Diuréticos: Função e Fisiologia Renal

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Diuréticos
Função: aumentar a produção de urina, que tem o objetivo de diminuir a pressão sanguínea
(principalmente em humanos), drenar edemas pulmonares e abdominais (ascite) causados por defeitos cardíacos valvulares.
    Fisiologia renal:
Funções: - excreções de metabólitos tóxicos
                - síntese de hormônios que interferem no mecanismo endócrino e metabólico.
                - equilíbrio ácido-base, eletrolítico e hídrico.
Características: Cerca de 20-25% do débito cardíaco é redirecionado aos rins, portanto se o animal tiver uma hipotensão e for menos de 20% de sangue para os rins, já pode prejudicá-los. A reabsorção de sódio é a mais importante para que ocorra passivamente a absorção de água.
                            
NÉFRON: é a unidade funcional do rim, formado por Corpúsculo renal: onde se encontrada a arteríola aferente, arteríola eferente, glomérulo e cápsula de Bowman;  Túbulo renal: formado pelo túbulo contorcido proximal, alça de Henle e túbulo contorcido distal e Túbulo coletor.
  Filtração: ocorre na cápsula de Bowman, onde são filtrados todos os componentes do plasma (exceto proteínas), que aparecem no túbulo e assim há um aumento da pressão oncótica (pressão intravascular) pelo aumento de proteínas plasmáticas.
   Reabsorção: ocorre nos túbulos contorcidos proximal e distal e na alça de Henle, onde são reabsorvidos 60-70% do filtrado, o que contribui para a reabsorção de água (Na e água são reabsorvidos no túbulo contorcido proximal).
   Secreção: ocorre no túbulo contorcido distal e no ducto coletor, que serve para eliminar produtos indesejáveis ao organismo como excretas, excesso de íons, fármacos metabolizados entre outros, e são excretados juntos com água.
Túbulo Contorcido Proximal: é responsável por 2/3 da reabsorção de sódio e consequentemente de água, com gasto de energia (dependente da bomba Na, K, ATPase)  
Alça de Henle: ocorre a reabsorção passiva de água, pelo sistema de co-transporte de Na/K/2Cl.
Túbulo Contorcido Distal: é impermeável à água e, portanto ocorre a formação da urina mais diluída, há somente a absorção de Na e o começo da excreção de metabólitos.
Ducto Coletor: cortical e medular. O ADH (hormônio anti-diurético) age em ambos os segmentos e a aldosterona somente na cortical. Há saída de Na para o sangue e secreção de K e Cl para o lúmen.
É importante saber fisiologia renal pelo mecanismo de ação das classes de diuréticos que vão atuar em diferentes porções do néfron para obter seu efeito farmacológico.
      Fármacos que atuam sobre o rim: tem função de aumentar a produção de urina e consequentemente ocorre a perda de metabólitos importantes como cloro, sódio e potássio.
 São substâncias que aumentam excreção de Na+ e H2O do organismo, através de uma ação sobre os rins.
 O efeito primário consiste em diminuir a eficiente reabsorção de Na+ e de Cl- do filtrado, sendo o aumento da perda de H2O secundária à excreção aumentada de NaCl.
 - Fármacos que atuam diretamente sobre as células do néfron: Alça ascendente de Henle, Túbulo contorcido distal (porção inicial), Ducto coletor e Túbulo contorcido proximal.
 - Diuréticos que atuam indiretamente ao modificarem o conteúdo do filtrado: Diuréticos Osmóticos.
         Classificação dos Diuréticos e seus locais de ação ao longo do néfron:
Há 6 classes atualmente conhecidas:
         Mercuriais
         Inibidores  da anidrase carbônica: agem no Túbulo contorcido proximal.
         Diuréticos de alça: agem na alça de Henle.
         Tiazínicos: agem no Túbulo contorcido distal.
         Diuréticos poupadores de potássio ou Antagonistas da Aldosterona: agem no Ducto coletor.
         Diuréticos Osmóticos: agem na cápsula de Bowman.
         Mercuriais:
 Foram os primeiros a serem descobertos, mas atualmente não há uso de mercuriais na clinica, devido aos seus efeitos colaterais como o desenvolvimento de alcalose metabólica hipoclorêmica (pela baixa concentração de cloreto no sangue), arritmias cardíacas (pela diminuição da concentração de potássio) e insuficiência renal aguda.
         Inibidores da anidrase carbônica:
  Na membrana basolateral a água (H2O) e o dióxido de carbono (CO2) se juntam formando ácido carbônico (H2CO3), e depois se dissociam formando H+ e bicarbonato (HCO3). O bicarbonato vai direto para a corrente sanguínea, e a anidrase carbônica vai mandar o H+ para a luz do túbulo contorcido proximal, fazendo uma troca com o sódio (Na) que está na luz e vai para a corrente sanguínea. Se a anidrase carbônica é inibida, não vai ocorrer a troca, portanto, o sódio vai continuar na luz do túbulo, atraindo mais água junto com ele, obtendo seu efeito diurético e serão excretados na urina. Atualmente são pouco utilizados pelos seus efeitos colaterais como acidose metabólica e hipocalcemia.
  São mais utilizados pela via oftálmica em forma de colírio no tratamento de glaucoma por reduzirem a formação do humor aquoso.
  Os principais são Dorzolamida e Acetazolamida.
  Agem no túbulo contorcido proximal, nos processos de transporte de anti-porte (Na é reabsorvido e H é excretado), na bomba de sódio e potássio e o bicarbonato volta ao plasma pela anidrase carbônica.
Diuréticos de alça (Saluréticos potentes → reabsorvem muito sódio):
  Apresentam características do grupo dos tiazídicos, mas pela sua alta potência são separados em outro grupo.
  A furosemida é o principal representante desse grupo e muito utilizado na medicina veterinária.
  Atuam na Alça de Henle, principalmente no ramo ascendente, interferindo na reabsorção de Na e Cl, chegando a corresponder a 20% da carga total de filtrado de sal pelo rim (por isso sua alta potência.
  Em consequência da oferta maior de sódio no túbulo contorcido distal, pode ocorrer maior excreção de K e Ca.
  Aumentam o fluxo sanguíneo renal e mantem a diurese mesmo na presença de diluição da taxa de filtração glomerular.
  Agem na Alça de Henle, nos processos de transporte de co-transporte (reabsorção de Na/K/2Cl), bomba de sódio e potássio e co-transporte de K/Cl.
  Tem efeito diurético poderoso, pois a perda normal de Na+ e Cl-  que é de 10%, os diuréticos de alça aumentam para 15% e também na perda de K+ e H+
  Vias de administração: oral – efeitos após 1 hora e intravenosa – efeito máximo em 30 minutos. Obs: em gatos o efeito é mais rápido em administração intramuscular e mais devagar em intravenosa.
	Principais efeitos farmacológicos
	Efeitos indesejáveis
	Perda excessiva de K+
	Hipocalemia, arritmias cardíacas
	Perda excessiva de H+
	Alcalose metabólica
	Aumento da excreção de cálcio (benéfico na hipercalcemia) e magnésio
	
	Excreção diminuída de acido úrico
	
	
	Hipotensão devido a diurese profusa
Usos clínicos: 
         Usados com cautela e combinados com restrição dietética de sal
         Edema agudo de pulmão
         Insuficiência Cardíaca Crônica (mitral ou tricúspide)
         Cirrose hepática complicada por ascite
         Tratamento de hipercalemia após reposição do volume plasmático com solução isotônica intravenosa de NaCl
Tiazínicos (Saluréticos moderados):
  Foram desenvolvidos com o intuito de diminuir a excreção do bicarbonato causado pelos inibidores da anidrase carbônica.
  Tem mecanismo de ação similar aos Diuréticos de Alça, mas são mais potentes. Promovem excreção do íon cloreto acompanhado de Na e K ao invés de bicarbonato (no qual permite o uso mais prolongado via oral)
  São considerados saluréticos moderados pois mesmo quando utilizados em doses máximas não ultrapassam a excreção de Na em 10%
  Atuam no túbulo contorcido distal, nos processos de transporte de co-transporte (reabsorção de Na/K/2Cl), bomba de sódio e potássio e co-transporte de K/Cl
  Principal representante: Hidroclortiazida  
  São considerados de efeito diurético moderado pois a perda normal de Na+ e Cl- que é de 3% aumenta para 5% bem como também para a perda de K+ e H+
  Vias de administração: via oral
	Principais efeitosfarmacológicos
	Efeitos indesejáveis
	Perda de K+ pode ser grave
	Hipocalemia
	Perda excessiva de Cl
	Alcalose hipoclorêmica
	Aumento da excreção de Mg2+
	
	Insignificante perda de Ca2+
	
	Efeito não-renal: hiperglicemia devido a ação sobre o pâncreas inibindo a secreção de insulina
	Pode ser exacerbado em pacientes com Diabetes Melitus
	Aumento do colesterol plasmático (reversível após interrupção)
	Pode ser exacerbado em pacientes com Dislipidemia
 Usos clínicos:
         Hipertensão associada à insuficiência renal
         Insuficiência cardíaca leve (as vezes combinado com os diuréticos de Alça)
         Edema periférico grave (combinado com os diuréticos de Alça)
         Prevenir a formação de cálculos na hipercalciúria idiopática
*Hipertensão e Insuficiência Cardíaca são os principais usos na Medicina Veterinária.
           Diuréticos poupadores de potássio:
 Com o intuito de diminuir a perda de potássio pela ação dos diuréticos de Alça, cresceu o interesse em fármacos que atuam no túbulo contorcido distal na conservação de potássio.
 O principal representante é: Espironolactona (antagonista de aldosterona)
 Atuam no ducto coletor e seu mecanismo de ação é: boqueiam a retenção de Na+ mediada pela Aldosterona, ou seja, o sódio que ia ser reabsorvido para a corrente sanguínea pela Aldosterona,  agora vai continuar na luz do túbulo contorcido distal, atraindo mais água para o túbulo.
  Possuem efeitos diuréticos brandos, pois a perda normal de Na+ e Cl- que é de 2% aumenta para 3% também para a perda de K+ e H+
  Vias de administração: via oral
	Principais efeitos farmacológicos
	Efeitos indesejáveis
	Perda muito baixa de K+
	Hipercalemia
	Retenção de H+
	Acidose metabólica
	Perda significativa de Ca2+
	Hipocalemia
	Efeitos não-renais: ação sobre receptores dos mineralocorticóides
	Desconforto gastrointestinal e ulceração peptídica (rato)
 Usos clínicos:
         Em casos que a hipocalemia é perigosa, como por exemplo: pacientes que necessitam de digoxina ou amiodarona.
         Insuficiência cardíaca
         Hiperaldosteronismo secundário causado por cirrose hepática complicada por ascite
Diuréticos osmóticos:
  Os principais representantes são: glicose e manitol, mas, o manitol é o mais utilizado.
  São utilizados exclusivamente pela via intravenosa e só em casos de emergências.
  A glicose é metabolizada pelo fígado e o excesso é eliminado pela urina.
  O manitol é totalmente excretado pela urina, não sofre metabolização nem reabsorção tubular e sua administração promove diurese em poucos minutos. Atua tanto no túbulo contorcido proximal quanto na alça de Henle.
  No túbulo contorcido proximal: a presença do soluto não absorvível diminui a reabsorção de Na promovendo diurese osmótica.
  Na alça de Henle: há diminuição da reabsorção de água no ramo descendente.
  A glicose atua em toda a extensão do néfron, impedindo a reabsorção de água e sódio.
Mecanismo de ação dos diuréticos osmóticos: reabsorção passiva de H2O (manitol é filtrado no glomérulo, mas não é reabsorvido nas demais partes do néfron), por isso o efeito é bem rápido. Eles exercem efeito nas porções do néfron que são livremente permeáveis à água como: túbulo contorcido proximal, ramo descendente da alça de Henle e túbulos coletores.
  Principal efeito farmacológico: Aumentam bastante a quantidade de água excretada.
  Efeitos indesejáveis: Hiponatremia (baixa concentração de sódio no sangue), náuseas e vômitos.
  Usos clínicos:
         Uso restrito
         Elevação aguda da pressão intra-craniana (Edema Cerebral) → Principal uso
         Elevação da pressão intra-ocular (Glaucoma)
         Prevenção de insuficiência renal aguda (reabsorção de NaCl e de água no túbulo é quase completa, deixando as partes mais distais do néfron secas e consequentemente interrupção do fluxo urinário).
                   
               Indicações de diuréticos em condições mórbidas (emergenciais)
         Edema pulmonar agudo (ICCE), que ocorre por insuficiência cardíaca esquerda. Deve-se diminuir a dose em felinos, pois eles têm maior sensibilidade.
   Fase oligúrica (quando há pouca produção de urina) e fase anúrica (quando não há produção de urina) da insuficiência renal
Edema cerebral, que pode ser causado por traumas cranianos, atropelamentos.
 Hemorragia pulmonar durante exercício em equino
 Hipercalcemia (alta concentração de cálcio)
  Intoxicação (para a substância tóxica ser eliminada mais rápido)
                     Indicações de diuréticos em condições não emergenciais
         Hipercalcemia (geralmente associado à síndrome paraneoplásica)
         Síndrome nefrótica
         Insuficiência cardíaca congestiva
         Ascite devido à insuficiência hepática (sem dispinéia)
         Glaucoma
                                   Complicações da terapia diurética
  A administração imprópria pode acarretar alterações sistêmicas, hemodinâmicas, eletrolíticas ou ácido-base, exemplo: diurese acentuada em pacientes cardiopatas (tem-se a diminuição da pré-carga, hipotensão e má perfusão tecidual)
  Desidratação (prejudica a depuração mucociliar, pois há uma diminuição das secreções) além disso, potencializa o efeito nefrotóxico de antibióticos.
  Diuréticos de Alça podem causar hipocalemia e hipocloremia
  Poupadores de potássio podem causar hipercalemia.