SEMINÁRIO IMUNOLOGIA

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SEMINÁRIO IMUNOLOGIA
TEMA: PROCESSAMENTO, APRESENTAÇÃO DE ANTIGENOS E ATIVAÇÃO DOS LINFÓCITOS T.
TÓPICO 1- RECONHECIMENTO ANTIGÊNICO
1.1- RECONHECIMENTO DO ANTÍGENO NAS CÉLULAS B E T. (COMPARAÇÃO ENTRE SEUS RECEPTORES BCR E TCR)
 Células B e células T reconhecem diferentes substâncias como antígenos e reconhecem de uma forma diferente: 
 CÉLULA B: 
Usa a imunoglobulina ligada à superfície da célula como um receptor e a especificidade deste receptor é a mesma da imunoglobulina que ela é capaz de secretar após a ativação. Reconhecem os seguintes antígenos na forma solúvel: 
proteínas 
ácidos nuclêicos
polissacarídeos
alguns lipídios
pequenos agentes químicos (haptenos)
 CÉLULAS T: 
A maioria dos antígenos de células T são proteínas, e estas precisam ser fragmentadas e reconhecidas em associação com produtos do MHC expressos na superfície de células nucleadas, não em forma solúvel. 
Células T estão agrupadas funcionalmente de acôrdo com a classe de moléculas de MHC que se associa com os fragmentos peptídicos da proteína: 
 -Células T auxiliares ( cd4+) reconhecem apenas aqueles peptídios associados com moléculas de MHC classe II 
 -Células T citotóxicas ( cd8+) reconhecem apenas aqueles peptídios associados com moléculas de MHC classe I.
EXPLICAÇÃO SOBRE O QUE CONSISTE O MHC ( EXPLICAÇÃO BREVE)
O Complexo Maior de Histocompatibilidade é uma glicoproteína da superfície da membrana celular existente em quase todos os vertebrados. As moléculas de MHC têm um papel muito importante no sistema imunitário funcionando como marcador específico, conferindo individualidade às células. Nos seres humanos é também designado por HLA (do inglês Human Leucocyte Antigen) dado que foram primeiramente descobertos nas membranas dos leucócitos. São estas glicoproteínas na membrana externa de todas as células que dão identidade às mesmas e as distinguem de células estranhas.
Os antígenos codificados pelo MHC podem ser agrupados em 3 classes:
Classe I: corresponde a gliproteínas presentes em quase todas as células nucleadas. Estes antigénios de superfície (ou marcadores) ligam-se a antigénios de vírus ou bactérias que estão a infectar a célula, formando um complexo antigénio-MHC classe I, apresentado aos linfócitos T (TC).
Classe II: expressa-se na maioria das células do sistema imunitário, especificamente nas células especializadas na apresentação de antigénios (células dendríticas, macrófagos e linfócitos B). Estes antigénios ligam-se aos antigénios estranhos de bactérias e a célula apresenta o complexo formado aos linfócitos T (TH).
Classe III: codifica proteínas solúveis, como as do sistema de complemento.
1.2- CELULAS APRESENTADORAS DE ANTÍGENOS- APCS
CÉLULAS DENDRÍTICAS
MACRÓFAGOS
S 
CÉLULAS
 
B
S Os três tipos principais de células apresentadoras de antígenos são: 
OBS: Outras células, que expressem moléculas de MHC classe II, (ex:, células epiteliais do timo) podem agir como células apresentadoras de antígenos em alguns casos. 
Células dendríticas: São encontradas na pele e outros tecidos, ingerem antígenos por pinocitose e transportam antígenos para os linfonodos e baço. Nos linfonodos e baço elas são encontrados predominantemente nas áreas de células T. 
São as células apresentadoras de antígenos mais eficientes e podem apresentar antígenos a células não iniciadas (virgens). Além disso, elas podem apresentar antígenos internalizados em associação com moléculas de MHC classe I ou classe II (apresentação cruzada), embora a via predominante para antígenos internalizados é a via de classe II. 
Macrófago: Ingerem antígenos por fagocitose ou pinocitose. Não são tão eficientes na apresentação de antígenos a células T não iniciadas, mas eles são muito bons na ativação de células T de memória. 
Célula B: Essas células se ligam ao antígeno via sua Imunoglobulina de superfície e ingere antígenos por pinocitose. Assim como macrófagos, essas células não são tão eficientes como as células dendríticas na apresentação de antígeno para células T não iniciadas. 
Células B são muito eficientes na apresentação de antígeno para células T de memória, especialmente quando a concentração de antígeno é baixa devido às Ig de superfície nas células B se ligarem a antígenos com alta afinidade.
TÓPICO 2- PROCESSAMENTO E APRESENTAÇÃO DE ANTÍGENOS.
CONCEITO
Processamento e apresentação de antígenos são processos que ocorrem no interior da célula e que resultam na fragmentação de proteínas (proteólise), associação dos fragmentos com moléculas do MHC, e expressão das moléculas “peptidio-MHC” na superfície onde elas poderão ser reconhecidas pelo receptor de célula T na célula T. 
Normalmente, as células dendríticas (DC’s) estão em estado de repouso(imaturas) no tecido, expressando receptores de reconhecimento padrão de patógenos (chamados dePPR’s) e os utilizam para reconhecer, capturar ou endocitar antígenos microbianos. As DC’s que são ativadas por microorganismos começam o processo de amadurecimento, perdendo sua adesividade pelo tecido, migrando rumo à zona de linfócito T no linfonodo regional drenante(para encontrar o linfócito T naive). 
A migração da DC ativada para o linfonodo é controlada pela expressão de receptores para quimiocinas, como o CCR7,que se liga em CCL19, que é expresso somente na zona de linfócito T no linfonodo.
 A ativação converte as DC’s em APC’s (Célula apresentadora de antígeno) que exibe eficientemente os 3 sinais necessários para a ativação do linfócito (consequentemente a ativação da resposta imune celular): 
1º sinal- É a exibição do antígeno associados a moléculas de MHC (classe I ou II,dependendo da via de entrada do antígeno), 
2º sinal- Envolve a expressão de moléculas co-estimulatórias (como CD40) 
3º sinal- É marcado pela produção de citocinas (Ex. IL-12) que são importantes para a correta ativação do LT para algum tipo de perfil específico
Entretanto, a etapa que leva à associação de fragmentos de proteína com moléculas de MHC diferem em: MHC classe I e MHC classe II.  O desenvolvimento de duas vias diferentes é que cada uma delas na conclusão do processo estimula a população de células T que é mais eficiente na eliminação do antígeno. (Seleção Clonal)
(Moléculas de MHC classe I apresentam produtos de degradação derivados de proteínas intracelulares (endógenas) no citosol. Moléculas de MHC classe II apresentam fragmentos derivados de proteínas extracelulares (exógenas) que estão localizadas em um compartimento intracelular.)
2.1- Processamento e apresentação do antígeno em células expressando MHC classe I
Todas as células nucleadas expressam MHC classe I. Como mostrado na Figura , proteínas são fragmentadas no citosol por proteossomos (um complexo de proteínas com atividade proteolítica) ou por outras proteases. 
Os fragmentos são então transportados através da membrana do retículo endoplasmático por proteínas de transporte. (As proteínas de transporte e alguns componentes do proteossomo tem seus genes no complexo MHC). 
A síntese e organização das cadeias pesada e beta2 microglobulina ocorre no retículo endoplasmático. No interior do retículo endoplasmático, a cadeia pesada do MHC classe I, a beta2microglobulina e o peptídio formam um complexo estável que é transportado à superfície da célula.
2.1- Processamento e apresentação do antígeno em células expressando MHC classe II
Enquanto todas as células nucleadas expressam MHC classe I, apenas um limitado grupo de células expressam MHC classe II, que inclui as células apresentadoras de antígenos (APC). 
Como mostrado na Figura 2, proteínas exógenas incorporadas por endocitose são fragmentadas por proteases em um endossomo. As cadeias alfa e beta do MHC classe II, junto com uma cadeia invariante, são sintetizadas, montadas no retículo endoplasmático e transportadas através do aparelho de Golgi e trans-Golgi para chegar no endossomo, onde a cadeia invariante é digerida, e os fragmentos de peptídios da proteína exógena são capazes de se associar com moléculasde MHC classe II, que finalmente são transportadas para a superfície da célula.
2.3- Reconhecimento de antígenos virais e bacterianos 
Virus se replicam no interior de células nucleadas no citosol e produzem antígenos endógenos que podem se associar com MHC classe I. Ao matar essas células infectadas, células T citolíticas ajudam a controlar a propagação do virus.
Bacteria reside e se replica principalmente no ambiente extracelular. Ao ser incorporada e fragmentada no interior de células como antígenos exógenos que podem se associar com moléculas de MHC classe II, células auxiliares Th2 podem ser ativadas para ajudar células B a fazerem anticorpos contra bactéria, o que limita o crescimento desses organismos.
Algumas bactérias crescem intracelularmente no interior de vesículas de células como macrófagos. Células T Th1 inflamatórias ajudam a ativar macrófagos para matar a bactéria intracelular. Fragmentos de proteínas próprias, assim como de não-próprias se associam com moléculas de ambas as classes de MHC e são expressas na superfície da célula.
TÓPICO 3- ATIVAÇÃO DOS LINFÓCITOS T
No início micro organismos e antígenos que atravessam a barreira epitelial são fagocitados ou reconhecidos pelas células dendríticas imaturas. As células dendríticas que reconhecem os micro organismos (via receptores de reconhecimento de PAMP’s, como TLR, NOD e etc) iniciam o processo deamadurecimento e migração para o linfonodo regional (zona LT). 
No linfonodo, as DC’s (também chamada de APC) apresentam os antígenos aos linfócitos T via MHC (do tipo I ou II), fornecendo o 1º sinal para ativação dos linfócitos T.
As APC’s devidamente ativadas, também expressam moléculas co-estimulatórias (como B7-1, B7-2 e CD58) que fornecem o 2º sinal para ativação e proliferação dos LT, além de secretarem citocinas (3º sinal), que ajudam a determinar o perfil de LT efetor gerados após a ativação.