Casos bioquimica

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Caso 35
Qual a etiologia da dor abdominal do menino?
A deficiência de lipoproteína lipase (LPL) familiar geralmente se apresenta na infância e é caracterizada por hipertrigliceridemia com episódios de dor abdominal, pancreatite aguda recorrente, xantoma cutâneo eruptivo e hepatosplenomegalia. Os pacientes acometidos não conseguem clivar a gordura no organismo. 
Qual é o provável distúrbio bioquímico adjacente? 
Transtorno no metabolismo de lipoproteínas. O clearance dos quilomicrons do plasma é afetado, fazendo com que os triglicérides acumulem no plasma e o plasma apresente uma aparência lipêmica. Os sintomas se resolvem com uma dieta de gordura de 20 gramas/dia ou menos. Essa deficiência atinge cerca de 1 em 1.000.000 de indivíduos no mundo e seu modo de herança é autossômica recessiva. 
Mutações no gene LPL causa a deficiência de lipoproteína lipase familiar. O gene LPL codifica a enzima lipoproteína lipase, que auxilia a quebra e lipoproteínas, as quais normalmente carregam moléculas de gordura do intestino para a circulação sanguínea. Quando as lipoproteínas são clivadas, elas liberam gordura que será usada como energia para o corpo ou que será armazenada. Mutações no gene LPL impedem que a enzima quebre adequadamente as lipoproteínas e, como resultado, lipídeos se acumulam na corrente sanguínea.
Os defeitos genéticos que resultam no comprometimento da síntese ou da função da LPL são causas recessivas autossômicas raras de hiperlipidemia.
Qual é o papel da lipoproteína lipase?
A lipoproteína lipase (LPL) é uma enzima produzida pelo tecido adiposo e tecido muscular. É responsável por catalisar a hidrólise dos triglicérides dos quilomicrons e das proteínas de densidade muito baixa (VLDL).
A LPL é sintetizada no tecido adiposo e nos músculos e, em seguida transportada para a superfície luminal de revestimento endotelial dos capilares adjacentes, onde atua sobre as lipoproteínas ricas em triglicérides.
Essa reação ocorre na superfície endotelial dos capilares sanguíneos, onde a lipase fica presa através de moléculas de proteoglicanos. As lipoproteínas ricas em triglicérides ligam-se à lipase por meio da apolipoproteína (apo) C II, presente na superfície da lipoproteína, a qual estimula a ação enzimática. Os produtos de degradação dos triglicérides, ácidos graxos e glicerol, são absorvidos por tecidos como o adiposo e o músculo, onde são resterificados e armazenados. Esse mecanismo possibilita o armazenamento e a disponibilização pelo organismo da sua fonte energética mais importante, as gorduras.
Caso 36
Qual é o nome dessa síndrome (com deficiência tanto em calorias como em proteínas)?
Marasmo é a deficiência de calorias protéicas, que causa perda do tecido subcutâneo e muscular. Ocorre em crianças lactantes, ou seja, com menos de dezoito meses. Este tipo de desnutrição é comum em países em desenvolvimento e subdesenvolvidos. Isso ocorre quando a mãe não pode amamentar e resulta em uma criança extremamente magra, pois há perda de gordura corporal e principalmente de tecido muscular. A falta de alimentos enriquecidos com lipídios, carboidratos, proteínas e vitaminas causam diversos sintomas maléficos à vida da criança.
Qual a diferença entre essa síndrome e a síndrome Kwashiorkor?
A glicose é o combustível indispensável para o cérebro (o cérebro não consegue sintetizar glicose), o estoque de glicogênio do cérebro é insuficiente (dura poucos minutos). A glicose é a única fonte de energia para as hemácias e alguns outros tecidos como as gônadas germinativas.
O suprimento de glicose a partir desses estoques não é sempre suficiente; entre as refeições e durante períodos de jejum mais longos, ou após exercício vigoroso, o glicogênio se esgota. Para esses períodos, os organismos precisam de um método para sintetizar glicose a partir de precursores que não são carboidratos. Isso é realizado por uma via chamada de gliconeogênese. A energia necessária para a gliconeogenese provem do aumento na beta-oxidação dos ácidos graxos.
Na primeira etapa da beta-oxidação, quatro reações retiram cada unidade de acetil-Coa da extremidade carboxila de um acil-CoA graxo saturado: (1) desidrogenação dos carbonos a e b (C-2 e C-3) pelas acil-CoA-desidrogenases ligadas à FAD, (2) hidratação da dupla ligação trans-D2 resultante pela enoil-CoA-hidratase, (3) desidrogenação do L-b-hidroxiacil-CoA resultante pela b-hidroxiacil-CoA-desidrogenase ligada à NAD, e (4) clivagem por CoA do b-cetoacil-CoA resultante pela tiolase, para formar acetil-CoA e um acil-CoA graxo encurtado em dois carbonos. O acil-CoA graxo encurtado entra de novo na sequência de reações. c Na segunda etapa da oxidação dos ácidos graxos, o acetil-Coa é oxidado a CO2 no ciclo do ácido cítrico. Uma grande fração do rendimento teórico de energia livre da oxidação dos ácidos graxos é recuperada como ATP pela fosforilação oxidativa, a etapa final da via oxidativa. c Malonil-CoA, intermediário inicial na síntese de ácidos graxos, inibe a carnitina-aciltransferase I, prevenindo a entrada dos ácidos graxos na mitocôndria. Isso bloqueia a degradação dos ácidos graxos enquanto ocorre a síntese.
Durante o jejum, a gliconeogênese consome os intermediários do ciclo do ácido cítrico, desviando acetil-CoA para a produção de corpos cetônicos. Nessas condições, os níveis de malonil-CoA (o material de início para a síntese de ácidos graxos) caem, a inibição da carnitina-aciltransferase I é aliviada, e os ácidos graxos entram na mitocôndria para ser degradado a acetil-CoA – que não pode passar pelo ciclo do ácido cítrico, já que os intermediários do ciclo foram drenados para uso como substrato na gliconeogênese. O acúmulo resultante de acetil-CoA acelera a formação de corpos cetônicos além da capacidade de oxidação dos tecidos extra-hepáticos. O aumento dos níveis sanguíneos de acetoacetato e D-b-hidroxibutirato diminui o pH do sangue, causando a condição conhecida como acidose. A acidose extrema pode levar ao coma e em alguns casos à morte. 
Já na síndrome kwashiorkor puro é caracterizado pela ingestão inadequada de proteínas, na presença de consumo calórico adequado. O catabolismo de aminoácidos acontece pela metabolização de cada aminoácido ocorre por uma via específica, todas contendo as seguintes etapas: A remoção do Grupamento Amino – que será utilizado para produzir outras proteínas ou será excretado na forma de Ureia pelo Ciclo da Ureia. Esse aminoácido que perdeu seu grupamento Amino, terá sobrando seu esqueleto carbonado que passa a ser denominado um alfa-cetoácido. Cada Alfa-cetoácido será degradado de maneira diferente, mas todos poderão formar glicose, participar da síntese de triacilglicerois ou participarão da geração de energia no ciclo de KREBS.
Com isto é frequente haver edemas, doenças de pele e o cabelo ficar descolorido. Crianças com kwashiorkor são geralmente mais velhas, já que é a doença do “segundo filho”.O crescimento fica prejudicado, assim com a imunidade, a cicatrização, a produção de hormônios e de enzimas. Diarreias são sintomas, tanto do marasmo como do kwashiorkor. Uma criança subnutrida pode desenvolver retardo mental, além de uma série de infecções e de doenças cardíacas.
Quais os achados clínicos que podem diferenciar as duas síndromes?
Na aborgem clínica foi visto que o paciente apresentava perda de gordura subcutânea, pele flácida e enrugada, abdômen flácido e destendido e atrofia dos músculos da parede abdominal, que são características que revelam ser marasmo.
Caso 37
Qual é a causa mais provável para os sintomas do paciente?
Catabolismo de aminoácidos: 
A metabolização de cada aminoácido ocorre por uma via específica, todas contendo as 
seguintes etapas: 
1 – Remoção do Grupamento Amino – que será utilizado para produzir outras proteínas ou 
será excretado na forma de Ureia pelo Ciclo da Ureia. 
2 – Esse aminoácido que perdeu seu grupamento Amino, terá sobrando seu esqueleto 
carbonado que passa a ser denominado um alfa-cetoácido. Cada Alfa-cetoácido será 
degradadode maneira diferente, mas todos poderão formar glicose, participar da síntese de 
triacilglicerois ou participarão da geração de energia no ciclo de KREBS.
Catabolismo de aminoácidos: 
A metabolização de cada aminoácido ocorre por uma via específica, todas contendo as 
seguintes etapas: 
1 – Remoção do Grupamento Amino – que será utilizado para produzir outras proteínas ou 
será excretado na forma de Ureia pelo Ciclo da Ureia. 
2 – Esse aminoácido que perdeu seu grupamento Amino, terá sobrando seu esqueleto 
carbonado que passa a ser denominado um alfa-cetoácido. Cada Alfa-cetoácido será 
degradado de maneira diferente, mas todos poderão formar glicose, participar da síntese de 
triacilglicerois ou participarão da geração de energia no ciclo de KREBS.
Catabolismo de aminoácidos: 
A metabolização de cada aminoácido ocorre por uma via específica, todas contendo as 
seguintes etapas: 
1 – Remoção do Grupamento Amino – que será utilizado para produzir outras proteínas ou 
será excretado na forma de Ureia pelo Ciclo da Ureia. 
2 – Esse aminoácido que perdeu seu grupamento Amino, terá sobrando seu esqueleto 
carbonado que passa a ser denominado um alfa-cetoácido. Cada Alfa-cetoácido será 
degradado de maneira diferente, mas todos poderão formar glicose, participar da síntese de 
triacilglicerois ou participarão da geração de energia no ciclo de KREBS.
Catabolismo de aminoácidos: 
A metabolização de cada aminoácido ocorre por uma via específica, todas contendo as 
seguintes etapas: 
1 – Remoção do Grupamento Amino – que será utilizado para produzir outras proteínas ou 
será excretado na forma de Ureia pelo Ciclo da Ureia. 
2 – Esse aminoácido que perdeu seu grupamento Amino, terá sobrando seu esqueleto 
carbonado que passa a ser denominado um alfa-cetoácido. Cada Alfa-cetoácido será 
degradado de maneira diferente, mas todos poderão formar glicose, participar da síntese de 
triacilglicerois ou participarão da geração de energia no ciclo de KREBS.
Catabolismo de aminoácidos: 
A metabolização de cada aminoácido ocorre por uma via específica, todas contendo as seguintes etapas: 
1 – Remoção do Grupamento Amino – que será utilizado para produzir outras proteínas ou será excretado na forma de Ureia pelo Ciclo da Ureia. 
2 – Esse aminoácido que perdeu seu grupamento Amino, terá sobrando seu esqueleto carbonado que passa a ser denominado um alfa-cetoácido. Cada Alfa-cetoácido será degradado de maneira diferente, mas todos poderão formar glicose, participar da síntese de triacilglicerois ou participarão da geração de energia no ciclo de KREBS.
A remoção do grupamento amino, inicialmente, se dá da passagem de um aminoácido para um alfa-cetoácido denominado alfa-cetoglutarato formando um glutamato – tais reações de transferência do grupamento amino do aminoácido para o alfa-cetetoácido (alfacetoglutarato) são catalisadas por Aminotransferases, que tem como grupo prostético piridoxal fosfato.
O Primeiro reservartório temporário de aminoácidos é o GLUTAMATO
Esse Glutamato pode participar de duas reações que formam os dois precursores do Ciclo da Ureia, necessário para a síntese de Ureia (Aspartato e Amonia). 
Destino 1 – O glutamato (que armazenou o grupamento amino dos aminoácidos) pode ser desaminado pela glutamato desidrogenase (numa reação de oxirredução que pode usar NAD+ ou NADP+, gerando NADH ou NADPH) – esse glutamato desaminado liberará um grupamento Amônia – que participa do ciclo da ureia. 
Destino 2 – O glutamato pode ser transaminado – Ele vai transferir seu grupamento Amino para o oxaloacetato formando Aspartato (com auxílio da enzima Aspartato Aminotransferase, que também pode ser chamada de transaminase ou Aminotransferase) e regenerando um 
O Segundo reservatório de Grupamento Amino é o ASPARTATO!!! 
- A ureia é a forma de eliminação de nitrogênio na urina. A ureia possui dois grupamentos 
Amino vindos da Amonia e o Aspartato, ambos vindos do Glutamato. 
O Segundo reservatório de Grupamento Amino é o ASPARTATO!!! 
- A ureia é a forma de eliminação de nitrogênio na urina. A ureia possui dois grupamentos 
Amino vindos da Amonia e o Aspartato, ambos vindos do Glutamato. 
Alfacetoglutarato (O alfacetoglutarato nada mais é que um Glutamato sem O grupamento Amino).
O Segundo reservatório de Grupamento Amino é o ASPARTATO
A ureia é a forma de eliminação de nitrogênio na urina. A ureia possui dois grupamentos Amino vindos da Amonia e o Aspartato, ambos vindos do Glutamato.
Ciclo da Ureia 
A ureia é sintetizada no fígado em reações que ocorrem no citosol e na mitocôndria, num ciclo com características semelhantes às do ciclo de KREBS. Síntese de Ureia, passos: 
1 – Condensação de Amônio (NH4) vindo do Glutamato com Bicarbonato, que forma um composto denominado carbamoil fosfato, numa reação catalisada pela enzima carbamoil fosfato sintetase. – reação que consome 2 ATPS.
2 – O Carbamoil Fosfato será condensado com a Ornitina, formando Citrulina, numa reação catalisada pela enzima Ornitina-transcarbamoilase 
*as reações até aqui ocorre na mitocôndria, a citrulina saírá da mitocôndria e sairá ao citosol para seguir a via* 
3 – Citrulina se condensa ao Aspartato formando Arginino-Succinato pela enzima Arginino-Succinase Sintetase. – Consome 2 ATPS. 
4 – O Arginino-Succinato é clivado pela enzima Arginino-Succinato-Liase formando Arginina+Fumarato.
5 – A Arginina será quebrada em Ureia + Ornitina pela enzima Argininase.
A Amônia é um composto tóxico, pois ela em excesso vai consumir muito alfaceto -glutarato (que junto com ela formará glutamato), que faz parte do ciclo de KREBS (é um intermediário deste). O metabolismo no cérebro é predominantemente aeróbio, assim, dependendo do ciclo de KREBS. Uma falta de alfaceto-glutarato (por conta do excesso de amônia) pode reduzir a velocidade do ciclo de KREBS. Os níveis altos de amônia, além de comprometerem o ciclo de KREBS (pelo consumo de alfaceto-glutarato), afetam os neurotransmissores glutamato e GABA. 
Prejuízos no ciclo da ureia, que causem o acúmulo de amônia, podem causar encéfalopatias, diminuição da atividade neuronal, edema cerebral (pelo acúmulo de glutamina, que é a forma de transporte de ureia dos tecidos, que é osmoticamente ativa e puxa água).
O que é asteríxis?
Asteríxis (mioclonia negativa ou flapping) é um sintoma encontrado na neurologia, que se caracteriza pela perda súbita da tonicidade dos músculos extensores da mão. A mão efetua breves movimentos para o interior, que se parecem com batimentos de asas de um pássaro, quando ela tenta ficar imóvel. Essa condição é um sinal clínico observado em casos de insuficiência respiratória quando o sangue apresenta altas concentrações de dióxido de carbono, mas também em caso de encefalopatia hepática.
Qual o fator mais provável de ter desencadeado os sintomas do paciente?
Além da amônia proveniente da degradação de aminoácidos das proteínas do metabolismo , bactérias residentes do tubo disgestivo também são capazes de produzir amônia. Essa amônia produzida é absorvida pelo sangue na veia porta e será captado pelo fígado para que seja convertido em ureia. Quando há um disfunção hepática ou como na cirrose quando há ligações colaterais misturando o sangue da veia porta e o sangue dos vasos venosos, o fígado perde a capacidade de detoxificar amônia em ureia, levando a hiperamonemia, podendo ocasionar sangramento gastrointestinal. Há um aumento na carga de nitrogênio devido a essa hemorragia. 
Caso 38
Qual é o diagnóstico mais provável?
Considerando que muitos aminoácidos são neurotransmissores, ou precursores de neurotransmissores, ou antagonistas deles, não é de surpreender que defeitos genéticos no metabolismo dos aminoácidos possam causar prejuízo no desenvolvimento neural e deficiência intelectual. Em muitas dessas doenças, intermediários específicos se acumulam. Por exemplo, um defeito genético na fenilalanina-hidroxilase, a primeira enzima na via catabólica da fenilalanina, é responsável pela doença fenilcetonúria (PKU, de phenylketonuria),a causa mais comum de níveis elevados de fenilalanina no sangue (hiperfenilalaninemia). A fenilalanina-hidroxilase (também denominada fenilalanina-4-monoxigenase) é uma enzima de uma classe geral de enzimas denominadas oxidases de função mista, que catalisam simultaneamente a hidroxilação de um substrato por um átomo de oxigênio do O2 e a redução do outro átomo de oxigênio em H2O. 
A fenilalanina-hidroxilase requer o cofator tetra-hidrobiopterina, que transfere elétrons do NADPH ao oxigênio, oxidando-se a di-hidrobiopterina no processo. Em seguida, esse cofator é reduzido pela enzima di-hidrobiopterina-redutase, em uma reação que requer NADPH. Em pessoas com PKU, uma rota secundária do metabolismo da fenilalanina, normalmente pouco utilizada, passa a desempenhar um papel mais proeminente. Nessa rota, a fenilalanina sofre transaminação com o piruvato, produzindo fenilpiruvato. A fenilalanina e o fenilpiruvato acumulam-se no sangue e nos tecidos e são excretados na urina – daí o nome “fenilcetonúria”. 
Uma quantidade considerável de fenilpiruvato não é excretada como tal, mas sofre descarboxilação a fenilacetato ou redução a fenil-lactato. O fenilacetato confere à urina um odor característico, tradicionalmente utilizado por enfermeiros para detectar PKU em bebês. O acúmulo de fenilalanina ou de seus metabólitos no início da vida prejudica o desenvolvimento normal do cérebro, causando grave deficiência intelectual. Isso pode ser causado pelo excesso de fenilalanina, que compete com outros aminoácidos pelo transporte através da barreira hematoencefálica, resultando em déficit de metabólitos necessários. Quando essa condição é identificada nos primeiros dias de vida, a deficiência intelectual pode ser prevenida pelo controle rígido da dieta, a qual deve suprir fenilalanina apenas suficiente para atender às necessidades de síntese proteica. O consumo de alimentos ricos em proteínas deve ser reduzido. Proteínas naturais, como a caseína do leite, devem ser primeiramente hidrolisadas e boa parte da fenilalanina deve ser removida para que o paciente receba uma dieta adequada, pelo menos durante toda a sua infância. Uma vez que o adoçante artificial aspartame é um dipeptídeo contendo aspartato e um metil-éster da fenilalanina, alimentos adoçados com aspartame contêm avisos dirigidos a pessoas recebendo dietas em que o conteúdo de fenilalanina deve ser controlado.
Qual é a função bioquímica da hipopigmentação da pele e do cabelo?
A tirosina que é convertida a partir de fenilalanina é também um precursor para a formação de melanina em melanócitos, sendo catalisada pela enzima tirosinase. Acontece uma reação em duas etapas em que DOPA é um intermediário na formação de dopaquinona. Com o fechamento do anel da porção alanina da dopaquinona forma-se um anel pirrol e as reações posteriores formam a melanina, que é o pigmento associado com a pigmentação. Com a deficiência de tirosina é dado o albinismo clássico. A fenilalanina é um inibidor competitivo da tirosina pela tirosinase. Portanto, quando a atividade da fenilalanina-hidroxilase é deficiente, ocorre aumento do produto de transaminação o alfa-cetoácido correspondente fenilpirruvato, e aumento do nível de fenilalanina, com isso, haverá um excesso de finalanina que irá inibir a tirosinase e a formação de menina, o que explica a hipopigmentação da pele e do cabelo da paciente.