Ciclo de Krebs

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Ciclo de Krebs (Ciclo do Ácido Cítrico)
Período pós-absortivo: 4 horas
Carboidratos digeridos e absorvidos, aumentando a concentração de glicose e esta é captada pelo fígado. 
- Dois tecidos continuam captando glicose incessantemente: cérebro e eritrócitos. 
- O que difere os tecidos de captarem glicose é a presença de receptores e sinalização da insulina.
Secreção de insulina: feita pelas células β do pâncreas – a glicose entra nestas células e gera ATP, que, por sua vez, inibe a saída de K+, estimula a entrada de Ca2+ e a saída da insulina. 
- GLUT 2: Transportador de glicose no pâncreas, fígado, rins e intestinos. Não dependente de insulina.
-- Funciona a partir da concentração de glicose a 6mM.
-- Após a secreção da insulina, o GLUT 4 começa a funcionar e ativa a captação de glicose pelos músculos, também permitindo a via glicolítica.
-- GLUT 1 e 3 funcionam durante o período de jejum. 
Ciclo de Krebs
A maior parte do ATP gerado no metabolismo provém da via aeróbica da glicose, começando com a oxidação completa de derivados da glicose em dióxido de carbono.
Essa oxidação acontece em uma via chamada de Ciclo de Krebs. É a via comum final da oxidação de moléculas energéticas.
Em condições aeróbicas, o piruvato gerado na glicólise sofre descarboxilação oxidativa formando acetil-CoA.
As reações do ciclo de Krebs ocorrem no interior das mitocôndrias, em contrapartida, a glicólise ocorre no citosol.
Acontece a transformação do piruvato citosólico em piruvato mitocondrial devido à ação de um transportador, que posteriormente será convertido em acetil-CoA.
Gera CO2 e NADH.
O oxaloacetato é o intermediário da via
O piruvato provém do catabolismo de glicose e aminoácidos e o acetil-CoA pode participar do catabolismo de aminoácidos e ácidos graxos.
Passo a passo do Ciclo
Conversão de piruvato a acetil-CoA pela piruvato desidrogenase: descarboxilação oxidativa
- Reação exergônica/espontânea
- Cofatores: TPP (grupo prostético), lipoato e FAD. 
- Elo entre glicólise e ciclo do ácido cítrico. 
- Formação de CO2 e captura elétrons de alto potencial de transferência na forma de NADH.
- Acetil-CoA: fonte energética do ciclo
Conversão de acetil-CoA a citrato pela citrato sintase: condensação
- Reação exergônica
- O oxaloacetato se condensa ao acetil-CoA, formando citril-CoA que, por sua vez, vai ser hidrolisado em citrato e CoA
Conversão de citrato a isocitrato pela aconitase: isomerização
- Reação endergônica
- Esta reação permite que a unidade sofra descarboxilação oxidativa na reação subsequente
- A isomerização é conseguida através de uma etapa de desidratação, que forma cis-aconitato, seguida por uma etapa de hidratação, formando o isocitrato.
- O resultado é uma permuta de um H e um OH (que, no citrato, estão em posições diferentes. O H está no carbono 3 e o OH no carbono 2. No isocitrato, H está no carbono 2 e OH no carbono 3).
- Também pode acontecer pela diminuição de isocitrato na mitocôndria, se tornando uma reação espontânea
Conversão de isocitrato a alfa-cetoglutarato pela isocitrato desidrogenase: descarboxilação oxidativa
- Coenzima reduzida (NAD(P)H)
- Permite que a reação anterior aconteça
- Liberação de CO2 e formação de NADH
- Primeira geração de NADH
- Exergônica
Conversão de alfa-cetoglutarato a succinil-CoA pelo complexo alfa-cetoglutarato desidrogenase: descarboxilação oxidativa
- Substituição de um grupo COO- por S-CoA
- Reação exergônica
Conversão de succinil-CoA a succinato pela ação da succinil-CoA sintetase: fosforilação no nível do substrato
- Saída de CoA
- GDP na presença de Pi forma GTP
- Exergônica
- GDP potencializa a síntese de succinil-CoA
- O GDP pode ser convertido a ATP
Conversão de succinato a fumarato pela succinato desidrogenase: oxidação
- O aceptor de hidrogênio nessa reação é o FAD em vez do NAD, que é usado nas outras três reações de oxidação do ciclo, pois a alteração de energia livre é insuficiente para reduzir o NAD+
- FAD é quase sempre o aceptor de elétrons nas oxidações que removem dois átomos de hidrogênio (forma FADH2)
- Enzima diretamente relacionada à cadeia de transporte de elétrons
- O FADH2 não se dissocia da enzima, ao contrário do NADH produzido em reações de oxirredução
Conversão de fumarato a malato catalisado pela fumarase: hidratação
- Exergônica
- O OH é adicionado em apenas um lado da dupla ligação do fumarato, formando apenas o isômero L
Conversão de malato a oxaloacetato pela malato desidrogenase: oxirredução
- NAD+ é o aceptor de hidrogênio 
- Altamente endergônica
- A oxidação do malato é impulsionada pelo uso dos produtos – oxaloacetato pela citrato sintase e NADH pela cadeia de transporte de elétrons.
O ciclo de Krebs é uma rota oxidativa para a acetil-CoA e tem funções anabólicas
Os intermediários podem ser desviados para outras rotas metabólicas, como por exemplo, o citrato pode atuar como precursor da biossíntese de ácidos graxos
A retirada de intermediários da via é compensada por reações anapleróticas – reações para reposição dos intermediários do ciclo de Krebs
exemplo: piruvato oxaloacetato
Regulacao do ciclo de Krebs
O produto da própria via pode inibir o começo da reação
Altos níveis de ATP inibem a reação do citrato
O NADH inibe a isocitrato desidrogenase ao deslocar NAD+.
Não gera uma carga liquida de oxaloacetato, pois o que é formado, é consumido pela citrato sintase.
Ciclo do glioxilato: vegetais e bactérias
Existe uma via metabólica que possibilita a conversão de acetil-coA gerada a partir das reservas de gordura rm glicose.
Semelhante ao ciclo do acido cítrico, mas contorna as duas etapas de descarboxilação do ciclo
Duas moléculas de acetil-CoA entram no ciclo do glioxilato em vez de uma, como no ciclo de Krebs
Assim como no ciclo do ácido cítrico, começa com a condensação de acetil-CoA e oxaloacetato para formar citrato, que é isomerizado a isocitrato. Em vez de acontecer a descarboxilação, o isocitrato é clivado pela isocitrato liase em succinato e glioxilato
As etapas seguintes regeneram oxaloacetato a partir do glioxilato. Primeiro, a acetil-CoA condensa-se com glioxilato para formar malato em uma reação catalisada pela malato sintase e depois o malato é oxidado a oxaloacetato.
Acontecem em glioxissomos. O succinato pode ser convertido em carboidratos por meio de uma combinação do ciclo de Krebs e gliconeogenese, estimulando o crescimento das sementes oleaginosas até que consigam fazer fotossíntese.