Glândula tireóide

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Glândula tireóide (Guilherme Ferreira Morgado)
	A função mais importante da tireóide era a regulação da taxa metabólica corporal em geral, incluindo a utilização de oxigênio. Além disso, descobriu-se que ela era critica para o crescimento e o desenvolvimento normais. Os lobos da tireóide recebem um rico suprimento sanguíneo a partir das artérias tireocervicais, já a inervação é feita pelo SNA. Uma única camada de células epiteliais produtoras de hormônio formam um folículo circular, sendo que dentro o hormônio é armazenado em forma de colóide. O crescimento e a diferenciação dessas células, assim como a expressão dos genes específicos são regulados por fatores de transcrição tireoidianos TTF-1 e TTF-2 e também pela PAX 8. Na tireóide, também encontramos as células C, que produzem a calcitonina. 
	Os produtos secretórios das glândulas são as iodotironinas, ou seja, compostos formados por duas moléculas de tirosina iodadas. Sendo que, 90% da produção é de T4, 10% de T3 e 1% de T3 reverso ou T3r, mas é o T3 a molécula responsável pela maioria das ações tissulares. Se o iodo extratireoidiano for marcado radioativamente pode-se chegar à porcentagem de captação de iodo pela tireóide, logo, descobrir o grau de atividade dessa glândula. Da quantidade total de iodeto capturado 75% sai na forma de hormônio e o restante como iodeto livre, sendo que a razão entre a quantidade de iodeto armazenada como hormônio para a quantidade reciclada ao longo do dia protege o individuo da deficiência de iodeto por 2 meses. Ele é transportado ativamente para o interior da célula através de um co-transporte de Na e I (NIS), um anion de iodeto é co-transportado contra o gradiente, enquanto que dois íons de sódio se movem a favor do seu gradiente, sendo que a fonte de energia é uma bomba Na+/K+ATPase. A expressão do gene do NIS é inibida pelo iodeto e citocinas inflamatórias enquanto que é estimulada pelo TSH. Diversos anions como tiocianato (CNS-) e perclorato (HClO4-) agem como inibidores competitivos ou não competitivos do transporte de iodeto via NIS. 
	Depois de entrar na célula o iodeto é transportado para a luz do folículo por um transportador iodeto/cloreto independente de sódio chamado pendrina. O iodeto vai ser oxidado e incorporado a moléculas de tirosina, sendo que essas também são incorporadas pela tireoglobulina, que é sintetizada pelo RER das células epiteliais tireoidianas e depois ainda passa pelo Golgi. Dentro do folículo, a tireoglobulina é iodada para formar tanto monoiodotirosina (MIT) quanto diiodotirosina (DIT). A união de duas DITs forma o T4, já uma MIT com DIT forma T3. Sendo que toda essa seqüência de reação é catalisada pela tireoperoxidase (TPO). O oxidante da reação do iodo é o peróxido de hidrogênio (H2O2), com isso na tireóide são necessárias enzimas que catalisam a redução de concentrações tóxicas de H2O2. Quando a disponibilidade de iodeto é restrita, a formação de T3 é favorecida, já que ele é três vezes mais potente que T4. Além disso, a produção de T3 também é aumentada por um hiperestímulo de TSH ou outros ativadores. Após ser iodada, a tireoglobulina é armazenada no colóide, sendo que a liberação de T3 e T4 ligados ao peptídeo requer a proteólise dessa tireoglobulina. Já o colóide e juntamente a tireoglobulina é retirado da luz do intestino por endocitose, através da megalina, nesse processo a membrana celular forma pseudópodes que englobam uma pequena porção do colóide e invaginando-a. As gotas de colóide são atacadas pelos lisossomos, mais especificamente pelas enzimas lisossomais que provocam a liberação de T3 e T4, que caem na corrente sanguínea. As moléculas de DIT e MIT também são liberadas na proteólise da tireoglobulina, mas são rapidamente desiodadas pela desiodase reciclando esse iodo, já que MIT e DIT não possuem nenhuma ação. 
	O regulador mais importante da tireóide é o eixo hipotálamo-hipófise, ou seja, tireotropina (TRH)-hormônio estimulante da tireóide (TSH). Como a variação diária de TSH é pequena, a secreção de hormônio tireoidiano (HT) e sua concentração plasmática é relativamente constante, apenas pequenos aumentos de TSH noturno ocorrem seguidos da liberação de T4. O TSH estimula a síntese de tireoglobulina, o processo de captação de iodeto, os demais passos da síntese de T3 e T4, a endocitose do colóide, a proteólise de tireoglobulina e a liberação de T3 e T4. O TSH atua aumentando a expressão dos genes para NIS, tireoglobulina, TPO e megalina, ele também provoca hiperplasia e hipertrofia das células foliculares. Além de promover um maior fluxo sanguíneo para a glândula. Dessa forma, uma ausência de TSH provoca uma atrofia marcante da tireóide. A subunidade ( do TSH é responsável pela afinidade ao receptor, enquanto a ( inicia a cascata de mensageiro, sendo que a ligação TSH-receptor faz com que a proteína G ative a adenil ciclase provocando aumento do AMPc, o que vai levar as ações do FSH. Além disso, o fosfatidilinositol atua como segundo mensageiro em outros processos. O TSH também estimula a oxidação da glicose através do shunt da hexose monofosfato, o que é um meio de geração de NADPH, que por sua vez é necessário para a reação da peroxidase. A insulina e os fatores de crescimento semelhantes a ela também são necessários para a síntese da tireoglobulina. Os efeitos do TSH referentes a crescimento glandular são apoiados pela produção local de IGFs e pelo fator de crescimento epidermal. A regulação da secreção de TSH está sob controle do feedback negativo, ou seja, os HTs livres agem na hipófise para diminuir a secreção de TSH, sendo que a hipófise é capaz de desiodar T4 em T3 e esse agir bloqueando o TSH. 
	Um outro regulador da tireóide é o iodeto com uma ação bifásica. Em níveis baixos de ingestão de iodeto, a síntese hormonal está relacionada com a disponibilidade desse íon, mas se a ingestão ultrapassar 2 mg/dia a concentração intragranular suprime a atividade da NADPH oxidase e os genes NIS e TPO, ou seja, a biossíntese hormonal. Esse fenômeno é chamado de efeito Wolff-Chaikoff. Em situações incomuns, a inibição hormonal do iodeto pode levar a deficiência de HT, sendo que a redução da síntese hormonal por excesso de iodeto pode ser usado terapeuticamente no hipertireoidismo. A tireoglobulina inibe a ligação do TSH a seus receptores, assim como a resposta da adenil ciclase a esse hormônio, mas a tireoglobulina e o iodeto regulam para cima os níveis de pendrina. A adrenalina e o polipeptídeo intestinal vasoativo (VIP) estimulam a liberação de T4 através do aumento de AMPc, já a acetilcolina inibe através do aumento do GMPc. As prostaglandinas também imitam alguns efeitos do TSH. 
	Os HTs aumentam a utilização de oxigênio, gasto de energia e produção de calor, portanto, a disponibilidade desses hormônios ativos se relacionam com alterações no status calórico e térmico do corpo. Dessa forma, uma ingestão em excesso de calorias principalmente de carboidratos aumenta a produção e a concentração plasmática de T3, assim como a taxa metabólica. Por outro lado, o jejum prolongado leva a diminuição dessas taxas. Uma fato importante é que a maior parte do T3 surgi do T4 circulante, sendo que a regulação dos níveis de T4 pela ingestão energética e pelos estoques de tecido adiposo ocorre através dos efeitos da leptina no SNC. A leptina estimula os neurônios com TRH, o que aumenta TSH e T4, ela também provoca a liberação de MSH que aumenta a saciedade e estimula os neurônios com TRH. Já os neurônio que contem AgRP são inibidos, o que aumenta a ação da (-MSH e alivia a inibição de TRH por AgRP. Dessa forma, existe um feedback negativo entre a leptina e os HTs, por isso que altos níveis de leptina aumenta os níveis dos HTs e a deficiência desses aumenta os níveis de leptina. Portanto, o T4 e excesso causa muito gasto de energia e perda de estoque energético, com isso os níveis de leptina caem, o que provoca uma ingestão de alimentos em compensação. Humanos vivendo em regiões frias elevam a produção de T3, por isso elevam modestamente a responsividadedo TSH ao TRH. Em um recém nascido ocorre um aumento agudo da secreção de TSH, o que provoca uma elevação do T4 como forma de regular a temperatura corporal. 
	As drogas derivadas de tiouracil suprimem a síntese de T3 e T4 inibindo a atividade da peroxidase, com isso o iodeto captado é rapidamente liberado, por isso essas drogas são usadas no hipertireoidismo. O lítio inibe a liberação de HTs e em segundo lugar sua síntese através da redução dos níveis de AMPc, então, ele causa hipotireoidismo. 
	O T4 é a forma circulante e secretada dominante dos HT, sendo que o T3 e todo o rT3 são derivados secundariamente do T4 circulante, então, T4 serve como pró-hormônio para T3. A maior parte da conversão de T4 para T3 ocorre em tecidos com altos fluxos sanguíneos e rápidas trocas com o plasma como fígado e rins, esse processo fornece T3 para os tecidos que não fazem essas transformação significativamente. Com o envelhecimento ocorre uma diminuição da secreção de TSH, o que leva a diminuição do T4, o que é equilibrado por uma redução na degradação de T4, com isso os níveis de T4 permanecem normais, mas já os de T3 um pouco abaixo. 
	O T4 e T3 circulam na corrente sanguínea quase que totalmente ligados a proteínas, mas os livres que são ativos biologicamente quanto aos efeitos desses hormônios nos tecidos e também no feedback da hipófise. Sendo que a principal proteína é a globulina ligadora de tiroxina (TBG), que é sintetizada no fígado, mas também existe a transtirretina e a albumina que são de menor importância e ainda os HTs podem se ligar a lipoproteínas, mas isso acontece pouco. Entretanto, apenas alterações na concentração de TBG afetam significativamente os níveis plasmáticos de T4 e T3, logo, essa proteína tem a função de manter um reservatório circulante de T4 que tampona qualquer alteração aguda na função da tireóide e também a ligação dos HTs a TBG evita a perda desses hormônios pela urina conservando o iodeto. O papel da TTR e talvez da albumina sejam de distribuir T3 e T4 para as células, sendo que a TTR pode fornecer os HTs para o SNC. A afinidade da TBG pelo T4 pode ser diminuída pelo leucócito polimorfonucleares, que foram ativados por uma infecção bacteriana, isso provocaria uma alta concentração de iodo e T4 local o que criaria um ambiente antibacteriano. Uma diminuição do T4 livre causada por uma queda de atividade da glândula ou por uma maior captação dos tecidos pode ser rapidamente compensada pela dissociação do T4 livre, assim como um aumento temporário do T4 livre causado por uma secreção endógena ou administração exógena também pode ser rapidamente contornada por uma associação do T4 em excesso com a TBG. Também pode ocorrer uma diminuição da concentração de TBG por uma doença hepática ou renal, nesse caso o T4 aumentado vai diminuir a produção de TSH, o que vai diminuir a atividade da tireóide restabelecendo o equilíbrio. Uma administração de estrógenos ou na gravidez os níveis de TBG aumentam, com isso o T4 diminuído vai deixar de inibir o TSH, então, esse vai estimular a produção dos HTs. Entretanto, a ação de tamponamento da TBG é menos eficaz para o T3, por isso uma adição rápida desse hormônio pode causar grandes alterações na sua concentração livre. A maior parte do T4 que é liberado pela glândula sofre desiodação e 15% é irreversivelmente excretado na bile, sendo que o fígado, rim e músculo esquelético são os principais locais de degradação do T4. A taxa de remoção de T4 está diretamente relacionada com a concentração de T4 livre, logo, o T4 aumenta o seu próprio metabolismo degradativo. 
	O passo inicial no metabolismo de T4 é a conversão intracelular de T4 para T3 e rT3, sendo que é de importância critica para a ação do HT, visto que o T3 é o hormônio de maior atividade biológica, enquanto o rT3 não tem ação calorigênica significativa. Foram identificadas três enzimas desiodases, que necessitam do selênio nos locais catalíticos. Para a 15’-desiodase (D1) o T3r é o substrato favorito produzindo o 3,3-T2, já desiodase 25’ (D2) converte eficientemente T4 em T3. Ambas estão presentes na hipófise, a D1eh expressada na tireóide, fígado e rim, já a D2 no músculo esquelético, cérebro e tecido adiposo marrom. O tipo 35-desiodase converte T4 em T3r sendo encontrada na pele, cérebro e placenta. A atividade geradora de T3, 5-monodesiodação, é suprida pela D1 e D2. Na hipótese e em algumas áreas do cérebro a D2 favorece fortemente a formação da T3, já a D1 regula o suprimento circulante de T3 aumentando a produção de T3 e a remoção de rT3 por T4 em excesso. A distribuição normal dos produtos de T4 é de 55% rT3 e 45% T3. Certos estágios clínicos e fatores estão relacionados com a diminuição da conversão de T4 a T3 e frequentemente com uma conversão melhorada de T4 a rT3. As condições são gravidez, jejum, estresse médicos, doença hepática, insuficiência renal, além de drogas como tiouracil e bloqueadores B-adrenérgicos. O metabolismo diminuído da glicose, aumentado dos ácidos graxos e a secreção excessiva de cortisol diminui a atividade da 5’-monodesiodase. 
	Os efeitos biológicos do T4 são resultado da sua conversão a T3, sendo que o T3 possui uma afinidade maior que o T4 para o receptor tireoidiano. Entretanto, há evidencias que indicam uma atividade biológica intrínseca de T4. Tanto o T4 quanto o T3 livres entram nas células por um processo dependente de energia mediado por um carreador, o transportador de T4 é limitado pela produção intracelular de T3 e é inibido por aminoácidos aromáticos, ácidos graxos livres e carnitina. Dentro da célula, praticamente todo o T4 é convertido em T3 ou rT3, depois os HTs se ligam a um receptor nuclear da família dos hormônios esteróides, da vitamina D e retinóides e vão agir como um fator de transcrição. Existem quatro subtipos de receptor para HT: TR(1, TR(2, TR(1 e TR(2, sendo que o TR(1 traduz as ações dos HTs no coração, o TR(1 no músculo cardíaco e esquelético, cérebro, fígado e rim. O TR(2 é restrito a hipófise e áreas criticas do hipotálamo, sendo que quando o T3 se liga é responsável por inibir a expressão do gene do pré-pró-TRH, então, os efeitos do feedback negativo tanto do TRH quanto do TSH são regulados pelo TR(2. A ligação do T3 ao TR alivia a repressão exercida através do TRE (elementos regulatórios dos HT) e, portanto a expressão do gene é induzida. Alguns genes alvos de T3 são o do GH, osteocalcina, cadeia de miosina, enzimas lipogênicas, TSH e o próprio receptor de T3. Além dos receptores nucleares foram identificados sítios de ligação nos ribossomos, mitocôndrias e na MP, a ligação do HT nessas regiões pode mediar ações pós-transcricionais ou pré-traducionais. A responsividade de tecidos a T3 se relaciona com o numero de receptores nucleares e com o grau de saturação do receptor, sendo que em alguns tecidos o T3 regula para baixo os seus receptores através da expressão gênica. Normalmente, necessita-se de 12 a 48 horas para os efeitos do hormônio se tornarem evidentes, mas na verdade é necessária varias semanas para suprir as conseqüências do hipotireoidismo. 
	O hormônio age em muitos sistemas que variam em diferentes tecidos. Os efeitos gerais no núcleo incluem a estimulação da RNA polimerase e de fosfoproteínas cinases e a síntese de outras proteínas nucleares, além do aumento na biogênese das mitocôndrias na sua taxa de respiração. Ainda na mitocôndria os HTs também alteram as atividades enzimáticas importantes da cadeia respiratória como NADPH citocromo c redutase e citocromo oxidase, altera o numero e o tamanho dos componentes da membrana interna. Logo, essas ações na mitocôndria estimulam o metabolismo dessa organela aumentando a captação de oxigênio e a produção de CO2. Esse aumento da taxa de uso de oxigênio e da produção de calor sugere que o hormônio diminui a eficiência com a qual as ligações ricas em energia de fosfato são formadas. 
	Quando exposto ao frio o hipotálamo produz uma liberação de noradrenalina nos terminais nervosos BAT, essa noradrenalina se liga ao receptor e através da proteínaG provoca um aumento do AMPc, todos esses evento são estimulados pelos HTs. Esse AMPc aumenta a atividade da D2 5’-monodesiodase, com isso mais T3 é formado a partir de T4, então, a interação do AMPc com CRE e a interação do T3 com TRE estimulam o gene da proteína-1 desacopladora (UCP-1). Com os níveis altos dessa proteína, a oxidação de substratos e a utilização do oxigênio resulta numa maior produção de calor para manter a temperatura corporal. Esse efeito também é regulado pelo T4 que inibe a atividade da D2 no BAT, reduzindo a formação de T3, e o T4 também reduz a resposta do simpático ao hipotálamo, com isso a estimulação do BAT pelo simpático também é reduzida. Outra explicação para o HT aumentar o consumo de oxigênio seria a partir do aumento que ele provoca na atividade e quantidade da bomba Na+/K+ATPase da MP, o que aumentaria a produção de ADP e esse estimularia a utilização de oxigênio pela mitocôndria. Ainda existe outra hipótese que afirma que o HT estimula a síntese de acido graxo e sua oxidação, operando um ciclo de energia termogênica fútil a fim de produzir calor para a regulação da temperatura. Os HTs ainda estimulam o transporte de aminoácidos facilitando a síntese protéica, mas no músculo as atividades enzimáticas proteolíticas e lisossomais são aumentadas. Eles ainda aumentam a taxa de renovação protéica e estimulam a capacidade da insulina de promover proteólise. 
	O efeito mais evidente é aumentar a taxa basal de consumo de oxigênio e produção de calor, mas isso não ocorre no SNC, baço e gônadas. O quociente respiratório (QR) é diminuído ligeiramente pelo HT, o que sugere um uso de acido graxo como substrato energético, sendo que a captação de glicose e ácidos graxos assim como sua oxidação também se eleva. As alterações da temperatura corporal acompanham as flutuações na disponibilidade do HT, mas um aumento potencial da temperatura é moderado por um aumento compensatório da perda de calor induzido pelo próprio HT no fluxo sanguíneo, sudorese e ventilação. 
	O T4 e T3 aumentam a taxa de respiratória de repouso, a ventilação por minuto e as respostas respiratória a hipóxia e hipercapnia. Essas ações mantém a PO2 normal quando a utilização de oxigênio aumenta, assim como a PCO2 normal mesmo com o aumento da produção desse gás. Também ocorre um leve aumento na produção de hemácias, devido à estimulação da eritropoetina. 
	O HT aumenta o débito cardíaco, frequência cardíaca de repousos e o volume sistólico assegurando uma distribuição suficiente de oxigênio para os tecidos. Além disso, a pressão sistólica é um pouco aumentada, já a diastólica um pouco diminuída. O HT também reduz a resistência vascular periférica dilatando as arteríolas por um efeito direto hormonal, mas também pelo aumento da produção de calor e de CO2. Com essa RVP diminuída e o volume diastólico aumentado a pressão de pulso se amplia. A volemia também aumenta pela ativação do eixo renina-angiotensina-aldosterona, o que aumenta a reabsorção de sódio, sendo que para contrabalancear esse efeito existe uma retroalimentação entre o HT e o hormônio natriurético atrial (ANH), o T3/T4 promove a expressão gênica desse hormônio, mas o ANH diminui a ação do TSH na tireóide. A captação miocárdica de cálcio e a atividade da adenil ciclase estão aumentados, o que aumenta a força de contração. Um ponto importante é que a conversão T4 em T3 é desprezível nos miócitos, por isso os efeitos cardíacos são dependentes do T3 transportado no plasma. Então, devido a esses efeitos todos os níveis de HT são necessários para um desempenho cardíaco ótimo. A função normal dos músculos esquelético também requer HT, isso porque eles promovem a glicolise e a glicogenólise, já as concentrações de glicogênio e creatina fosfato são reduzidas por um excesso de T4 e T3. 
	O T4 e T3 aumentam a absorção intestinal de glicose e sua taxa de renovação, já no tecido adiposo induz a síntese de ácidos graxos e a lipólise, aumentando os receptores (-adrenergicos, assim como o processo de renovação dos lipídios e de proteínas também são favorecidos. Os HTs potencializam os efeitos do GH, adrenalina, noradrenalina, glucagon e cortisol na gliconeogênese, lipólise, cetogênese e proteólise, logo, o efeito geral sobre o metabolismo dos HTs é de acelerar a resposta ao jejum. O T4/T3 também aumenta a síntese de colesterol, mas provoca sua oxidação e secreção biliar, então, no final provoca uma redução dos níveis de colesterol. Os HTs também aumentam a remoção metabólica de hormônios esteróides adrenal e gonadal. 
	Os HTs possuem uma interação com o simpático, uma vez que seus efeitos como aumento da taxa metabólica, produção de calor e freqüência cardíaca também são exercidos pela catecolaminas. Um mecanismo importante é que o T3 aumenta o numero de receptores (-adrenergicos no coração. 
	A causa mais comum de hipertireoidismo é a doença de Graves, que é uma estimulação auto-imunológica, na qual anticorpos contra o TSH se ligam no receptor desse hormônio e mimetizam a sua ação, promovendo o crescimento da glândula e síntese hormonal. A segunda causa mais comum são as neoplasias benignas, que não obedecem a regulação hipotálamo-hipófise. 
	 O HT estimula a ossificação endocondral, o crescimento linear do osso e o amadurecimento dos centros ósseos epifisários, já que o T3 aumenta o amadurecimento e a atividade dos condrócitos na placa de crescimento, em parte aumentando a produção e ação local da somatomedina. No feto, esse hormônio é essencial para o amadurecimento normal dos centros de crescimento, já no adulto provoca remodelação. O T3 também estimula a reabsorção óssea pela liberação de interleucina 6 e 8, tanto, que uma exposição prolongada ao excesso de HT pode levar a uma osteoporose. A progressão regular do desenvolvimento dos dentes requer HT, assim como o ciclo normal de crescimento e amadurecimento da epiderme, seus folículos pilosos e unhas, por isso distúrbios desse hormônio provocam queda de cabelo e formação anormal da unha. 
	Se o HT for deficiente no útero e na infância precoce, o crescimento do córtex e do cerebelo, a proliferação dos axônios, ramificação dos dendritos e outros processos vão ser prejudicados causando danos no sistema nervoso. Isso ocorre devido uma redução dos fatores locais de crescimento, taxas de síntese de proteínas, de enzimas biossintética e de receptores para neurotrasmissores. Além disso, o HT induz a expressão de importantes genes no SNC que dirigem a síntese de proteínas da mielina, do fator neurotrópico, de moléculas de adesão das célula neurais e de proteínas envolvidas na migração neuronal. O hormônio também melhora a vigilância, o estado de alerta, a responsividade a vários estímulos, a percepção da fome, memória e a capacidade de aprendizado. 
	O ciclo ovariano normal, a espermatogênese e a manutenção do estão grávido saudável são todos perturbados por desvios significativos dos níveis de HT, sendo que isso pode ser causado por alterações no metabolismo ou na disponibilidade dos hormônios esteróides, como por exemplo, a estimulação da síntese de globulina ligadora de esteróides. 
	O T4/T3 também aumenta a produção hipofisária do GH, estimula a secreção adrenocortical de cortisol e a razão de estrógenos e andrógenos é aumentada em homens. Enquanto que inibe a prolactina e a diminuição da produção do paratormônio e da 1,23-(OH)2-vitamina D é uma compensação dos efeitos da reabsorção óssea. 
	A causa mais comum de hipotireoidismo é uma atrofia idiopática da glândula, na qual os anticorpos bloqueiam a síntese hormonal ou crescimento da glândula.