave e transversa (rara na EM) e, é longitudinalmente extensa, acometendo 3 ou + segmentos vertebrais contíguos. Os ataques de NO podem preceder ou suceder um episódio de mielite em dias, meses ou anos, ou vice-versa. Diferentemente da EM, ocorrem sintomas progressivos na NMO. Causas: idiopática (+ comum), 40% dos pcts apresentam doença autoimune sistêmica, LES, síndrome de Sjögren, vasculite associada ao p-ANCA, miastenia grave, tireoidite de Hashimoto ou doença mista do tecido conectivo. O início pode estar associado a infecção aguda pelo vírus varicela-zóster, EBV, HIV ou TB. Teste laboratorial: anticorpo IgG contra aquaporina-4. Tratamento agudo: glicocorticoides em altas doses (Solu-Medrol, 1 a 2 g/dia, durante 5 a 10 dias, seguidos de redução gradual da prednisona) ou plasmaférese (7 sessões em dias alternados de 1,5 o volume de plasma). Prevenção de recidiva: micofenolato de mofetila (250 mg 2x/dia, ↑ gradualmente p/ 1.000 mg, 2x/ dia); ↓ células B c/ anticorpo monoclonal anti-CD20 (Rituxan); ou uma combinação de glicocorticoides (500 mg de metilprednisolona IV ao dia, durante 5 d ias; em seguida, prednisona VO, 1 mg/kg/dia x 2 meses, seguidos de ↓gradual da dose) + azatioprina (2 mg/kg/dia, iniciada na semana 3). EM aguda (variante de Marburg): Processo desmielinizante fulminante que em alguns casos evolui p/ a morte em 1-2 anos. Em geral, não há remissão. Encefalomielite disseminada aguda (EMDA): síndrome monofásica que, em geral, é precedida por infecção viral (encefalomielite pós-infecciosa) ou vacinação (imunização) em 5% dos casos (encefalomielite pós-vacinal), sendo +comum em crianças (exantemas virais da infância: sarampo) do que em adultos. Vírus associados: sarampo, rubéola, varicela, caxumba, influenza, parainfluenza, Epstein-Barr, HIV e Mycoplasma. Características na RM: Presença de pequenos focos amplamente dispersos de inflamação e desmielinização perivenulares, contrastando c/ as lesões desmielinizantes confluentes e maiores típicas da EM. Casos graves: Início abrupto c/ progressão rápida (horas a dias). A febre reaparece, e podem ocorrer cefaleia, meningismo e letargia, progredindo p/ o coma. As crises epilépticas são comuns. Sinais de doença neurológica disseminada estão regularmente presentes (ex: hemiparesia ou tetraparesia, respostas plantares extensoras, reflexos tendíneos Ø ou ↑, perda sensorial e comprometimento do tronco encefálico). Tratamento inicial: glicocorticoides em altas doses de maneira igual às exacerbações da NMO ou plasmaférese. Neurite óptica: Neuropatia óptica inflamatória aguda. Sintomas: perda unilateral da visão e dor retrobulbar c/ o movimento dos olhos. RM: inflamação no nervo óptico. DDX: neuropatia óptica isquêmica anterior (usualmente é indolor e em geral ocorre em pcts c/ idade > 50 anos), neuropatia óptica hereditária de Leber; neuropatia óptica tóxica ou nutricional; esclerose múltipla (EM) e neuromielite óptica. Tratamento: 1 g/dia de metilprednisona IV, por 3 dias, acompanhado por prednisona VO por 11 dias. OBS: quase todos os pcts recuperam a visão dentro de 4 semanas. A relação entre neurite óptica e esclerose múltipla é controversa. Alguns especialistas consideram a neurite óptica uma entidade distinta, embora outros a considerem como parte de uma transição clínica gradual de esclerose múltipla. Mielite transversa aguda: Síndrome de disfunção da medula espinhal c/ início rápido. Pode ocorrer depois de infecção ou vacina ou s/ nenhum fator precipitante discernível. OBS: Possivelmente seja também a apresentação inicial de esclerose múltipla ou de neuromielite óptica.Sintomas: paraparesias (inicialmente são flácidas e depois espásticas); perda de sensibilidade c/ nível sensorial do tronco e disfunção intestinal e da bexiga. OBS: A dor lombar pode preceder os sintomas neurológicos, sendo que os sintomas sensoriais podem iniciar no sentido distal e ascendente. DDX: Outras causas de mielopatia aguda, como compressão medular por lesão estrutural extradural, neoplasmas na medula espinhal, isquemia e LES. RM: Lesões hiperintensas nas imagens ponderadas em T2 envolvendo a maior parte da área transversal da medula, podendo produzir edema na medula espinhal. Tratamento: corticosteroides, ciclofosfamida e a plasmaferese. Adrenoleucodistrofia: Distúrbio hereditário associado à desmielinização progressiva e à disfunção do córtex adrenal. O padrão de herança pode ser autossômico recessivo ou recessivo ligado ao X (causada pela mutação de gene que codifica uma proteína integral de membrana encontrada nos peroxissomos). A deficiência nesse tipo de gene provoca o acúmulo de ácidos graxos de cadeias muito longas (VLCFAs, do inglês very long chain fatty acids). OBS: O fenótipo pode variar consideravelmente, mesmo dentro da mesma família. Forma infantil: deficiências cognitivas, seguidas de uma deterioração neurológica rápida (morte poderá ocorrer em 2-5 anos). Forma adulta (adrenomieloneuropatia): disfunção espinhal progressiva c/ paraparesia espástica, perda sensorial e sintomas nos intestinos e na bexiga. RM: atrofia difusa na medula espinhal. Diagnóstico: envolvimento neurológico e adrenal + histórico familiar + ↑ níveis séricos de VLCFAs. Tratamento: dietético à base de ácidos graxos insaturados (↓nível de VLCFAs, mas não afeta significativamente a progressão dos sintomas), transplante de medula óssea, terapia genética que utiliza células autólogas transfectadas com o gene para os alelos selvagens da enzima afetada. Leucodistrofia metacromática: Distúrbio autossômico recessivo que provoca a desmielinização de axônios no SNC e periférico. Causado por mutações no gene da arisulfatase A, provocando um acúmulo de sulfatídeos c/ coloração metacromática. O início ocorre na infância, sendo raro o início na vida adulta. Sintomas da doença (c/ início na vida adulta): anormalidades comportamentais progressivas, demência, ataxia e neuropatia. RM: presença de atrofia e de anormalidades difusas na substância branca, principalmente nos lobos temporais. Diagnóstico: medição dos níveis de atividade da arisulfatase A nos leucócitos do sangue periférico ou nos fibroblastos da pele. Sobrevida média (de indivíduos portadores da doença c/ início na vida adulta): 12 anos. Tratamento: transplante alogênico de medula, transplante de células-tronco e terapia genética. Doenças metabólicas desmielinizantes: Mielinólise pontina central (MPC): Síndrome em que ocorrem deficiências neurológicas após uma correção rápida da hiponatremia. Associada ao abuso de bebidas alcoólicas, má nutrição e transplante de órgãos. Sinais e sintomas: começam a surgir após o início da terapia de reposição de sódio e coexistem c/ alterações no estado mental, disartria e outros sinais de disfunção corticobulbar, e quadriplegia espástica. As melhoras se manifestam aproximadamente 2 semanas após o início dos sintomas, mas o grau de recuperação é variável. RM (ponderada em T2): presença de lesões hiperintensas e não realçam c/ contraste. OBS: Também pode ocorrer depois de transplantes de fígado. Tratamento: Não há tratamento específico após o desenvolvimento dos sintomas. A correção de longa duração e rápida da hiponatremia ↑ risco de incidência de MPC; a velocidade recomendada de correção da hiponatremia não poderá exceder 10 a 12 mEq por um período de 24 horas. Deficiência de vitamina B12: Resulta na desmielinização dos axônios do SNC e periférico. Os tratos dorsal e lateral da substância branca da medula espinhal são + afetados – característica que deu origem ao termo “degeneração subaguda combinada da medula espinhal”. Sintomas: parestesias, perda sensorial (redução na sensação de vibração) e de posição que inicia nos pés e progride no sentido proximal, ataxia sensorial, estado de fraqueza (logo após a perda sensorial) e paraparesia espástica. OBS: Aproximadamente 80% de pacientes com deficiência de cobalamina têm anemia perniciosa. RM da medula espinhal: presença de lesões na substância branca, que acabam desaparecendo c/ o tratamento. Diagnóstico: descobertas clínicas + ↓ nível sérico de cobalamina + ↑ níveis séricos de ácido metilmalônico e de homocisteína total. Tratamento: Administração de cobalamina (impede a progressão dos sintomas e produz melhoras clínicas). Desmielinização induzida por vírus: Leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP): Doença desmielinizante grave causada por uma infecção viral oportunista de oligodendrócitos em pcts imunocomprometidos (AIDS, LES, imunossupressão iatrogênica). O agente causador é o vírus JC, um papovavírus onipresente que infecta a grande maioria da população antes de atingir a vida adulta e estabelece uma infecção latente nos rins. Sintomas: deficiências neurológicas focais (implacavelmente progressivas), como hemiparesia ou deficiência no campo visual ou alterações no estado mental. RM: presença de 1 ou + lesões hiperintensas nas imagens ponderadas em T2 e hipointensas nas imagens ponderadas em T1. Não há nenhum efeito de massa e o realce por contraste é variável. Tratamento: corrigir a imunossupressão. Panencefalite esclerosante subaguda (PEES): Complicação tardia rara de infecções causadas pelo vírus do sarampo. A PEES ocorre c/ + frequência em pacientes cuja infecção inicial pelo vírus do sarampo < 2 anos de idade (intervalo médio entre a infecção inicial e a PEES é de 7 anos). O curso da doença é progressivo, c/ remissões temporárias ocasionais. Sintoma: deterioração cognitiva progressiva acompanhada por disfunção motora e mioclônus associado a anormalidades eletroencefalográficas distintivas. Tratamento: Não há nenhum tratamento satisfatório. PROGNÓSTICO: A maioria dos pcts c/ EM clinicamente evidente acaba apresentando incapacidade neurológica progressiva. Em estudos mais antigos, 15 anos após o início da doença, apenas 20% dos pcts não tinham nenhuma limitação funcional e 33-50% evoluíram p/ EMPS, exigindo auxílio na deambulação. OBS: 25 anos após o início, cerca de 80% dos pcts c/ EM atingiram esse nível de incapacidade. RM do encéfalo c/ 3 ou + lesões típicas nas imagens ponderadas em T2 -> risco de EM após 20 anos = 80%. RM do encéfalo normal -> probabilidade de EM < 20%. Sobrevida após 25 anos: apenas 85% da taxa esperada. TRATAMENTO: (1) tratamento dos episódios agudos, (2) uso de agentes modificadores da doença que ↓ atividade biológica da EM e (3) terapia sintomática. Terapias Sintomáticas Selecionadas para Esclerose Múltipla* Indicação Medicamento Dosagem Fadiga Amantadina 100 mg (2-3x/dia) Modafinil 100 a 20mg (2x/dia) Armodafinil 150 a 250 mg diariamente Metilfenidato 5 mg (2x/dia) Bexiga Urgência Oxibutinina 2 mg (2-4x/dia) Tolerodina 2 mg (2x/dia) Solifenacina 5 a 10 mg todos os dias Darifenacina 7,5 a 15 mg todos os dias Dissinergia Fenoxibenzamina 10 mg (2x/dia) ou 20 mg (3x/dia) Clonidina 0,1 mg (2x/dia) ou 0,2 mg (3x/dia) Terazosina 1 a 5 mg todos os dias Retenção Cateterização intermitente 4x/dia (ou mais) Betanecol 10 mg (3x/dia) ou 50 mg (4x/dia) Espasticidade Baclofeno 5 mg três vezes ao dia a 20 mg quatro vezes ao dia Tizanidina 4 mg todos os dias a 12 mg três vezes ao dia Diazepam 2 mg três vezes ao dia a 10 mg quatro vezes ao dia Clonazepam 0,5 mg três vezes ao dia a 5 mg quatro vezes ao dia Clonidina (adjuvantedo baclofeno) 0,1 mg duas vezes ao dia a 0,2 mg três vezes ao dia Dor Disestética Gabapentina 100 a 600 mg três vezes ao dia Pregabalina 50 mg três vezes ao dia a 200 mg três vezes ao dia Duloxetina 20 a 60 mg diariamente Amitriptilina 50 a 150 mg todas as noites ao deitar Paroxismática Carbamazepina 100 a 300 mg três vezes ao dia Fenitoína 300 a 400 mg diariamente Misoprostol (neuralgia do trigêmeo) 100 a 200 µg quatro vezes ao dia Caminhada Dalfampridina 10 mg duas vezes ao dia Envolvimento pseudobulbar Dextrometorfan-quinidina 20 mg/10 mg duas vezes ao dia 1. Ataques agudos ou episódios iniciais de desmielinização: Fisioterapia e terapia ocupacional: p/ preservar a mobilidade e destreza manual. Glicocorticóides: metilprednisolona IV, 500-1.000 mg/dia durante 3 a 5 dias, s/ ↓ gradual ou seguida por um ciclo de prednisona VO c/ dose inicial de 60-80 mg/dia e ↓ gradual ao longo de 2 semanas -> EA: retenção hídrica, perda de potássio, ganho ponderal, distúrbios gástricos, acne e labilidade emocional. Carbonato de lítio (300mg VO, 2x/dia): p/ ajudar a controlar a labilidade emocional e a insônia associadas à terapia c/ glicocorticoides. Cimetidina (400mg, 2x/dia) ou Ranitidina (150mg, 2x/dia): p/ pcts c/ história de doença ulcerosa péptica. Inibidores da bomba de prótons: pantoprazol (40mg VO, 2x/dia) p/ reduzir a probabilidade de gastrite. Plasmaférese: 5-7 sessões, 40-60 mL/kg por sessão, em dias alternados, por 14 dias -> p/ ataques fulminantes de desmielinização não responsivos a glicocorticoides. 2. Terapias modificadoras da doença p/ formas recidivantes de EM (EMRR, EMPS c/ exacerbações): (1) IFN-β-1a (Avonex), (2) IFN-β-1a (Rebif), (3) IFN-β-1b (Betaferon), (4) Acetato de glatirâmer (Copaxone), (5) Natalizumabe (Tysabri), (6) Fingolimode (Gilenya), (7) Mitoxantrona (Novantrone), (8) Cladribina (Leustatin). Interferon β: propriedades antivirais e imunomoduladoras -> ↓ frequência dos episódios e melhora as medidas de gravidade da doença, como progressão do EDSS e carga da doença documentada na RM (1) Infrarregulação da expressão das moléculas do MHC nas células apresentadoras de antígenos; (2) Inibição dos níveis de citocinas pró-inflamatórias e aumento dos níveis de citocinas reguladoras; (3) Inibição da proliferação das células T; (4) Limitação do trânsito das células inflamatórias no SNC. EA: sintomas de tipo gripal (febre, calafrios e mialgias) e anormalidades leves nos exames laboratoriais de rotina (↑ das provas de função hepática ou linfopenia). Acetato de glatirâmer (Copaxone): ↓ taxa de ataques (sejam eles medidos clinicamente ou por RM) na EMRR. (1) Indução de células T supressoras específicas de antígenos; (2) Ligação a moléculas do MHC, deslocando assim, a MBP ligada; (3) Alteração do equilíbrio entre citocinas pró-inflamatórias e reguladoras. Natalizumabe (Tysabri): Anticorpo monoclonal humanizado dirigido contra a integrina (molécula de adesão celular expressa na superfície dos linfócitos). OBS: ↓ acentuadamente a taxa de ataques e melhora significativamente todas as medidas de gravidade da doença na EM, impedindo a ligação dos linfócitos às células endoteliais, a penetração dos linfócitos na BHE e a sua entrada no SNC. Fingolimode (Gilenya): Inibidor da esfingosina-1-fosfato (S1P), que impede a saída dos linfócitos dos órgãos linfoides secundários, como os linfonodos e o baço. Seu mecanismo de ação deve-se provavelmente em parte ao sequestro dos linfócitos na periferia, impedindo, assim, que os linfócitos alcancem o cérebro. Mitoxantrona (Novantrone): antracenediona c/ ação antineoplásica por (1) intercalação no DNA e produção de quebras de fita e ligações cruzadas entre fitas, (2) interferência na síntese do RNA e (3) inibição da topoisomerase II (envolvida no reparo do DNA). OBS: Cardiotóxica (miocardiopatia, ↓FE do VE e ICC irreversível). Cladribina (Leustatin): Análogo da purina que inibe a síntese e o reparo do DNA (atua como imunossupressor geral). Terapias modificadoras da doença para a em progressiva: IFN-β (se apresentar recidivas agudas), azatioprina (2-3 mg/kg/dia), metotrexato (7,5-20 mg/semana), ciclofosfamida (700mg/m² em doses bimestrais), imunoglobulina intravenosa (IgIV) em pulsos mensais (até 1g/kg) por até 2 anos, metilprednisolona em pulsos mensais de doses IV altas. Terapias promissoras: (1) terapias de combinação; (2) anticorpos monoclonais contra CD20 para de- pleção das células B, contra o receptor de IL-2 ou contra CD52 para induzir depleção global dos linfócitos; (3) novos antagonis- tas orais do receptor de esfingosina-1-fosfato para sequestrar os linfócitos nos órgãos linfoides secundários; (4) uso de MBP, ou um ligante peptídico alterado semelhante à MBP, para induzir tolerância específica a antígenos; (5) inibidor oral da enzima dii- droorotato desidrogenase envolvida na síntese de pirimidinas; (6) estriol para induzir um estado semelhante à gravidez; e (7) trans- plante de medula óssea. REFERÊNCIAS: Neurologia clínica de Harrison, 3ª edição. Capítulo 39: Esclerose Múltipla e Outras Doenças Desmielinizantes. Lindsey JW, MD. Multiple sclerosis and related disorders. ACP Medicine. published by DECKER INTELLECTUAL PROPERTIES. MEDICINANET, 2016. Francisco Tellechea Rotta e José Otávio Dworzecki Soares. Doenças inflamatórias e desmielinizantes. MEDICINANET, 2014.
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