Bioquímica na Odontologia

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Bioquímica da cárie
Zilda Figueirêdo
UFPE 
2014
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Cárie dentária
É uma doença infecciosa crônica, caracterizada pela desmineralização dos tecidos duros dentais, mediada por bactérias e que pode culminar na destruição do dente.
A lesão da carie propriamente dita, ou cavidade, é o resultado de um processo de desequilíbrio entre os fatores de proteção do dente e fatores patológicos, que resulta na perda do mineral. Essa perda ocorre quando o pH na placa dental atinge um ponto critico, em torno de 5,5, sendo que a produção de acido é decorrente da fermentação bacteriana dos açucares ingeridos pela dieta.
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Ao longo do tempo, foram propostos diferentes conceitos sobre a etiologia da cárie dentária. 
Miller em 1890 introduziu a teoria químico-parasitária ou da placa inespecífica, segundo a qual as espécies bacterianas localizadas nas superfícies dentárias são capazes de contribuir para o ataque ácido sobre as superfícies do esmalte.
Etiologia da Cárie
Paul Keyes, (1960) desenvolveu um diagrama que demonstra a natureza multifatorial da cárie. Neste diagrama, observa-se que pelo menos três fatores etiológicos são essencialmente necessários para que a doença cárie se desenvolva (hospedeiro, microbiota e dieta).
Posteriormente um quarto fator foi adicionado (tempo), uma vez que os três primeiros precisam estar presentes por um determinado período de tempo, para que a desmineralização progressiva do esmalte ocorra.
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Alta proporção de SM sem cáries / Desenvolvimento de cáries sem o SM.
Contribuição de outras bactérias: S. mitis, S. salivarius, S. anginosus 
Tratamento -eliminação da placa 
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Mudança no ambiente local alteração na microflora
Ingestão frequente de açúcar diminuição pH frequente
 favorece desenvolvimento de espécies cariogênicas
 cáries
 
SM & outros microrganismos= bactéria endógena (residente cavidade oral)
Homeostase microbiana 
Hipótese da placa ecológica Marsh PD, 1994
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Segundo a teoria da placa ecológica, uma alteração em um fator ambiental chave (por exemplo consumo de açucar) produz um desequilíbrio na comunidade microbiana da placa que favoreça a sucessão e dominância de microorganismos com potencial cariogênico, no caso da doença cárie.
 Em indivíduos com uma dieta de baixo teor de açúcar e consequentemente baixa produção de ácido, a microbiota permaneceria estável, mantendo em equilíbrio o processo de desmineralização-remineralização.
Hipótese da placa ecológica
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Fatores etiológicos da cárie dental
Fatores primários
 1.1 fatores do hospedeiro - morfologia dentária, composição química dos tecidos dos dentes, saliva, hormônios.
 1.2 dieta - carboidratos (CHO), tempo de permanência na cavidade oral, frequência de ingestão.
 1.3 microbiota
2. Fatores secundários - embora não essenciais podem favorecer a progressão e severidade da cárie
 2.1 higiene oral
 2.2 flúor
 2.3 fator socio-econômico
 2.4 estado geral de saúde
 2.5 predisposição genética
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1.1 Fatores do hospedeiro – morfologia dentária
Morfologia dentária – localização, posicionamento na arcada, anatomia dentária (tamanho, forma), cronologia e sequência de erupção. 
A má formação da arcada favorece a retenção de alimentos e a placa bacteriana, dificultando os processos de auto-limpeza e/ou higienização.
Localização – incisivos inferiores são os menos susceptíveis a cáries devido a sua localização próxima aos ductos de abertura dos canais excretores das glândulas sub-maxilares e sub-linguais, possuem todas as superfícies praticamente lisas.
As superfícies oclusais são as que apresentam maior índice de cárie seguido das interproximais.
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- Dente sadio
 
 
- Cárie Oclusal (atinge a superfície do dente)
 
- Cárie Interproximal (pode atingir e cariar o dente vizinho)
 
 
- Cárie Cervical (atinge a região da raiz do dente)
Tipos de Cáries Dentais 
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Alterações do esmalte podem condicionar a uma maior susceptibilidade a cárie dentária conforme a causa que as origina.
1.1 Fatores do hospedeiro – composição química dos tecidos dentários mineralizados
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A saliva desempenha um papel importante na proteção das estruturas dentarias e manutenção da integridade dos dentes.
Como a saliva influencia o processo carioso
O fluxo salivar pode reduzir o acúmulo de placa na superfície do dente e também aumentar a taxa de eliminação dos carboidratos da cavidade oral.
A difusão de componentes salivares (tais como Ca, fosfato e fluoretos) para a placa, pode promover a remineralização de uma lesão cariosa inicial.
A ação tamponante da saliva, bem como a presença de amônia e uréia componentes da saliva podem neutralizar a acidez que ocorre quando bactérias da placa metabolizam carboidratos. 
Diversos componentes da saliva (lisozima, lactoperoxidase e lactoferrina) tem uma ação antibacteriana.
Moléculas de IgA são secretadas por células plasmáticas nas glândulas salivares. A concentração total de IgA na saliva pode ser inversamente relacionada com a presença de cáries. 
Proteínas salivares podem aumentar a espessura da película adquirida e retardar o movimento de Ca e fosfato para fora do esmalte.
1.1 Fatores do hospedeiro – saliva
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Hormônios tireoidianos: Os hormônios tireoidianos, tiroxina e l-tironina, agem sinergicamente com a vitamina C na formação da matriz dentinária. Nos pacientes que apresentam hipotireoidismo, os dentes são mal formados, mal calcificados e muito susceptíveis à cárie. 
Hormônios paratireoidianos: o paratormônio, juntamente com a vitamina D, promove a calcificação dos tecidos duros. 
Hormônios hipofisários: são importantes na formação do órgão do esmalte, que contem os ameloblastos, que são as células encarregadas de formação da matriz protéica e sua calcificação, originando o esmalte. 
Insulina: a insulina regula o metabolismo da glicose, sem ela aumenta muito o nível de glicemia, o que diminui a relação cálcio-fósforo do esmalte e da dentina, pré-dispondo mais os dentes à cárie. 
1.1 Fatores do hospedeiro – Fatores hormonais
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Os carboidratos contribuem pelo menos de duas maneiras para a patogênese da cárie: produção de polímeros, dando origem a um estroma ligando os microrganismos entre si e aos dentes e produção de ácidos orgânicos, causando queda do pH na cavidade oral.
Fatores dietários
Quantidade e tipo de carboidrato - Carboidratos complexos são considerados menos cariogênicos do que os açucares simples (sacarose, glicose, frutose), com a sacarose sendo possivelmente o mais cariogênicos devido à função ímpar na produção de polissacarídeo extracelular.
Consistência
Retentividade
Fatores protetores nos alimentos
Fatores individuais
Padrão alimentar
Frequência ingestão
O tempo do desaparecimento dos açúcares pode ser prolongado pelo fluxo salivar reduzido, e fatores que aumentam o tempo de contato dos alimentos com as superfícies dentárias (cavidades de cáries, restaurações defeituosas, aparelhos ortodônticos e próteses).
1.2 Dieta - Cariogenicidade dos alimentos
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Fatores protetores dos alimentos 
Cálcio, fosfato, proteínas: queijo e derivados do leite – favorecem a remineralização.
O queijo é tido como um alimento anticariogênico, pois estimula a secreção salivar. 
Alimentos gordurosos podem formar uma barreira de proteção do esmalte, funcionando assim, como uma medida de proteção contra a cárie dentária.
Polifenóis – tanino (cacau, café, chocolate) - Interferem com a atividade da glicosil transferase no S. mutans reduzindo a formação da placa.
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Açucares e cárie dental. Touger-Decker R, van Loveren C. American J Clin Nutr 2003;78(suppl):881S-92S.
Potencial cariogênico
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1.3 Microbiota - Patógenos da cárie dentária
Processo de início/estabelecimento de lesões de cárie
 A espécie S. mutans é drasticamente a mais prevalente e a mais estudada. A espécie S. sobrinus é a segunda espécie mais comum. 
Processo de progressão de lesões de cárie estabelecidas
Incluem Lactobacillus spp e outros microrganismos capazes de sobreviver e proliferar em meios ácidos.
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Os fatores de virulência podem ser definidos como as características que tornam um microrganismo patogênico.
Somente conhecendo estes mecanismos é que poderemos definir estratégias para controle efetivo da cárie dental.
Fatores de virulência do S. mutans
1. Acidogenicidade - consiste na capacidade de produção de ácidos a partir da fermentação de carboidratos
2. Aciduricidade – capacidade de sobreviver e continuar a produzir ácidos em baixo pH
3. Produção de polissacarídeos extracelulares a partir da sacarose para facilitar a adesão a superfície dos dentes – favorece o desenvolvimento da placa
4. Produção de polissacarídeos intracelulares como reserva
Fatores de virulência dos microrganismos cariogênicos 
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As bactérias orais presentes na placa dental são constantemente submetidas a variações das condições ambientais, ou estresse ambiental, incluindo alteração do pH, temperatura, oxigênio e disponibilidade de nutrientes. 
Necessidades de adaptação ao ambiente 
 
 
		 respostas ao estresse 
expressão alterada de alguns 	 expressão de novas propriedades 
determinantes de virulência 	 influenciando o progresso da doença oral
Mecanismos de tolerância ao estresse dos estreptococos orais
Mechanisms of acid stress tolerance in S. mutans.
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Capacidade da bactéria produzir ácidos orgânicos a partir de carboidratos fermentáveis.
Glicólise
Glicose 2 ácido láctico + 2 ATPs
 Bactéria homofermentativa - produz > 90% ácido láctico
 Bactéria heterofermentativa - produz uma mistura de metabólitos (ácidos - acético, propiônico, succínico, fórmico - etanol)
	
1. Fatores de virulência - Acidogenicidade
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A aciduricidade é definida como a capacidade de tolerar e proliferar em meios com pHs ácidos.
A acidificação do biofilme, decorrente da fermentação de diversos carboidratos, inibe o crescimento de diversos microrganismos comensais competidores da placa dental, como por exemplo S. sanguinis, o que favorece o crescimento de S. mutans devido à sua aciduricidade. 
2. Fatores de virulência - Aciduricidade
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AgDS = agmatina deiminase
BCAA = AA cadeia ramificada; 
MLF = fermentação maloláctica
Aciduricidade do S. mutans
Vias metabólicas que contribuem para a tolerância ácida por aumentar o pH citoplasmático e/ou gerar ATP.
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Com a diminuição do pH da placa as bactérias sensíveis a ácido induzem a produção de agmatina pela arginina descarboxilase, tentando inibir o crescimento do S. mutans. Em pH baixo e na presença de agmatina o S. mutans induz a AgDS que converte a substância inibitória em putrescina, e amônia com produção concomitante de ATP. 
O ATP gerado a partir do catabolismo da agmatina pode ser usado para fornecer energia ao sistema de bombeamento de prótons F1F0-ATPase, e a amônia alcaliniza o citoplasma. 
A manutenção de um pH alcalino no citoplasma em comparação com o meio extracelular permite ao  S. mutans  continuar crescendo e produzindo ácido que causa a desmineralização do dente.
Função da agmatina deiminase (AgDS) 
Agmatina, que está presente no biofilme oral, é inibitória para o crescimento do S. mutans, e a AgDS elimina este composto do ambiente.
Agmatina + H20  N-carbamoilputrescina + NH3 + ATP
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Esta tolerância a ácidos ocorre principalmente porque S. mutans apresenta uma bomba translocadora de prótons na sua membrana celular, denominada F1F0 - ATPase, mantém o pH intracelular por volta de 7,5. 
Quando culturas de S. mutans tornam-se acidificadas, esses organismos aumentam os níveis de produção e atividade da enzima F1F0 - ATPase, para remover prótons do seu citoplasma e proteger relativamente enzimas glicolíticas e ácido-sensíveis.
F1F0-ATPase
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O metabolismo de aminoácidos é parte da resposta adaptativa  do S. mutans. 
Piruvato é um intermediário metabólico chave, que quando desviado para outras vias metabólicas como a biossíntese de aminoácidos, resulta na diminuição do estresse ácido por diminuir a quantidade de ácido ajudando a manter o pH intracelular.
MLF – fermentação maloláctica
MLF converte L-malato em L-lactato and CO2 e regenera ATP, que é usado para bombear prótons através da membrana
BCAA – aminoácidos de cadeia ramificada
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Produção de alcalis: os produtos finais são amônia e/ou CO2
Ureólise - S. salivarius, A. naeslundii, haemophili usam a urease para hidrolisar a uréia na saliva.
Reação de Stickland – reação de desaminação acoplada com produção de amônia 
Sistema Arginina deiminase (principal fonte de amônia) - S. gordonii, S. rattus, S. sanguis, lactobacilos, espiroquetas possuem a enzima arginina deiminase que cataliza a seguinte reação:
	
	L-arginina + H2O  L-citrulina + NH3
.
Aciduricidade de outros microrganismos 
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glicana
frutana
PEC pode servir como depósito de carboidratos: 
	Frutanas – degradadas rapidamente em poucas horas, 
	Glucanas – períodos maiores.
 Antes que a sacarose entre na célula, <10% da sacarose glucanas & frutanas 
3. Fatores de virulência - Síntese de Polissacarídeos extracelulares (PECs )
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Sacarose
Frutosiltransferase
Glicosiltransferase 
Frutanas
Glucanas
Acúmulo placa
S. mutans
Glicosiltransferase:
Fator de virulência do S.mutans 
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Micrografia eletrônica de varredura do S. mutans crescido em glicose (esquerda), e sacarose (direita). O material amorfo cobrindo as colônias é o polissacarídeo extracelular
 sacarose e não glicose é necessária para a síntese do PEC.
 PEC permite a bactéria acumular na superfície.
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Produzido pela maioria das bactérias da placa.
Havendo excesso de nutrientes: até 20% da sacarose é convertida em PIC
Armazenamento como glicogênio-amilopectina
Produção de energia e ácidos (sub-produto) quando os CHO dietários forem escassos
PIC como fator de virulência:
Contribui para a acidogenicidade (produção prolongada de ácidos por exemplo após as refeições a partir dos PICs armazenados). 
Contribui para a aciduricidade
4. Fatores de virulência - Síntese de Polissacarídeos intracelulares (PIC)
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Para prosperar na placa dental, onde há uma flutuação considerável nos nutrientes, o S. mutans deve poder ajustar seu metabolismo e padrões de expressão de genes para maximizar o uso de substratos disponíveis.
Apesar da necessidade de resistir a períodos de limitação de nutrientes, a exposição abrupta a um excesso de carboidratos da dieta pode conduzir à acumulo rápido de intermediários glicoliticos tóxicos, à acidificação do ambiente, e a estresse osmótico. 
Para sobreviver à falta de nutrientes, lidar com os efeitos prejudiciais de intermediários glicoliticos, e manter concentrações apropriadas de NAD/NADH+, o S. mutans desenvolveu uma sofisticada rede regulatória que combina o regulação da transcrição com a modulação da atividades de enzimas alostéricas para coordenar o fluxo ótimo dos carboidratos
Adaptação a variações no nível de nutrientes
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 Adaptação do metabolismo dos carboidratos as variações no nível de oxigênio
Em todos os estreptococos a glicólise funciona tanto em circunstâncias aeróbicas como anaeróbicas, porém o piruvato é convertido em produtos metabólicos finais diferentes dependendo dos níveis do oxigênio. 
Sob circunstâncias anaeróbicas todos os estreptococos produzem formato, acetato, e etanol pela via do piruvato formato-liase. Se o açúcar está em excesso, também
forma lactato usando a lactato desidrogenase. 
Sob circunstâncias aeróbias a via do piruvato formato-liase é inativata. Esta enzima é substituída então pela piruvato oxidase em alguns estreptococos e pela piruvato desidrogenase em outros. 
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Dinâmica do desenvolvimento da cárie
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 Principal mineral componente - cristais de fosfato de cálcio ~ Hidroxiapatita (HA) Ca10(PO4)6(OH)2.
Conceito atual - mineral nos dentes é HA carbonada. O carbonato (CO3)2- substitui (PO4)3- ou 2(OH)-.
 Os íons carbonato alteram o padrão regular de íons na estrutura do cristal tornando a HA carbonada mais solúvel em ácido do que a HA pura. Existem ainda outros elementos traço (impurezas): F, Na, Cl, Mg, K, Zn, Si, Sr
Estrutura cristalina da hidroxiapatita encontrada em ossos e dentes
Estrutura do esmalte
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 O equilíbrio de dissociação da hidroxiapatita é muito sensível ao pH do meio e exerce seu efeito alterando as concentrações dos íons fosfato não protonados e íons hidroxila.
O processo carioso apresenta uma dinâmica de desmineralização e remineralização do tecido dental. Do ponto de vista fisiológico e bioquímico este é o mecanismo natural de proteção dos dentes contra as perdas de minerais. Este equilíbrio depende do pH encontrado na superfície do dente, que em condições habituais fica em torno de 6,4 a 7,2.
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pH crítico
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pH crítico
Saliva e fluido da placa são supersaturados com relação ao esmalte do dente 
= pH no qual a solução é saturada com relação a um mineral em particular
Se o pH da solução > pH critico supersaturada precipitação do mineral
Se o pH da solução < pH critico subsaturada dissolução do mineral
Condição normal: não ocorre dissolução do dente na saliva ou fluido da placa
pH crítico na formação de cárie de esmalte ~ 4.5-5.5
 Coincide com o pH da placa quando a bactéria fermenta o carboidrato
 HAP é subsaturada & FAP é supersaturada
O dente dissolverá quando o pH da fase fluida for menor do que o pH crítico.
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pH Crítico
HAP = hidroxiapatita
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A queda de pH da placa (ocorrendo a desmineralização) é obtida ao final de cada refeição e tem uma duração aproximadamente de 45 a 60 minutos.
Enquanto permanecer o pH inferior a 5,5 o dente perderá cálcio e fosfato para o meio bucal. 
Dinamicamente, em função de uma série de fatores e depois de decorrido um certo tempo, o pH retornará ao normal. São restabelecidas as condições físico-químicas supersaturantes, assim a tendência é o esmalte ganhar Ca e P do meio bucal tentando repor o perdido pelo processo de desmineralização. Este fenômeno se efetivo levará ao que chamamos de remineralização do esmalte. Assim, a cárie será conseqüência do desequilíbrio entre os fatores de DESMINERALIZÇÃO e REMINERALIZAÇÃO, sendo função direta das condições que mantenham um pH crítico (< 5,5) na cavidade bucal
Dinâmica do desenvolvimento da cárie
O que realmente implica na formação da cárie é a frequência com que o consumo de sacarose acontece.
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Caso o processo de remineralização não se efetive, ou seja, se há condições desfavoráveis, com manutenção de pH ácido por período prolongado e recorrente, o equilíbrio (DES-RE) é perdido e instala-se o início do processo de lesão de cárie. A progressão deste processo possibilita a evidenciação macroscopicamente. A lesão de cárie manifesta-se clinicamente quando surge a mancha branca. 
Dinâmica do desenvolvimento da cárie
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Stephan, em 1940, demonstrou que após bochecho com sacarose ocorre
uma queda no pH da placa dental, seguido de um aumento lento ate que o pH de repouso seja obtido. O tempo varia entre indivíduos e com a natureza do desafio. A queda do pH geralmente é rápida com o menor valor de pH sendo alcançado em minutos. Entretanto, a recuperação do pH pode levar de 15 a 40 minutos dependendo em grande parte da capacidade individual neutralizadora da saliva.
O consumo freqüente de alimentos cariogênicos durante o dia provoca diminuição frequente do pH, ocorrendo o processo de desmineralização várias vezes ao dia. 
Curva de Stephan 
O valor da curva de Stephan é que fornece um meio de medir o potencial cariogênico do alimento. A cariogenicidade é medida como a área delimitada pelo pH crítico e a curva mostrada em vermelho no diagrama
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 Ácidos endógenos: ácido gástrico, fluido gengival crevicular
 doença do refluxo gastreesofágico, vômitos
 Ácidos exógenos: dieta, medicamentos, indústria
Perda do esmalte por ação de ácidos de origem não bacteriana
 Erosão “corrosão ácida”
Ingestão frequente e prolongada de frutas ácidas, sucos de frutas e bebidas ácidas. 
Erosão dental devido a consumo de vinho. Mandel L. JADA 2005;136:71-75
As considerações e o conhecimento sobre a formação, progressão e definição da lesão de cárie devem ser aprofundados, para se estabelecer critérios que favoreçam o diagnóstico, a prevenção e o tratamento, preservando a qualidade de vida do paciente.
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A cárie é uma doença com pelo menos 500.000 anos de idade. Ela remonta aos tempos bíblicos. Foi detectada em todos os povos, em todas as raças e em todas as épocas. 
Ao contrário da maioria das doenças de origem microbiana a cárie resulta da interação complexa entre bactérias, superfície dentária e dieta. Porém nem a dieta nem os microorganismos, atuando como fatores individuais podem provocar o aparecimento da cárie, sendo necessária a presença desses fatores, simultaneamente, na superfície dentária (THYLSTRUP;FEJERSKOV, 1988). 
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A hipótese da placa específica, que acredita que dentre todas a espécies microbianas presentes na placa somente algumas têm potencial cariogênico, começou a sofrer contestações com a observação de casos em que a atividade da doença era diagnosticada na aparente ausência dos patógenos específicos, ou quando eles estavam presentes em áreas em que não havia sinais clínicos da atividade da doença.
Do ponto de vista do hospedeiro, deve-se considerar os fatores genéticos e ambientais, como a estrutura do dente, a quantidade e qualidade da saliva, a resposta imunológica, a idade, condições endócrinas e o comportamento e atitudes do hospedeiro (FEJERSKOV e THYLSTRUP, 1996)
 o aumento da incidência de cáries normalmente está associado a situações clinicas que envolvem uma redução acentuada do fluxo salivar.
Causas de hiposalivação – irradiação cabeça e pescoço, determinados fármacos, síndrome de Sjogren, ….
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Sacarose facilita a formação da placa dental (Rölla et al., 1987)
2. Sacarose torna a placa mais porosa (Dibdin & Shellis, 1988; van Houte, 1994; Zero, 1995)
3. Sacarose torna o biofilme dental mais cariogênico (Cury et al., 1997, 2000)
Para iniciar o processo de cárie, S. mutans precisam de um conjunto de fatores de virulência que os tornem capazes de colonizar e de aumentar em proporção na placa dental cariogênica, produzindo e tolerando grandes quantidades de ácidos, os quais promovem a desmineralização progressiva dos tecidos dentários, e conseqüentemente, a perda irreversível de tecido dentário. 
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S. mutans é capaz de metabolizar a maior variedade de carboidratos entre todas as espécies de bactérias Gram-positivas sequenciadas até o momento. 
S. mutans transporta e metaboliza a glicose, frutose, sacarose, lactose, galactose, manose, celobiose, rafinose, melibiose, matose/maltodextrose, ribulose, trealose, β-glucosídeos, isomaltossacarídeos e amido. Adicionalmente os S. mutans são capazes de converter açúcares alcoólicos, como sorbitol e manitol, em intermediários para a fermentação
As glucosiltransferases B (GtfB) e C (GtfC) produzidas pelo S. mutans são fundamentais neste processo, porque catalisam a síntese de glucanos extracelulares insolúveis, a partir da sacarose.
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A dissolução da hidroxiapatita em um sistema aquoso é governada pela lei de ação das massas. A perda líquida de fosfato de cálcio da fase sólida (dente) é governada pelo produto iônico de íons importantes
em solução. No caso da hidroxiapatita esses íons são Ca, fosfato (não protonado) e hidroxila. 
 
IPHA = [Ca]5.[PO4]3.[OH]
 
O produto de solubilidade da hidroxiapatita é 2.34 x 10-59.
 
Kps = 2.34 x 10-59 
 
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a medida de maior impacto para o controle do desenvolvimento da cárie tem sido o uso de
flúor.
Embora seu uso isolado não impeça o desenvolvimento da cárie, apenas reduza a sua progressão, o declínio mundial da manifestação desta doença tem sido atribuído ao uso abrangente de uma ou mais formas de utilização do flúor 
Mecanismo de ação do flúor
Durante muitos anos, desde que se descobriu o efeito preventivo do flúor, acreditou-se que sua eficácia preventiva decorria da capacidade que o íon teria de formar fluorapatita ao invés de hidroxiapatita, no processo de formação dos prismas do esmalte dentário. Disso decorria a aceitação de que, uma vez exposto ao flúor no período de formação dos dentes, o benefício preventivo seria perene para o indivíduo . Sabe-se presentemente que tal não ocorre. Apesar de formar uma certa quantidade de apatita fluoretada no processo de mineralização, o mecanismo pelo qual o flúor confere maior resistência ao esmalte dentário ocorre na superfície dessa estrutura, ao longo de toda a vida, através de sucessivos episódios de desmineralização e remineralização superficial, desencadeados pela queda de pH decorrentes da produção de ácidos a partir de carboidratos. A presença contínua, ao longo de toda a vida do indivíduo, de pequenas quantidades de flúor no meio bucal é, portanto, indispensável para que o efeito preventivo se manifeste, com a formação de fluoreto de cálcio na etapa de remineralização. Admite-se que essa nova superfície, contendo flúor, é muito menos solúvel em ácidos que a superfície de esmalte original. Para Shellis & Duckworth (1994), o flúor disponível topicamente é absorvido pelo microorganismo e, no seu interior, interfere na atividade enzimática e no controle do pH intracelular, reduzindo a produção de ácidos. 
 
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METODOS PARA MODIFICAR A CARIOGENICIDADE DA PLACA
Estimular o fluxo salivar - goma de mascar sem açucar
Aumentar o pH da placa - bicarbonato
3. Remoção da placa - mecânica / enzimática
4. Uso de agentes antimicrobianos – clorexidina, xilitol, fluoreto 
5. Modificação da microbiota
reduzir produtores lactato
aumentar uso lactato (Veillonella)
aumentar produção de bases