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Capítulo 39 – Princípios Gerais da Fisiologia Endócrina
Relações entre fisiologia endócrina e neurofisiologia
O sistema nervoso e o sistema endócrino têm semelhanças funcionais importantes:
São sistemas de sinalização;
Operam segundo o princípio estímulo-resposta;
Transmitem sinais que podem ser altamente localizados e específicos em seu propósito ou extensos e gerais em seu objetivo;
São cruciais para o funcionamento fisiológico cooperativo de células, tecidos e órgãos altamente especializados.
O sistema nervoso e o sistema endócrino freqüentemente respondem juntos a um estímulo, de modo a integrar as respostas do organismo a alterações nos seus ambientes interno e externo.
Há também relação entre o sistema endócrino e o sistema imunológico. Temos como exemplo a atuação das citocinas, que agem em células-alvo por mecanismos semelhantes aos hormônios. As próprias células endócrinas podem ser alvos das citocinas, e dessa forma as respostas imunes e endócrinas podem ser coordenadas.
O espectro da sinalização hormonal é composto por quatro funções: endócrina, neuroendócrina, parácrina e autócrina. A função endócrina é a transmissão de uma molécula, no caso um hormônio, pela corrente sangüínea, de modo que ela possa atingir a sua célula alvo, que está distante. Já a função neuroendócrina é a transmissão de um sinal molecular de um neurônio ao longo de seu axônio e, então, para a circulação sanguínea até a célula alvo distante. A função parácrina é a transmissão de um sinal molecular entre células próximas e diferentes via difusão através do líquido intercelular ou de junções comunicantes. A função autócrina é a transmissão de um sinal molecular através do líquido intercelular ou de junções comunicantes para as células próximas e idênticas ou mesmo para a própria célula de origem.
A mesma molécula mensageira então, dependendo do tipo de transporte e da célula-alvo, pode ser: 
Hormônio endócrino – transporte pela circulação sanguínea;
Neurotransmissor – transporte axonal;
Neuro-hormônio – transporte axonal + circulação;
Hormônio parácrino ou autócrino – transporte local.
Tipos de hormônios
Aminas – Hormônios da tireóide e catecolaminas
Originam-se do aminoácido tirosina e mantém o grupo α-amino alifático.
Catecolaminas - introdução de um 2° grupamento hidroxil no anel benzênico.
Hormônio da tireóide – iodação do anel benzênico.
Esteróides - Hormônios do córtex adrenal, das glândulas reprodutivas e os metabólitos ativos da vitamina D. O colesterol é o precursor comum nesta classe.
Prostanóides 
Origem no ácido graxo insaturado, o ácido araquidônico.
Sofre adição de átomos de oxigênio e a cicatrização para criar anéis.
Proteínas e Peptídeos 
Muitas proteínas possuem estrutura química semelhantes, mas funções distintas. Outras vezes, uma única proteína precursora dá origem a muitos produtos hormonais de tamanhos diferentes, com funções distintas ou sobrepostas.
Síntese Hormonal
O hormônio protéico é sintetizado no RER como outras proteínas o são. A transcrição do gene do hormônio dará origem a um mRNA específico, com a seqüência de aminoácidos apropriada. Uma única molécula de RNA pré-mensageiro é o produto inicial e único do gene. A tradução da mensagem do RNA maduro começa por uma seqüência N-terminal que, quando completa, faz com que a tradução pare enquanto o peptídeo sinal “prende” a mensagem aos receptores do retículo endoplasmático por meio de proteínas de ancoragem. A tradução então recomeça até que toda a seqüência peptídica esteja formada. Nesse estágio, a seqüência é chamada de pré-pró-hormônio. O peptídeo sinal é então clivado, e a molécula passa a se chamar pró-hormônio, que é direcionada para o Complexo de Golgi. Além do hormônio, o pré-hormônio possui seqüências que garantem o dobramento apropriado da cadeia polipeptídica. Durante o transporte e dentro do Complexo de Golgi, os pró-hormônios são distribuídos entre aqueles que serão usados em uma taxa basal e aqueles que serão liberados devido a um estímulo. As moléculas se acumulam em vesículas, onde são empacotadas para armazenamento em grânulos secretórios. Estes podem conter enzimas proteolíticas como a carboxipeptidase, que são importantes para a transformação do pró-hormônio em hormônio ou eliminação de produtos co-peptídicos da tradução. Além da carboxipeptidase, os grânulos possuem a cromogranina (proteína ácida solúvel).
	Obs.: em casos simples, um único gene determina a estrutura e a síntese de um único hormônio protéico ou peptídico. Porém, genes múltiplos contendo a mesma seqüência de nucleotídeos dos éxons, ou apenas pequenas variações nas seqüências, podem dirigir a síntese de um único hormônio peptídico em células diferentes. Ainda: um único gene pode dar origem a mais de uma mensagem de RNA primário pela inclusão ou exclusão de éxons particulares nos processos de excisão e montagem (splicing).
A síntese de hormônios esteróides ou aminados requer uma seqüência de reações enzimáticas dispersas.
Liberação hormonal
Hormônios protéicos e catecolaminérgicos: são armazenados em grânulos e liberados por exocitose. Primeiro ocorre um estímulo extracelular, seguido por um aumento dos níveis intracelulares de cálcio (que inicialmente provem de estoques intracelulares e depois passa a ser captado do líquido extracelular). A seguir, as vesículas se aproximam da membrana plasmática e este processo é facilitado por proteínas específicas associadas às vesículas, uma proteína ligadora de GTP e microfilamentos. Freqüentemente há também um aumento secundário dos níveis de AMP-c. Ocorre então a fusão dos grânulos com a membrana plasmática e a conseqüente liberação do hormônio, co-peptídeos estocados, enzimas de clivagem, cromogranina e outros materiais. É preciso ressaltar que, além da liberação estimulada de hormônios, há também uma taxa basal de liberação de pró-hormônios recém-sintetizados, pró-hormônios parcialmente processados ou dos próprios hormônios.
Hormônios da tireóide e esteróides: uma vez tendo surgido na forma livre no citoplasma, aparentemente deixam a célula por simples transferência através da membrana plasmática.
Outras formas de síntese e liberação: dois tipos celulares adjacentes em uma única glândula podem interagir, de modo que o hormônio A da célula A é modificado na célula B para produzir o hormônio B, com um espectro totalmente diferente de efeitos biológicos (exemplo: os estrógenos são produzidos a partir dos andrógenos nos ovários); modificação de um precursor de baixa atividade para um hormônio com maior atividade (exemplo: um esteróide sintetizado na pele requer ações do fígado e do rim para produzir um hormônio mais potente que é a vitamina D); hormônios peptídicos podem mesmo ser produzidos na circulação a partir de uma proteína precursora (exemplo: síntese de angiotensina a partir de uma proteína secretada pelo fígado e transformada seqüencialmente por enzimas liberados pelo rim e pelo pulmão).
Regulação da Secreção hormonal
Retroalimentação negativa: Atua controlando os limites de produção de cada parceiro que compõem um par.
Mecanismos: Um aumento primário na secreção hormonal estimula uma maior liberação do produto da célula-alvo. O produto, então, produz uma retroalimentação sobre a glândula suprimindo a secreção adicional do hormônio. Deste modo, o excesso do hormônio é prevenido ou limitado.
	Uma redução primária na liberação do produto da célula-alvo estimula a glândula a secretar o hormônio. O hormônio, então, estimula uma maior liberação do produto da célula-alvo. Assim, a deficiência do produto é limitada ou corrigida.
Função: Restauração da homeostasia
Retroalimentação positiva- Age amplificando o efeito biológico inicial do hormônio. Assim, o hormônio A, que estimula a secreção do hormônio B, pode , por sua vez, ter sua secreção aumentada pela estimulação pelo horm B, mas somente dentro dos limites de uma relação concentração-resposta.
Controle Neural – provoca ou inibe a secreção hormonal em respostatanto a estímulos internos quanto externos. Exemplo de estímulos: visuais, auditivos, olfativos, gustativos, tácteis ou de pressão, dor, emoção, excitação sexual, medo, ferimentos, estresse e alterações no volume sangüíneo.
Controle cronotrópico – Os hormônios podem ser secretados em ritmos , que podem ser determinados geneticamente ou adquiridos. Certos padrões secretórios são modulados por ritmos circadianos (24-25 hrs), ritmos diários (dia-noite) ou ritmos ultradianos (vários pulsos em um dia). Modificações do ciclo intrínseco ocorrem por meio de sinais luminosos provenientes da retina e sinais do tálamo, mesencéfalo, hipocampo e gl pineal. 
	A origem dos ciclos oscilatórios encontra-se no núcleo supraquiasmático (NSQ) do hipotálamo, onde também está localizado o relógio circadiano intrínseco, que demonstra um pico espontâneo no msm horário. Os neurônios do NSQ secretam GABA e neuro-hormônios como a vasopressina. A periodicidade do NSQ resulta de um processo de retroalimentação negativa, através do qual as ptns PER e Tim controlam a expressão dos seus próprios genes da seguinte forma: durante o dia, os genes Per e Tim formam um heterodímero no citoplasmae a noite o heterodímero é transportado para o núcleo onde ele suprime a expressão dos genes dclock e cycle. Os produtos desses dois genes são ativadores transcricionais de Tim e Per. Além disso, a luz induz a degradação rápida do heterodímero Per-Tim.
	Ciclo circadiano: Tal ciclo pode ser”sincronizado” pelo ciclo claro-escuro ambiental. Aferência neurais são geradas a partir de céls retinianas especializadas sensíveis a luz. Tal sinal passa através do trato retino-hipotalâmico tendo o glutamato como neurotransmissor. Durante o dia subjetivo: mediado pelo AMP-c e por PACAP. Durante a noite subjetiva: acetilcolina e GMP-c.
	A glândula pineal forma um elo endócrinho entre o NSQ e vários processos fisiológicos que requerem o controle circadiano.Essa glândula sintetiza o hormônio melatonina a partir do neurotransmissor serotonina, e este tem como precursor o triptofano. A síntese de melatonina é também inibida pela luz e concentra-se no período de escuro:o segundo mensageiro estimulador é o AMP-c. Seu mecanismo de ação se inicia pela sua ligação a um receptor de membrana plasmática ligado a ptn G, que inibe a formação de AMP-c, mas que estimula a formação de fosfoinositídeos como segundos mensageiros. Dentre várias funções da melatonina, podemos citar a indução do sono e a inibição da puberdade.
	Ainda em relação aos ritmos de secreção em geral, variações sazonais dos ritmo podem ocorrer devido a reflexão da influência da temperatura, marés, luz solar e variação no comprimento do dia sobre o relógio circadiano. 
Ação Hormonal
Passos envolvidos para que um hormônio seja capaz de desencadear a resposta desejada:
Reconhecimento do hormônio e ligação do mesmo a um receptor específico
O complexo hormônio-receptor deve estar ligado a um mecanismo de geração de sinal ou ele mesmo deve agir como tal.
O sinal gerado induz alterações em processos intracelulares, quantitativamente, alterando a atividade ou a concentração de enzimas , de outras proteínas funcionais e de proteínas estruturais.
Hormônios peptídicos/protéicos e catecolaminas – seus receptores e o sistema gerador de sinal encontram-se na membrana plasmática ou adjacentes a ela. Nesse caso, o hormônio muda a conformação do receptor e possibilita a transmissão da informação contida nele.O hormônio é principalmente apenas um sinal extracelular. Esse tipo de resposta é evocada em segundo ou minutos.
Hormônios esteróides e da tireóide – o hormônio deve entrar na célula e então ligar-se a receptores e interagir com moléculas de DNA, regulando sua expressão. Nesse caso as moléculas de DNA atuam como segundos mensageiros e a informação essencial para disporar uma respost reside no acoplamento do hormônio com o receptor. Dessa vez o hormônio atua como um verdadeiro sinal intracelular. Esse tipo de resposta requer de minutos a horas , ou mesmo dias para sua plena expressão.
Cinética do receptor: Receptores são moléculas protéicas que se associam a seus hormônios cognatos ou outros ligantes em reações reversíveis que parecem obedecer à seguinte cinética química molecular: Hormônio + Receptor = HormônioReceptor
Gráfico de Scatchard – gráfico da razão entre hormônio ligado e hormônio livre, em função do hormônio ligado. Um gráfico linear é o resultado da interação do hormônio com uma única classe de receptor e não há cooperação. A constante de associação negativa, K assoc, é igual a inclinação da curva. O número de receptores, Ro , é igual ao ponto de interseção com o eixo x. Um gráfico exponencial resulta quando a ocupação pelo hormônio de uma molécula do receptor altera a afinidade local de uma segunda molécula de hormônio próxima. Este fenômeno é chamado de cooperação negativa. Entretanto, em muitos casos, a ocupação de somente 5% a 10% das moléculas receptoras disponíveis totais é suficiente para produzir ação biológica plena do hormônio. Portanto, a redução da afinidade do hormônio pelo receptor não impede a ação quantitativa do hormônio, mas pode reduzir a duração do efeito do hormônio ou proteger a célula de uma estimulação excessiva e rápida do hormônio.
O número de complexos hormônio/receptor é diretamente proporcional ao número inicial de receptores. O fato de um aumento do número de receptores aumentar o nível máximo de complexos receptores/hormônios btido em concentrações de saturação do hormônio poderia aumentar a resposta máxima da célula para aqueles efeitos do hormônio nos quais a ligação com o receptor é o passo-limitante, em vez do último passo que é a ação do hormônio. Isto é comum para hormônios esteróides e da tireóide.
A capacidade do receptor geralmente é controlada peloseu próprio hormônio, podendo ele ser capaz de estar em excesso sustentado e por isso,haver redução de seus receptores por célula. Este processo é chamado de regulação negativa ou para baixo e ele atua reduzindo o efeito da exposição crônica a um excesso de hormônio.Entretanto, em alguns casos, a exposição intermitente das células-alvo a baixas concetrações do hormônio cria uma relação direta , isto é, o hormônio parece recrutar seus próprios receptores. Esta ação amplifica a resposta da cel ao hormônio.
Um aumento na afinidade do receptor ( K assoc) aumentará a concentração de complexos hormônio/receptor e a sensibilidade da célula à estimulação hormonal.
Sistemas receptores de membrana plasmática
Os receptores de membrana são moléculas glicoprotéicas grandes e compostas por subunidades. O hormônio liga-se a sítio(s) extracelulare(s) na porção N-terminal que, em sua porção intramembrânica pode atravessar a membrana uma vez ou várias vezes, sendo que essa última conformação tem como objetivo a ancoragem do receptor ou a ligação com outros sistemas geradores de sinal. A cauda C-terminal normalmente está relacionada com um mecanismo gerador de sinal separado. Os receptores tendem a se concentrar nas microvilosidades celulares e a ligação com o hormônio pode alterar a sua conformação e distribuição na MP. Após a ativação do receptor, ocorre internalização dos complexos por endocitose e uma vez dentro da célula, tais complexos sofrem degradação lisossômica. As moléculas do receptor e do hormônio são destruídas sendo que as moléculas do receptor podem ser recicladas. É possível que alguns complexos hormônio-receptores internalizados possam também intermediar as ações intracelulares do homrônio antes de sua destruição.
Acoplamento a Proteína G
As proteínas G são capazes de acoplar funcionalmente vparios receptores a moléculas efetoras próximas. Estas últimas, por sua vez, geram segundos mensageiros que fazem a intermediação das ações intracelulares dos hormônios. Os receptores possuem uma conformação espacial comum: dobramentos na membrana plasmática, formando sete segmentos transmembrânicos e todos possuem pontes de dissulfeto entre as cisteínas. Tais característicasimpedem que o os receptores se liguem a ptn G na ausência do hormônio ou ligante. As ptns G são trímeros em que a subunidade alfa é específica mas as subunidades beta e gama formam um dímero e são semelhantes. As subunidades alfa ligem-se aos receptores , às moléculas efetoras e ao GDP e GTP. A subunidade beta gama pode ter a função de ligar a ptn G a Membrana plasmática.
A ptn G inativa está ligada ao GDP. A formação de um complexo hormônio-receptor induz a ligação da subunidade alfa com o receptor ocupado. Há uma troca do GDP pelo GTP e conseqüente ativação da ptn G, que tem a sua subunidade alfa dissociada tanto do receptor qto da subunidade beta-gama. A subunidade alfa – GTP liga-se a uma molécula efetora de membrana ( cmo adenilato ciclase e fosfolipase C) ou a uma ptn transportadora do canal iônico. A atividade da molécula efetora é estimulada ou inibida pelo complexo específico GTP- subunidade alfa. A subunidade alfa catalisa então a hidrólise do do GTP a GDP e fosfato inorgânico. O complexo GDP-subunidade alfa então associa-se novamente a seu dímero Beta-gama e , assim, reconstitui a ptn G inativa original. Esse ciclo que é dirigido pela energia derivada da hidrólise da ligação P-O-P terminal de alta energia do GTP, gerando GDP, necessita de Mg2+. Esse ciclo amplifica muito o sinal hormonal extracelular original e pe regulado por outros hormônios que atuam por meio de receptores nucleares.
Segundos Mensageiros
São três os principais sistemas efetores: o sist. da Adenilato ciclase-AMP-c, o sist Cálcio-calmodulina, e o sist da fosfolipase-fosfolipídios de membrana.
Sistema da Adenilato ciclase – AMP-c: A enzima adenilato ciclase da membrana plasmática catalisa a formação de AMP-c a partir do ATP, tendo o MG+2 como co-fator. O aumento de AMP-c estimula a ativação da ptn cinase A que, por sua vez, ativa várias enzimas cinases individuais. Em contrapartida, a fosforilação estimulada pelo AMP-c pode desativar outras enzimas. Esse sistema gera uma cascata de efeitos que, como resultado final, altera o fluxo dos metabólitos na célula.
O AMP- c pode também atuar como segundo msg hormonal alterando a expressão gênica: A proteína cinase A ativada fosforila uma proteína de ligação ao AMP-c ( CREB-proteína ligadora ao elemento de resposta ao AMP-c), que atua como um fator de transcrição , interagindo com um elemento regulado pelo AMP-c (CRE – elemento regulatório do AMP-c) nas moléculas – alvo de DNA. Outra molécula, o modulador do elemento de resposta ao AMP-c (CREM), também faz a mediação dos efeitos do AMP-c no núcleo. Antes da puberdade, o CREM está presente em níveis baixos e atua como um gene supressor. Na puberdade, a molécula CREM ativa os CRE em genes essenciais para produzir espermas maduros. As ações do AMP-c terminam com sua hidrólise, reação esta catalizada pela enzima fosfodiesterase.Uma vez que a atividade da fosfodiesterase também é modulada por hormônios através da ptn G, o nível de AMP-c está sob regulação dupla.
Sistema cálcio-calmodulina - O complexo hormônio-receptor, via ptn G, abre um canal de cálcio na membrana plasmática e também ativa a mobilização de cálcio do retículo endoplasmático. O cálcio liga-se à calmodulina e este complexo ativa ou desativa enzimas-alvo, vias metabólicas e vias secretórias. Os resultados finais são inlfuenciados por restrição da difusão do cálcio no citosol, localização espacial das moléculas-alvo, amplo espectro de afinidade de ptns pelo cálcio e duração da interação hormônio-receptor.
Sistemas dos intermediários gerados a partir dos fosfolipídeos específicos da membrana plasmática: O complexo hormônio-receptor, via ptn G, ativa a fosfolipase C, que, então, libera diacil glicerol e trifosfato de inositol dos fosfoinositídeos de membrana ( fosfatidilinositol). O trifosfato de inositol mobiliza o cálcio do retículo endoplasmático. O cálcio e o diacil glicerol ativam a proteína cinase C, a qual fosforila enzimas-alvo , estimulando ou inibindo vias metabólicas. O diacil glicerol também produz ácido araquidônico para a síntese de prostaglandinas modulatórias.
Dois outros mecanismos de geração de sinal a partir de receptores de membrana plasmática não requerem intermediação da ptn G. Um deles é exemplificado pelo receptor de insulina : a ligação do hormônio ao receptor muda a conformação do receptor, fazendo com que ele seja capaz de realizar autofosforilação dos sítios específicos de tirosina. Inicia-se então uma cascata de fosforilações em resíduos de serina e treonina em substratos protéicos intracelulares, gerando alterações no mtabolismo celular assim como na proliferação e diferenciação celulares. No outro tipo, a cauda intracelular do receptor atrai e ancora outras tirosinas cinases próximas, que então fosforilam substratos citoplasmáticos tais como fatores de transcrição protéicos , os quais modulam a expressão gênica.
Sistemas de receptores intracelulares
Os hormônios tireoidianos, esteróides gonadais e da adrenal e da vit D possuem um sistema de transdução de sinais característico: o hormônio se combina com o C-terminal de uma proteína receptora intracelular específica. A porção média de ligação ao DNA da proteína receptora muda a conformação permitindo que ela interaja com um elemento de regulação hormonal nas moléculas-alvo de DNA. Os produtos da transcrição gÊnica e da síntese protéica são portanto estimulados ou reprimidos.
Existem 6 subfamílias de receptores nucleares – Uma subfamília abrande os receptores para os hormônios tireoidianos, ac.retinóico, vitamina D, pregnona e receptores dos ativadores dos proliferados peroxissomais (PPAR).Uma segunda subfamília é composta pelos receptores para os glicocorticóides, corticosterona, andrógenos e estrógenos. Uma terceira abrange receptores para o retinóide X e o fator nuclear hepático 4. As outras três subfamílias contém “receptores órfãos” , para os quais ligantes naturais não foram ainda identificados. 
( galera, o bener vem falando sobre transativação constitutica e transrepressão e eu não chei q ficou claro, aih naum coloquei aki – pág 783)
	Dentro do núcleo , os nucleossomos que contém as histonas interamgem com a cromatina e impedem seu DNA de ser transcrito. ( acetilação de histonas libera a atividade transcricional e a desacetilação ou a hipoacetilação aumentam o impedimento da transcrição)
	Há ainda outro mecanismo importante de ação hormonal envolvendo os protooncogenes c-Jun e c-Fos, que formam um heterodímero conhecido como AP-1 ( ptn ativadora 1 ). Os complexos hormônio-receptor nucleares podem interagir com a AP-1 ligada aos genes e , portanto, estimular ou reprimir sua transcrição. O receptor desocupado ou complexado com o hormônio pode também interagir com moléculas de c-jun e c-fos individualmente. Desta maneira, a proliferação das cels alvo pode ser ativada ou reprimida por esta classe de hormônios.
	Os hormônios esteróides e similares podem também produzir efeitos em cascata dentro da célula. Estes hormônios, ao formarem um complexo hormônio-receptor podem ativar genes que expressem proteínas regulatórias ou fatores de transcrição.
Ações esteroidais não- genômicas
	Está sendo descrito um bom número de ações não-genômicas e que não necessitam de síntese protéica para os hormônios tireoidianos e para as vitamina D.
Prostanóides
	São moléculas sinalizadoras, fisiologicamente importantes, semelhantes aos hormônios.Possuem ação limitada devido a sua instabilidade química e rápido metabolismo e , por esta razão, atuam principalmente como hormônios parácrinos
	Ações importantes: aumento da contração ou relaxamento de músculos lisos específicos, modulação da liberação de neurotransmissores, sensibilização das fibras nervosas sensoriais a estímulos dolorosos, a geração de febre, facilitação de respostas imunes e aindução do sono, entre outros.
	São sintetizados a partir de ácidos graxos insaturados, principalmente do ácido araquidônico. A fosfolipase A é a enzima que libera o ácido araquidônico a partir dos fosfolipídiosde membrana e a cicloxigenase converte o ácido araquidônico, a prostaglandina precursora, a PPG 2 . Essas duas enzimas são alvos para as drogas inibitórias usadas para reduzir a febre, dor e outros aspectos da inflamação em numerosas doenças. Os receptores de prostaglandinas são do tipo rodopsina.
	PGE 2 e PGI 2 – envolvidas na reação infamatória e na sensibilização a dor.
	PGI 2 – produto abundante das céls endoteliais que causa vasodilatação . Inibe a atividade e a agregação plaquetárias. ( tromboxana A2 tem efeitos opostos)
	As PG vasodilatadoras são resposnáveis por manter o ductus arteriosus aberto na vida fetal, portanto desviando o sangue venoso para o coração sem passar através dos pulmões que não possuem , ainda, a capacidade de oxigenar o sangue.
Resposta aos hormônios
	Fatores que influem no resultado da interação do hormônio com a célula-alvo: concentração do hormônio, número de receptores, duração da exposição, intervalo entre exposições sucessicas, condições intracelulares ( concentração das enzimas passo-limitantes, co-fatores ou substratos, e os efeitos concorrentes de hormônios antagonistas ou sinérgicos)
	A curva dose-resposta geralmente tem um formato sigmoidal e geralmente, um nível basal intrínseco de atividade pode ser observado independentemente do hormônio adicionado e muito tempo depois de qualquer exposição prévia. Alterações na curva dose-resposta: 1)redução na resposta max devido a uma redução no número de receptores, na concentração de uma enzima ativada pelo hormônio ou na concentração de um precursor. Há ainda o fator do aumento na concentração de um inibidor não-competitivo
2)redução na sensibilidade ao hormônio poderia ser causada por uma redução no número ou na afinidade dos receptores para os hormônios, por alterações na concentração de co-fatores modulatórios, por um aumento na taxa de degradação do hormônio ou por aumento em hormônios antagosnistas. A sensibilidade reduzidas poderá ser também causa por um aumento na concentração de um inibir tum pesado
Trans porte de hormônios
A catecolaminas e a maioria dos órgãos peptídeos circulam não ligadas. A o contrário, os hormônios esteróides e tireoidiano e a vit D circulam ligados a globulinas específicas que são sintetizadas no fígado. A extensão da ligação com as ptns influencia acentuadamente as taxas de saída do hormônio do plasma par ao líq intertersticial e , portanto, para as céls alvo.
	Os hormônios protéicos maiores e mais complexos tendem a ter meias-vidas mais longas do que proteínas menores e peptídeos.
Descarte do hormônio
	A remoção irreversível do hormônio é o resultado da captação pela célula-alvo, da degradação metabólica e da excreção urinária ou biliar. A soma de todos os processos de remoção é expressa pelo termo taxa de depuração metabólica (MCR) - é uma expressão da eficiência com que um hormônio é removido do plasma. A razão do MCR para o volume de distribuição de um hormônio é uma medida de sua taxa de renovação fracional (K). A meia-vida plasmática , que é inversamente relacionada a K, é um índice de desaparecimento do hormônio, mais bruto, mas determinado de um modo muito mais conveniente.
	O rim e o fígado são os principais sítios de extração e degradação d ehormônios. A remoção renal do hormônio é reduzida grandemente pela ligação a ptn do plasma.
	A degradação metabólica ocorre por processos enzimáticos. Quase todos os hormônios são extrapidos do plasma e degradados, ainda que parcialmente, pelo fígado. Além disso, pode também ser efetuada a glucoronidação e sulfatação dos hormônios ou de seus metabólitos, e os conjugados são subseqüentemente excretados na bile ou na urina. Uma certa degradação hormonal parece ocorrer durante a interação com os tecidos- alvo.
Medidas do Hormônio
	O método mais comum é o radioimunoensaio ( anticorpos monoclonais podem ser feitos , os quais reagem com os hormônios protéicos e peptídicos, assim como com as moléculas esteroidais, tireoideanas e da vit D e , após serem quimicamente conjugados com uma ptn como a albumina. Esses anticorpos reagem com seus respectivos hormônios em concentrações de faixas de pico molar e várias técnicas, incluindo a marcação com radioativos , reações enzimpaticase quimiofluorescencia são usadas para quantificar o braço.
Capítulo 41-Berne e Levy - Fisiologia Endócrina
HORMÔNIO DAS ILHOTAS PANCREÁTICAS
ANATOMIA DAS ILHOTAS PANCREÁTICAS
As ilhotas do pâncreas secretam dois hormônios: insulina e glucagon, que são reguladores rápidos e poderosos do metabolismo. Juntos eles coordenam o fluxo e o destino metabólico da glicose endógena, dos ácidos graxos livre, aminoácidos e outros substratos que garantem as necessidades energéticas tanto no estado basal, quanto no exercício. Além disso, coordenam a distribuição eficiente dos nutrientes adquiridos através das refeições. Eles realizam essas funções primariamente por ações no fígado, na massa muscular e no tecido adiposo.
Os hormônios das ilhotas são secretados na veia pancreática e então na veia portal, onde eles se juntam ao fluxo de nutrientes após as refeições. Esse arranjo preferencialmente expõe o fígado, que é o órgão central no trafego de substratos, a concentrações de hormônios maiores que os tecidos periféricos.
Cada ilhota contém células compostas por quatro tipos: (1) células β, a fonte única de insulina, (2) as célula α, fonte de glucagon (3) as células δ, fonte de somatostatina, 2 (4) principalmente células PP, a fonte de polipeptídio pancreático. Cada ilhota é formata por um núcleo de células β, uma capa de célula α ou δ; ou uma capa de célula δ e PP. Junções comunicantes existem entre células de ilhotas vizinhas e permitem o fluxo de moléculas e correntes elétricas.
Um fator de transcrição, chamado fator promotor de insulina 1 (IPF-1) é necessário para a diferenciação especifica das células β e para a indução da síntese de insulina.
Pequenas arteríolas entram no núcleo da ilhota e se dividem em uma rede capilar de endotélios fenestrados. Estes capilares então convergem em vênulas que carregam o sangue para a porção periférica da ilhota. Esta distribuição portal permite que altas concentrações de insulina vindas do núcleo das células β para banhar as células α, δ e PP das respectivas porções periféricas. Cada célula β e α tem uma face basal (arterial) e uma apical (venosa). Entre as superfícies laterais nas células β vizinhas, correm canalículos que cobrem a distância entre os pólos arteriolares e venosos das células. Esses canalículos carregam líquido intersticial em direção venosa e permitem exposição seletiva das superfícies laterais da célula às moléculas reguladoras, tais como glicose.
As ilhotas são inervadas por nervos parassimpáticos, simpáticos e peptidérgicos. As células δ na capa são dendríticas no seu formato e mandam projeções contendo grânulos dentro do núcleo das células β; estas características sugerem uma via neural adicional para a regulação intra-ilhota pela somatostatina. Dentro da ilhota, os hormônios são armazenados em grânulos secretórios com membranas lisas, densamente distribuídos no lado venoso. Elas também contêm um sistema de microtúbulos, que são arranjados em grupos paralelos que separam fileiras lineares de grânulos secretórios. E que se associam a actina e miosina, que facilitam o movimento dos grânulos.
INSULINA
Estrutura e Síntese
Estrutura: A insulina consiste de duas cadeias peptídicas retas (A e B), conectadas por duas pontes dissulfídicas. Alem disso, a cadeia A contém um anel dissulfídico intracadeia. Sua estrutura terciária é critica para sua atividade. Os monômeros de insulina formam prontamente uma unidade hexamérica cristalina com dois átomos de zinco.
Síntese: O gene direciona a síntese de pré-pro-insulina, um precursor de insulina, que contém quatro peptídeos seqüenciais: o peptídeo sinal N-terminais, a cadeia B da insulina, um peptídeo conector (peptídeo C) e a cadeia A da insulina. O peptídeo sinal N-terminal é rapidamente separadoda molécula no local da síntese. À medida que a molécula de pro-insulina , contendo as cadeias A e B, e o peptídeo C é guiada para o complexo de Golgi, são estabelecidas ligações dissulfídicas que formam uma molécula de pro-insulia dobrada. Durante sua embalagem em grânulos no complexo de Golgi, a pró-insulina é lentamente separada pelas enzimas pró-convertase e 1 carboxipeptidase-H. A molécula resultante de insulina, junto com a molécula de peptídeo C, é retida nos grânulos e liberada por exocitose em quantidades equimolares. A insulina se associa ao zinco conforme os grânulos secretórios amadurecem. Os cristais de insulina com zinco formam o núcleo central denso dos grânulos, enquanto o peptídeo C está presente no espaço livre entre a membrana granular e o núcleo.
	A síntese de insulina é estimulada pela glicose ou pela alimentação diminuída pelo jejum. A glicose aumenta a expressão de muitos genes da célula β necessários para a síntese protéica. A glicose aumenta rapidamente a tradução de RNAm da insulina e aumenta mais lentamente a transcrição do gene de insulina. Um elemento regulador de AMPc e um elemento regulador de glicose foram identificados no gene da insulina. Em geral, a síntese e a secreção de insulina estão associadas.
Secreção de Insulina
1- Um transportador específico, Glut-2, concentrado nos microvilos dos canalículos das células, facilita a difusão de glicose para dentro da célula β. Isto ajuda a manter a concentração de glicose na célula β em um nível igual ao do líquido intersticial.
2- A enzima glicocinase funciona como um sensor de glicose e controla a resposta da célula β. Ela fosforila a glicose produzindo piruvato, que promove a geração de um sinal de insulina. O piruvato e o lactato endógenos intracelulares são estimulantes da secreção de insulina, contudo os exógenos não o são, pois possuem poucos transportadores de membrana.
3- A oxidação da glicose leva a aumentos rápidos da concentração intracelular de ATP, e nas concentrações de NADP, NADPH e H+ .
4- Um canal de potássio sensível a ATP se fecha, o efluxo de potássio da célula β é suprimido e ela se despolariza. Isso promove a abertura de um canal de cálcio regulado por voltagem, o que eleva a concentração intracelular de cálcio rapidamente. Essa elevação ativa o mecanismo para que o granulo secretório se mova no interior dos microtúbulos, . Uma proteína G (GTPase), interage com proteínas especiais da membrana plasmática (fusinas), o que leva à fusão do granulo coma membrana e a exocitose de insulina, cujos hexâmeros se dissociam em dímeros. 
	As células β individuais diferem em sua sensibilidade à glicose, e apenas algumas respondem em determinado momento. Aquelas no centro da ilhota mostram resposta maior e mais rápida.
Regulação da Secreção de Insulina
	A secreção de insulina é regida por um processo de retroalimentação com o suprimento de nutrientes exógenos. Quando este é abundante a insulina é secretada em resposta. A glicose é o estimulante de maior importância.
	A secreção de insulina exibe uma resposta bifásica ao estímulo contínuo da glicose. Dentro de segundos em exposição à glicose, um pulso imediato de insulina é liberado, retornando depois à linha de base. Após 10 min de estímulo contínuo, uma segunda fase de secreção começa em que os níveis de insulina sobem mais lentamente e atingem um platô, que pode ser mantido por muitas horas. Esta resposta bifásica pode ser resultante: (1) da geração rápida de insulina, seguida de uma remoção lenta de uma substancia que é formada após o estimulo da glicose e age como um inibidor, por retroalimentação da liberação de insulina, (2) grânulos com sensibilidades diferentes à glicose, (3) estímulos pela glicose da síntese de insulina que sustenta essa fase secretória tardia. 
	Quando a glicose é dada por via oral, uma maior resposta de insulina é atingida do que quando a glicose plasmática é elevada comparativamente por administração venosa. Esta resposta está relacionada com hormônios gastrintestinais que são liberados em resposta às refeições, que são capazes de potencializar a secreção de insulina estimulada por glicose. São chamados insulinogogos, e os mais importantes são o peptídeo 1 semelhante ao glucagon (GLP-1) e o polipeptídeo inibidor gástrico (GIP). Em contraste, a somatostatina liberada dentro das ilhotas pancreáticas e das células intestinais pode diminuir a resposta à insulina nas refeições.
	A secreção de insulina é também estimulada por aminoácidos que resultam da digestão de proteínas na refeição.
	Tanto o potássio quanto o cálcio são essenciais para respostas normais de insulina à glicose. Os nervos simpáticos e a adrenalina estimulam a secreção de insulina através de receptores β adrenérgicos, mas inibem a secreção de insulina de receptores α adrenérgicos. A atividade simpática através do nervo vago aumenta a liberação de insulina.
	A leptina também inibe a síntese e a liberação de insulina, esta ultima, ao abrir o canal de potássio dependente de ATP. Esta ação fecha uma alça de retroalimentação negativa entre os dois hormônios porque a insulina estimula a secreção de leptina; independente da capacidade de insulina de aumentar a massa adiposa.
	A insulina circula não ligada a qualquer proteína plasmática.
	A insulina é metabolizada largamente nos rins e no fígado por enzimas especificas que dividem as ligações dissulfídicas e separam as cadeias A e B. A degradação de insulina também ocorre em associação a seu receptor de membrana plasmática após ser internalizado pelas células alvo.
Ações da Insulina
	Uma vez que chega a célula-alvo, a insulina se combina a um receptor glicoprotéico na membrana plasmática. Ele é um tetrâmero que contém uma unidade α extracelular , que se liga por pontes dissulfetos à uma subunidade maior β, que atravessa a membrana plasmática até o citoplasma. Dois dímeros idênticos α-β são unidos extracelularmente a esse por pontes dissulfeto.
	O gene do receptor de insulina codifica uma molécula pro-receptor, com 22 éxons, que contém em seqüência um peptídeo sinalizador, a subunidade α, um local de processamento do pro-receptor e a subunidade β. Após a tradução e a remoção do peptídeo sinalizador, duas moléculas pro-receptoras se associam em um dímero dissulfídico. Após esse dímero ser formado, um local básico de cada aminoácido em cada dímero é dividido. Essa subdivisão origina as subunidades α e β do receptor da insulina, unidas pelas ligações dissulfídicas pré-formadas. 
	Podem ser formados 2 receptores por splicing: o A, expresso unicamente no sistema nervoso, linfócitos e baço; e o receptor B, expresso no músculo, tecido adiposo, fígado e rim.
	Após a insulina se ligar ao receptor em uma célula-alvo, ocorre uma alteração conformacional que leva a uma agregação de receptores. O complexo hormônio-receptor é internalizado por endocitose, o receptor é degradado, armazenado ou reciclado.
Eventos subseqüentes:
1- A transdução de sinal inicial ocorre via atividade tirosina cinase do receptor, que reside na porção intracitoplasmática da subunidade β. Esta subunidade é mantida inativa quando a subunidade α não esta ocupada. Quando uma única molécula de insulina se liga à subunidade α, esta cinase é ativada. O processo de ativação se dá via alteração conformacional transmitida através da molécula do receptor. Uma vez que a atividade cinase do receptor é estimulada pela ligação de ATP, ele autofosforila a subunidade β em três tirosinas principais no domínio catalítico.
2- A tirosina cinase do receptor fosforila tirosinas em quatros substratos do receptor de insulina homólogos e específicos (IRS), IRS1 e IRS2, expressos nos músculos e células adiposas, IRS3 no sistema nervoso, que servem como local de ancoragem e ativação de outras proteínas cinases, fosfatases e facilitadoras. Muitos desses passos envolvem a fosforilação de serina e treonina
3- As IRS fosforilações de tirosinas são seguidas de uma cascata de eventos que: (a) translocam proteínas transportadorasde glicose para a membrana plasmática, (b) ativam ou desativam inúmeras enzimas no metabolismo de glicose e AGL´s e (c) reprimem ou transcrevem genes no núcleo da célula alvo.
4- Um outro passo iniciado pela IRS1 envolve a proteína ligadora-2 do receptor de crescimento (GRB-2), que facilita a ligação do GTP ao ras, que estimula o crescimento celular e diferenciação via proteína cinase ativada por mitogênios. Uma ação adicional da insulina é inibir a apoptose das células-alvo.
5- A fosforilção serina/treonina tanto do receptor insulínico quanto do IRS1 acelera sua degradação e, portanto, diminui a ação da insulina.
6- Para certas ações da insulina, segundos mensageiros são necessários.
7- Em algumas células-alvo, a ação da insulina diminui os níveis de AMPc, ativando a fosfodiesterase., e reduz sua eficácia, inibindo sua ligação à proteína cinase A.
	A insulina recruta rapidamente o transportador de glicose Glut-4, que é especificamente expresso no músculo e no tecido adiposo, de um pool citoplasmático de vesículas para a membrana plasmática. Ele facilita a difusão da glicose a favor do seu gradiente de concentração.
	A conversão de glicose em glicogênio, piruvato, lactato e AGl´s é estimulada em vários graus. A síntese de glicogênio é aumentada pela desfosforilação do glicogênio sintetase. A síntese de proteínas específicas e enzimas é seletivamente aumentada A inibição de enzimas proteolíticas e li políticas protege os estoques de proteínas e triglicerídeos. Uma outra ação estimulada por insulina de importância metabólica é a translocação da NA-K ATPase para a membrana plasmática, que por sua vez, aumenta o gasto de energia. Finalmente, a insulina inibe a translocação de seu próprio receptor para a membrana plasmática, e portanto inibe a magnitude das ações do hormônio.
Ações no fluxo de combustíveis: os nutrientes armazenados podem ser disponibilizados durante períodos de jejum para manter a distribuição de glicose para o sistema nervoso e a distribuição de AGL´s para músculos e vísceras.
Carboidratos: A insulina estimula a oxidação de glicose e o seu armazenamento, ao mesmo tempo que inibe a produção de glicose.
-Fígado: A insulina melhora a entrada de glicose induzindo a glicocinase hepática, que catalisa a fosforilação da glicose em glicose-6-fosfato. A glicose então, é armazenada como glicogênio, pela ativação da glicogênio sintetase. Ela também estimula a glicólise e inibe a glicogenólise hepática. Além disso, a insulina inibe a gliconeogênese, diminuindo a captação hepática de aminoácidos, e diminui também o nível de atividade das enzimas gliconeogênicas.
-Músculo: A insulina estimula a entrada de glicose. O fluxo sangüíneo muscular também aumenta.
-Tecidos Adiposos: A insulina aumenta o transporte de glicose para o interior das células, que é então convertida em triglicerídeos e AGL´s.
Metabolismo de gordura: O efeito total da insulina consiste em melhorar o armazenamento e bloquear a mobilização e a oxidação de ácidos graxos. Ela diminui rapidamente os níveis circulantes de AGL´s e cetoácidos e pode diminuir o nível de triglicerídeos. O armazenamento de gordura é estimulado; e a insulina inibe a lípase, pela diminuição dos níveis de AMPc e inibindo a proteína cinase A.
	Uma grande conseqüência do fluxo diminuído de AGL para o fígado é a redução marcante na geração de cetoácidos. A insulina também estimula a utilização de cetoácidos por tecidos periféricos. È o principal hormônio anticetogênico.
	A insulina também induz ativamente a deposição de gordura circulante no tecido adiposo, ativando enzimas necessárias. A enzima, tecido adiposo lipoproteína lípase, que catalisa a hidrólise do VLDL, e dos triglicerídeos dos quilomícrons em AGL, é induzida pela insulina, e torna os AGL´s disponíveis para a transferência para as células adiposas.
-Músculo: A insulina suprime a lipoproteína lípase, e inibe a lipólise dos triglicerídeos contidos nos músculos. Inibe também a captação de AGL e a liberação de triglicerídeos e a oxidação.
-Fígado: A insulina é anticetogênica e lipogênica. Sob influência da insulina, AGL´s que entram na circulação são desviados da β oxidação e da cetogênese. Em vez disso, para formar triglicerídeos, eles são reesterificados com o D-glicerofosfato, derivado tanto da glicose via glicólise estimulada pela insulina, quanto do glicerol via enzima glicerofosato cinase.
	A insulina também estimula a síntese hepática de colesterol via Aceti-CoA.
	 Ela também aumenta o seqüestros de proteínas e aminoácidos em todos os tecidos alvo, portanto é um hormônio anabólico. No músculo, ela estimula o transporte sódio-dependente de aminoácidos neutros através da membrana celular. Ela aumenta a taxa de transcrição gênica para proteínas especificas, taxas de tradução de RNA e ribossomas. A degradação de RNA é diminuída pela insulina.
	A insulina não é apenas um hormônio anabólico geral, ela também estimula a síntese de macromoléculas em tecidos, tais como cartilagem e osso, contribuindo para o crescimento corporal.
	O consumo geral de glicose pelo sistema nervoso central é independente de insulina. Quando ela é injetada nos ventrículos cerebrais, diminui a ingestão de alimento, o que é mediada por um efeito supressor direto na liberação de neuropeptídeo Y. Além disso, um excesso contínuo de insulina aumenta o peso corporal e a massa adiposa, e com esta última, os níveis de leptina que induzem a saciedade. 
Outros produtos da célula β: o grânulo da célula β também contém peptídeos empacotados e liberados juntamente com a insulina . A amilina, um antagonista não competitivo da insulina, diminuindo a captação da glicose e seu metabolismo no músculo. A Pancreastatina inibe a secreção de insulina.
GLUCAGON
Estrutura e Síntese
	O glucagon é sintetizado de u precursor pré-pro-glucagon pelas células α da ilhotas. Tanto a glicose quanto a insulina diminuem a síntese de glucagon pelas células α, reprimindo a transcrição de seu gene.
Regulação e Secreção
	Exatamente oposto à secreção de insulina, o glucagon é secretado em resposta à deficiência de glicose e age para aumentar seus níveis.
	A secreção do glucagon é também estimulada por uma refeição protéica e, de forma mais eficiente, por aminoácidos. No entanto, esta resposta da célula α à proteína é bem diminuída se a glicose for administrada de forma concomitante. Respostas positivas do glucagon aos aminoácidos são bloqueadas pelo excesso de insulina e aumentados pela deficiência dela. AGL´s e glicose exercem efeito supressor na resposta do glucagon. As respostas do glucagon a nutrientes ingeridos por via oral podem também ser reforçadas pela ligação pela liberação de secretagogos gastrintestinais que aumentam a secreção de insulina. Exceções importantes são GLP1 e secretina, ambos os quais inibem a liberação de glucagon pela célula α.
	O estímulo vagal e a liberação e acetilcolina aumentam agudamente a secreção de glucagon. O neurohormônio, somatostatina, inibe a secreção de glucagon.
	O glucagon circula não ligado no plasma.
Ações Hormonais
	Em praticamente todos os aspectos, as ações do glucagon são exatamente opostas a da insulina. Ele promove a mobilização em vez de armazenamento de combustíveis, especialmente glicose.
	O glucagon se liga a um receptor glicoprotéico de membrana plasmática hepática; o sinal resultante é transduzido através de uma proteína G estimuladora, adenil ciclase, AMPc como segundo mensageiro. A proteína cinase A, ativada pelo AMPc inicia uma cascata de fosforilações que ativa ou desativa inúmeras enzimas cinases ou fosfatases.
	O efeito dominante do glucagon se da no fígado. Ele fosforila a enzima que catalisa a hidrólise de frutose 3,6 bifosfato em frutose-6-fosfato, aumentando a gliconeogênese e diminuindo a glicólise.
	A ação gliconeogênica do glucagon é também refletida na capacidade do hormônio de aumentar a taxa de eliminação de aminoácido e de sua degradação em uréia.
	Outras ações do glucagon incluema inibição da reabsorção tubular renal de sódio; portanto, o glucagon causa natriurese. A ativação da adenil ciclase miocárdica causa um aumento modesto de debito cardíaco. O glucagon também pode ser sintetizado no Sistema Nervoso Central, agindo localmente na regulação do apetite.
RAZÃO INSULINA/GLUCAGON
	A razão molar normal é 2, mas pode cair para 0,5 ou aumentar para 10 ou mais.
PEPTÍDEO 1 SEMELHANTE AO GLUCAGON (GLP-1)
	É um peptídeo produto do gene do pré-pro-glucagon, expresso predominantemente nas células L intestinais, principalmente no íleo e no colo, secretado na corrente sangüínea. Ele liberado do pré-pro-glucagon pela ação da enzima pro-convertase-1., e é secretado em resposta à ingestão de nutrientes, glicose e galactose orais, porém não intravenosa, aminoácidos e estímulos colinérgicos e β adrenérgicos.
	O GLP-1 age no seu receptor de membrana plasmática, que é ligado à adenil ciclase por uma proteína G; os níveis de AMPc então aumentam. Ações importantes do GLP-1 incluem estímulo da liberação de insulina aumentando a amplitude das células β à glicose, estimulo da síntese de insulina e estimulo da neogênese das células β aumentando a expressão de IPF-1. Outras ações é a redução da secreção do glucagon e esvaziamento gástrico.
AÇÃO E SECREÇÃO DA SOMATOSTATINA
	A secreção de somatostatina é estimulada por glicose, aminoácidos, AGL´s vários hormônios gastrintestinais, glucagon, neurotransmissores β adrenérgicos e colinérgicos. A secreção da somatostatina é inibida pela insulina e por neurotransmissores α adrenérgicos. A exocitose dos grânulos de somatostatina é estimulada pelo AMPc.
	A somatostatina é um inibidor profundo, tanto da secreção de insulina, quanto da secreção de glucagon. A somatostatina também inibe a absorção de glicose.
	A interação entre os produtos das células intestinais, das células α, células β e células δ pode coordenar as taxas de movimento de bolo alimentar, digestão e absorção de nutrientes com as taxas de captação de nutriente pelo fígado e tecidos periféricos.
POLIPEPTÍDEO PANCREÁTICO
 O PP sé secretado em resposta à ingestão de alimentos através de secretagogos gastrintestinais e estímulo colinérgico. O PP também é estimulado por hipoglicemia e inibido por administração de glicose. Sua ação melhor definida é inibir a secreção exócrina pancreática, inibindo parcialmente a captação de aminoácidos precursores pelas células acinares.
Capítulo 42-Berne e Levy - Fisiologia Endócrina
REGULAÇÃO ENDÓCRINA DO METABOLISMO DO CÁLCIO E DO FOSFATO
CÁLCIO
	A concentração citosólica intracelular de repouso do cálcio livre é 10-3 (isso equivale a 0,2mg de cálcio), podendo aumentar de 10 a 100 vezes durante: potencial de ação, contração, motilidade, rearranjos do citoesqueleto, divisão celular, secreção/modulação das atividades enzimáticas. A quantidade de cálcio ligada ao RE, à membrana e às mitocôndrias é 9g, contribuindo para a integridade estrutural da célula e constituindo um sítio de armazenamento imediatamente acessível.
	A concentração extracelular é 10-7 (1g), formando um gradiente que é mantido pelas bombas dede cálcio. A manutenção dessa concentração extracelular apropriada é importante para a geração normal de potencias de membrana , neurotransmissão, coagulação, para a captação dede cálcio pelas células (concentração e exocitose) e modulação das atividades enzimáticas do plasma. 
	O esqueleto e os dentes possuem de 1 a 2 kg de cálcio (99% do total). O nível de cálcio total no plasma é de 8,6 a 10,6mg/dl, sendo 50% ionizado (biologicamente ativos), 10% não ionizados (p.e, na forma de bicarbonato de cálcio), 40% ligado a proteínas (principalmente à albumina).
	À medida que o pH do sangue aumenta, o equilíbrio entre o cálcio ionizado e o ligado a proteína desloca-se para o último estado, ou seja, a aumenta e a alcalose diminui a concentração de plasmática de cálcio ionizado. As alterações na concentração de cálcio ligado não têm conseqüências fisiológicas, mas as têm a de cálcio ionizado. Essa pode cair abaixo do normal quando (1) existir uma deficiência total de cálcio corporal, (2) o cálcio for capturado pelos ossos mais rapidamente do que pode ser reposto e (3) a ptn plasmática ligada a ele aumentar (p.e., em uma alcalose respiratória secundária à hiperventilação). Isso provoca irritabilidade neuromuscular (formigamento e dormência) e do SNC (convulsão), contrações musculares tetânicas ( pp nas mãos e pés) e espasmos dos mm da laringe (obstrução das vias aéreas). Se a concentração de cálcio aumenta muito, a neurotransmissão é reduzida, gerando fraqueza muscular, diminuição da motilidade intestinal, atividade mental prejudicada e coma.
 DIETA (1000mg) LÍQ. EXTRAC. RESERVATÓRIO DE TROCA RÁPIDA ESQUELETO
 ( ( 350mg( ( 1000mg (superfície de ossos recém ou ( 500mg (
 INTESTINO ( 150mg ( ( parcialmente mineralizados) (remodelagem óssea) 1.000.000mg
 ( EXCREÇÃO RENAL 4000mg ( 500mg (
 EXC. FECAL 800mg 200mg (2% da carga filtrada) 
OBS: Ocorre um aumento adaptativo na absorção fracional de cálcio quando esse não é suficientemente ingerido na dieta e vice-versa. A ingestão diária recomendada é 800mg.
Os íons cálcio constituem um sinal iônico celular com velocidade incomum e grande variação dinâmica de amplitude e sensibilidade.
Em idosos, tanto a ingestão quanto a absorção de cálcio está diminuída , causando um decrescimento da massa óssea corporal e osteoporose.
* Metade passivamente e metade estimulada pela vitamina D.
SENSOR DE CÁLCIO
	A regulação homeostática do cálcio está tanto sob controle endócrino indireto e quanto sob controle direto de retroalimentação pelo nível de cálcio. Ambas formas são mediadas por um receptor de membrana, ao qual se ligam dois resíduos de serina. A porção intracelular pode ser fosforilada pelas proteínas cinase A e C, reduzindo a função do receptor. Esse é ligado, via proteína G, à adenilato ciclase, às fosfolipases A, C e D, às tirosina cinases e às MAP cinases. O efeito geral dessas ações é alterar as taxas de entrada e de saída do líquido extracelular, protegendo contra a hipo ou hipercalcemia. O receptor está presente em células endócrinas, pp, e também em células que secretam os hormônios paratireóideo e calcitonina, produtoras de vitamina D, osteoblastos/clastos, tubulares renais e intestinais e de absorção.
FOSFATO
Faz parte da estrutura de AtP e creatina fosfato (compostos de armazenamento/transferência de energia), NAD,NADPH e tiamina pirofosfato (co-fatores), AMPc e IP3 (segundos mensageiros) , DNA e RNA. Funciona como modificados covelente ded muitas enzimas, equilibra o potássio e o magnésio dentro das células e é o principal constituinte de dentes e ossos (85% do total de potássio; 6% nos músculos).
A concentração normal no plasma é de 2,5 a 4,5mg/dl,(quantificação não muito conveniente, visto que a valência do fosfato varia com o pH)
		 
DIETA (1000mg) TECIDOS MOLES (mm) 100.000mg ESQUELETO
 ( ( 650mg ( ( ( 250mg (
 LÍQ. EXTRAC. (remodelagem óssea) 
 INTESTINO ( ( 250mg (( EXCREÇÃO RENAL 600.000mg
 EXC. FECAL 350mg 650mg (10% da carga filtrada) 
 
A depleção severa de fosfato pode levar ã fraqueza muscular (esquelética), disfunção respiratória e cardíaca, perda da integridade da membrana das hemáceas e formação anormal dos ossos.
MAGNÉSIO
É essencial na transmissão neuromuscular e serva de co-fator em várias reações enzimáticas (p.e., aquelas envolvendo transferência de energia via ATP e as envolvidas na síntese proteica).
Apresenta concentração aproximada de 1,8 a 2,4mg/dl, sendo um terço ligado a proteína. O corpo contém 2,5mg de magnésio, sendo metade presente no esqueleto e quase todo o resto no líquido intracelular. A ingestão diária habitual varia de 300 a 500mg, sendo 40% absorvido, sendo secretado na urina (de 120 a 200mg)
O magnésio pode regular sua concentração ao interagir com os receptores de cálcio, tendo sensibilidade de ligação de 2 a 3 vezes mais baixa. A depleção severa desse resulta de má absorção intestinal, alcoolismo ou abuso de diuréticos, gerando irritabilidade muscular e arritmias ventriculares(menos comuns).
DINAMICA ÓSSEA
Cerca de 75% a 80% da massa óssea é de osso cortical (camadas externas concêntricas densas do esqueleto apendicular- ossos longos- e externa mais fina dos ossos chatos. De 20% a 25% é de osso trabecular (pontes de espículas ósseas que compõem as partes internas do esqueleto axial e dos ossos longos), tendo esse maior área de superfície total, sendo, portanto, mais importante na taxa de renovação de cálcio.
Na embriogênese e nos anos de crescimento, a formação óssea excede a reabsorção, aumentando a massa esquelética. Uma vez que a massa óssea adulta é atingida, taxas iguais de absorção e reabsorção mantêm o pico de massa óssea até 30 a 40 anos, quando a reabsorção passa a exceder a formação, e a massa total lentamente diminui.
FORMAÇÃO ÓSSEA
É realizada por osteoblastos ativos, que sintetizam e secretam moléculas de procolágeno tipo I no espaço extracelular adjacente. Essas formam fibrilas de colágeno, que alinham-se, produzindo uma osteóide (matriz orgânica). O cálcio é então depositado (fosfato de cálcio), sendo sua concentração regulada pelos osteoblastos. Íons de hidróxido e bicarbonato são adicionados, formando cristais de hidroxiapatita. Os osteoblastos secreta, ainda, osteonectina, que liga-se ao colágeno e posteriormente a esses cristais, e osteocalcina (presença de γ -carboxiglutamato), que tem afinidade pelo cálcio e uma forte avidez por hidroxiapatitas não-cristalizadas. A enzima fosfatase alcalina e outras macromoléculas do osteoblasto também participam do processo de mineralização, que requer concentrações plasmáticas adequadas de cálcio e fosfato e é dependente de vitamina D. Uma vez tendo esse se completado, o osteoblasto acaba envolvido pelo osso e torna-se osteócito interior. Pequenos canalículos são formados dentro de cada unidade óssea (de modelação ou ósteons), o que permite a transferência de cálcio da superfície interior para o exterior e para o líquido extracelular (osteólise osteocítica)- não diminui massa óssea (porque não destrói a matriz do osso), só remove o cálcio dos cristais mais recentemente formados. Essa remodelagem de ósteons é feita pelas células de revestimento.
	É estimulada por hormônios de crescimento (constante) e paratireóide (intermitente), fatores de crescimento - semelhantes à insulina, transformador β (inibe apoptose em osteoblasto), esquelético, derivado de osso-, insulina, estrógeno, andrógeno, calcitonina e vitamina D. O cortisol atua como inibidor.
REABSORÇÃO ÓSSEA
Células de revestimento secretam colagenase, responsáveis por remover uma fina camada externa de osteóide não-mineralizado, e moléculas que atraem osteoclastos para o local do osso desnudo. Esses ligam-se à superfície por mediação de integrinas, formando uma zona selada pelo dobramento da membrana plasmática do osteoclasto. Nesta ocorre dissolução do osso, pela ação da colagenase tipo 4, de fosfatase e de enzimas lisossômicas, favorecida por um meio ácido (propiciado por bomba de prótons movida por ATP). Esse processo destrói toda a matriz óssea, liberando cálcio, fosfato, hidroxiprolina , hidroxilisina e piridinolinas no líquido extracelular. 
	É estimulada por hormônios paratireóide (constante) e tireoideano, vitamina D,cortisol, prostaglandinas, interleucina 1 e 6 e fatores α e β de necrose tumoral. A inibição se dá por atuação do estrógeno, andrógeno, calcitonina, fator de crescimento transformador β, γ-interferon e óxido nítrico.
REMODELAGEM
Osteócitos dentro do ossos mineralizado recebem sinais mecânicos (mecanossensores) via líq. intersticial, que, ao aumentar, gera uma força dentro do canalículo, desencadeando uma resposta pelos osteócitos. Esses aumentam a atividade da fosfolipase C, do cálcio e da proteína cinase, estimulando a fosfolipase A2 e a produção de prostaglandinas, que atingem (PGE2) as células de rvestimento. Essas iniciam o recrutamento e a diferenciação dos osteoclastos. Na medida em que esses se formam, secretam anexinas, que recrutam mais osteoclastos a partir dos precursores. O processo inicial é de reabsorção, desencadeado por sinais dos osteoblastos.
A modelagem é um exemplo da função coordenada dos sistemas endócrino e imune, sendo influenciada por muitos hormônios, fatores de crescimento e citocinas de células imunes.
Existe um mecanismo de acoplamento, responsável pela compensação de mudança ( se o efeito primário de um hormônio é estimular a reabsorção, esse efeito será equilibrado por um aumento secundário na formação.
VITAMINA D
Pode ser obtida tanto pela ingestão (D2 e D3) ou quanto pela produção pela pele (em queratinócitos-epiderme), por radiação ultravioleta(D3), não sendo, portanto, um hormônio clássico.
Na pele, o composto 7-deidrocolesterol é fotoconvertido em pré-vitamina D3 por ação da luz UV, que vai, espontaneamente, a vitamina D3 com o calor (que em excesso, degrada a pré-vitamina D3, equilibrando produção e superprodução). No fígado, essa se transforma em 25-OH-D3 (reação que requer NADPH e O2) por adição de um (OH-) e depois em 1,25-(OH)2-D3 - mais potente metabólito - e 24,25-(OH)2-D3 - meio de inativar o excesso de vitamina D - nos rins.
A síntese de vitamina D3 é inibida pela 1,25-(OH)2-D e é estimulada pelo PTH.
A vitamina 25-OH-D3 é preferencialmente direcionada para 1,25-(OH)2-D3 quando existe falta de vitamina D, cálcio e fosfato. Essa última tem efeito inibitório sobre a produção da primeira pelo fígado. A baixa concentração de cálcio e conseqüente alta [PTH], mais a alta [fosfato], estimulam independentemente a síntese e a atividade de 1-hidroxilase. Essa é suprimida pela falta de 1,25-(OH)2-D, que aumenta a hidroxilação na posição 1. A concentração de inativo é aumentada quando e o fosfato são abundantes, mantendo a formação óssea (confuso! Pág 853, Berni).
A uma α-globulina (meia-vida de 3 dias) são ligadas as vitaminas 25-OH-D (alta afinidade), 1,25-(OH)2-D (baixa afinidade, tendo maior concentração plasmática livre) e a 24,25-(OH)2-D. O segundo composto tem menor meia-vida e [ ] de todos, o que é condizente com sua potência (maior).
[1,25-(OH)2-D] é independente da [25-OH-D], que é proporcional à [24,25-(OH)2-D] (mecanismo chave para se descartar o precursor em excesso). Ainda, 1,25-(OH)2-D pode ser hidroxilada a 1,24,25-(OH)2-D, composto de pouca atividade, controlando excessos.
Os metabólitos ativos e inativos da vitamina D sofrem excreção biliar e reciclagem êntero-hepática. A diminuição dessa, aliada à má absorção de gorduras levam a deficiência de vitamina D.
AÇÕES DA VITAMINA D
A vitamina 1,25-(OH)2-D agepor intermédio do mecanismo nuclear geral delineado para hormônios esteroidais. O receptor para vitamina D é encontrado no citoplasma e no núcleo. A ligação da 1,25-(OH)2-D induz a fosforilação do receptor e esse complexo liga-se, ajudado por uma proteína acessória, a elementos regulatórios para 1,25-(OH)2-D nas moléculas alvo do DNA. 
A vitamina D pode regular negativamente os receptores de cálcio, o que constitui o mecanismo de retroalimentação positiva (aumenta atividade da vitamina D e a [ ] plásmática de cálcio). Os receptores de vitamina D são regulados positivamente pela 1,25-(OH)2-D, pelo PTH, pelos fatores de crescimento semelhantes à insulina, pelo estrógeno e pelo cortisol.
As calbindinas (homologia com a calmodulina e a cadeia leve da miosina), ptns ligadoras de cálcio, são os principais produtos da ação da 1,25-(OH)2. 
A principal ação desse é estimular a absorção de cálcio da luz intestinal contra um gradiente de [ ]. A vitamina 1,25-(OH)2-D localiza-se nos núcleos das células das vilosidades intestinais e nas células da cripta, mas não em células da submucosa. Nas 1ª, age na borda em escova, aumentando o número de moléculas da bomba de cálcio na membrana basolateral (a alta [calbindinas] pode carregar o cálcio através da célula intestinal ou tamponar as altas [cálcio]). A vitamina 1,25-(OH)2-D é responsável pela maior ou menor absorção fracional adaptativa. Outras funções dessa vitamina são: estimular a absorção efetiva de fosfato e magnésio; estimular a reabsorção óssea, pela ligação aos receptores presentes no osteoblastos, que liberam um sinal de citocina (pode ser desencadeado também pelas células de revestimento), aumentando o recrutamento, a diferenciação e a fusão de precursores em osteoclastos; aumenta a osteólise osteocítica (necessário presença de PTH para reabsorção óssea).
A vitamina D é importante para a mineralização normal de um osteóide, sendo esse acumulado pela ausência de repressão, pela 1,25-(OH)2-D, à sintese de colágeno pelos osteoblastos. O primeiro sinal da reposição de vitamina D é o reaparecimento de uma frente normal de calcificação mineralizada. O receptor de vit D também é expresso pelos condrócitos, e a 1,25-(OH)2-D pode estimular o desenvolvimento de cartilagens na placa de crescimento epifisária. Uma deficiência moderada de vit D no idoso leva ao hiperparatireoidismo secundário w taxa de renovação aumentada; a severa leva à osteomalácia (raquitismo, associado a excesso de osteóide não mineralizado).
A 1,25-(OH)2-D reprime o gene responsável pela síntese de PTH (feedback negativo), estimula a reabsorção renal de cálcio e o transporte desse para os mm esquelético e cardíaco (deficiência de vit D pode resultar em disfunção cardíaca e fraqueza muscular).
A formação da camada externa cornificada da epiderme e as ações autócrina e parácrina na regulação das respostas imunes (↓na deficiência de vit D) estão sob controle da vit D. Encontram-se receptores para essas nas ilhotas pancreáticas, na adeno hipófise, no hipotálamo, na placenta, no ovário, no endotélio aórtico e nos fibroblastos cutâneos, que respondem or outras ações da vit D que envolvem o cálcio, como o aumento da secreção de insulina e prolactina.
As ações da vit D podem ser perdidas como resultado de receptores mutantes, antagonistas hormonais e deficiência hormonal, gerando raquitismo, osteomalácia ou acúmulo de osteóides no osso. O tratamento para a ação excessiva da vit D consiste em bloqueá-la com calcitonina ou análogos do cortisol.
HORMÔNIO PARATIREÓIDEO
É secretado pelas glândulas paratireóides, aumentando diretamente os níveis plasmáticos de cálcio pelos túbulos renais e indiretamente estimulando a síntese de renal 1,25-(OH)2-D, além de diminuir a [ fosfato] no plasma, ao inibir a reabsorção desse pelos túbulos renais. O suprimento sangüíneo das glândulas provém das artérias tireóideas, ramos da carótida comum, e elas possuem células principal, predominante, e oxifílica.
SÍNTESE E SECREÇÃO DE PTH
A atividade do PTH reside em sua porção N-terminal (dos aacs 1 ao 27). Ele é sintetizado a partir de uma molécula precursora (prepro-PTH), que tem a seqüência sinal N-terminal enzimaticamente removida, restando o pró-PTH. Esse vai para o Complexo de Golgi, onde é processado em PTH, que é liberado imediatamente, ou armazenado em grânulos secretórios e liberado por exocitose posteriormente.
O cálcio é responsável pela regulação da atividade da glândula paratireóidea, sendo que a [fração ionizada de cálcio] regula a secreção de PTH (inversamente relacionadas). Esse mecanismo é possibilitado pela ativação da fosfolipase C e pela inibição da adenilato ciclase quando ocorre um aumento na ligação do cálcio ao componente extracelular do receptor presente na membrana plasmática de célula paratireóidea. A geração de IP3 aumenta o nível intracelular de cálcio e a queda nos níveis de AMPc interrompe a exocitose dos grânulos secretórios contendo PTH (ver figura página 860). A transcrição gênica do PTH é reprimida e a proliferação de células tireóidas diminui, bem como ocorre em presença de 1,25-(OH)2-D. O feedback negativo termina quando a [cálcio] plasmática é diminuida.
O íon magnésio estimula a secreção de PTH quando sua concentração plasmática é baixa, embora a hipomagnesemia crônica iniba a síntese de PTH. O aumento na [fosfato] no plasma causa queda na [cálcio ionizado], estimulando a secreção de PTH; se a [cálcio ionizado] for mantida constante, o aumento de fosfato aumenta a secreção de PTH, efeito mediado pela fosfatonina (receptor para fosfato) e conseqüente aumento não níveis de ac. araquidônico (na cél. paratireóidea). A secreção de PTH também é estimulada por inibidores da fosfodiesterase (aumentando AMPc), adrenalina (via receptor β-adrenérgico), dopamina e histamina (via receptores H2) e lítio. A inibição acontece em presença de agonistas α-adrenérgicos e prostaglandinas, bem como pelo uso de antiácidos contendo alumínio.
A secreção de PTH aumenta à noite, independente da [cálcio] no plasma, e nos idosos, em resposta a uma absorção diminuída de cálcio. O PTH é metabolizado rapidamente nos tecidos, principalmente no fígado. Sob circunstâncias normais, somente produtos da degradação intragranular do PTH são liberados.
AÇÕES DO PTH
É necessária a presença de 1,25-(OH)2-D e uma concentração intracelular suficiente de magnésio para a geração de resposta pelo PTH. A ação é iniciada pela ligação desse a um receptor de membrana, levando à ativação da adenilato ciclase mediada pela proteína G. Provalvelmente, os níveis aumentados de AMPc desencadeiam uma cascata da proteína cinase, levando à fosforilação de proteínas necessárias para o transporte aumentado de cálcio e outros íons. Em algumas células alvo, , via fosfolipase C, o PTH gera produtos de fosfatidinositol (2º mensageiro), que aumentam a atividade da proteína cinase C.
O efeito geral do PTH (862)é no, plasma, aumentar a [cácio] e diminuir a [fosfato] (principalmente pela excreção aumentada, pelo rim), agindo diretamente no osso e no rim e indiretamente no trato gastrointestinal. A exposição constante das células alvo ao PTH é inibitória para seu receptor e vice-versa
OSSO: receptores presentes em osteoblastos e osteoclastos. O PTH estimula a osteólise (só liberação de cálcio) e, posteriormente, os osteoclastos a reabsorverem o osso maduro completamente mineralizado, liberando tanto cálcio quanto fosfato. Estimula, ainda, a expressão do gene da colagenase e a atividades das enzimas lisossomais (hidrolisam matriz orgânica), a fosfatase ácida, a anidrase carbônica, o acúmulo de ac. lático e ac. cítrico, contribuindo para o processo de reabsorção pela diminuição do pH.
Principalmente os osteoblastos respondem ao PTH de várias maneiras, como pela alteração precoce no formato celular e no arranjo citoesquelético, por uma fosforilação das cadeias leves de miosina, induzida por AMPc ou pela diminuição na síntese de colagenase à nível da transcrição.
O PTH pode ter ações anabólicassobre o osso , aumentando o número de osteoblastos, inibindo sua taxa de apoptose e aumentando a síntese de colágeno, o que pode gerar tanto aumento quanto diminuição da massa esquéletica total (o osso trabeculas pode ser preservado e à custa do osso cortical). O hiperparatireoidismo primário resulta de uma neoplasia paratireóidea benigna (adenoma), com aumento da reabsorção óssea cortical e formação trabecular. No hipoparatireóidismo, a massa óssea é aumentada.
RIM: O PTH aumenta a reabsorção de cálcio na alça de Henle e no túbulo distal do rim, por estímulo sobre a produção de AMPc na superfície capilar da célula tubular renal. Esse é transportado para a superfície luminal da célula, ativando proteínas cinases (borda em escova) envolvidas na reabsorção, ajudando a aumentar os níveis plasmáticos de cálcio. O PTH ainda inibe a reabsorção de fosfato no túbulo proximal, ao estimular o retorno dos co-transportadores de Na-Pi da membrana da borda em escova das células daí para os lisossomos, degradando-as. Ocorre aumento na excreção de fosfato e de AMPc. O PTH estimula a entrada de fosfato no plasma e a elevação plasmática desse estimula a secreção de PTH, que facilita a excreção de fosfato na urina (alça de retroalimentação)
	O PTH inibe a reabsorção de sódio e bicarbonato no túbulo proximal e estimula um trocador Na+-H+, provocando uma acidificação que prevenir a ocorrência de uma alcalose metabólica (pela liberação de bicarbonato na dissolução de cristais de hidroxiapatita no osso). Estimula a absorção de ínos magnésio também.
	Sua função mais importante é estimular a formação da 1,25-(OH)2-D, através dos níveis aumentados de AMPc; a proteína cinase A fosforila e ativa uma proteína fosfatase, que desfosforila a ferroproteína renorredoxina, essencial para a atividade da enzima renal 1-hidroxilase. A diminuição do fosfato plasmático e cortical renal também aumenta a síntese de 1,25-(OH)2-D, aumentando a absorção de cálcio pelo intestino.
AÇÃO GERAL DO PTH: ver página 864. A remoção cirúrgica das glândulas paratireóides ou a destruição auto imune e, menos comum, a mutação de proteínas G (não traduzem o sinal de ligação do PTH ao receptor) geram hipoparatireoidismo.
PROTEÍNA RELACIONADA COM O PTH
A PTHrp é expressada por queratinóctos cutâneos, epitélio mamário da lactação, placenta e glândulas paratireóideas fetais. Exerce a maioria das ações do PTH sobre os ossos e os rins, ao ligar-se ao receptor de PTH. Uma ação do PTH, a estimulação da 1-hidroxilase, não é compartilhada pelo PTHrp, sendo a hipercalcemia causada por esse não apresenta níveis plasmáticos elevados de 1,25-(OH)2-D.
Seu papel fisiológico mais importante está na regulação da formação de osso endocondral. Ocorre recrutamento de condrócitos, a partir de seus precursores BMPs e pelas proteínas hedgehog, e proliferação desses em uma zona transicional, onde tornam-se condrócitos hipertróficos, que depositam uma matriz de colágeno tipo 2 e morrem, depois, por apoptose. A cartilagem mineralizada é transformada em osso por osteoblastos invasores. As proteínas hedgehog induzem a secreção de PTHrp , que acelera o crescimento de condrócitos de proliferação tardia, inibindo sal diferenciação em condrócitos hipertróficos, regulando a taxa em que os condrócitos serão repostos por novos em proliferação e maturação.
Na puberdade, os esteróides sexuais param a operação do sistema proteína hedgehog/PTHrp e a placa de crescimento epifisário fecha-se permanentemente.
O PTHrp está envolvido no desenvolvimento da mama e na lactação, estimulando altas concentrações de cálcio no leite materno. Influencia, ainda, a reabsorção do osso alveolar, permitindo o desenvolvimento e a erupção normal dos dentes, a regulação da taxa de diferenciação dos queratinócitos cutâneos e o crescimento de folículos pilosos, a proteção dos neurônios do SNC do superestímulo tóxico pelos receptores de glutamato.
CALCITONINA
É secretado pelas células parafoliculares, ou C, da glândula tireóidea, que se diferem das céulas normais produtoras de hormônio tireoidiano por seu grande tamanho, citoplasma pálido e pequenos grânulos secretórios. É um hormônio peptídico, cuja síntese inicia-se a partir de um pré-pró-hormônio. O transcrito primário do RNA codifica preprocalcitonina e dirige a síntese desta em algumas células, enquanto codifica o precursor e dirige a síntese de um peptídeo distinto em outras (CGRP - peptídeo relacionado com o gene da calcitonina -, potente vasodilatador).
O principal estímulo para sua liberação é uma elevada [cálcio], que é detectada por um receptor para cálcio, aumentando o AMPc, que desencadeia a exocitose de grânulos contendo calcitonina.
A 1,25-(OH)2-D aumenta os níveis plasmáticos de calcitonina, bem como a ingestão de alimentos (não eleva a [cálcio] no plasma), mediada por gastrina.
A calcitonina circulante é heterogênia e é principalmente degradada e eliminada pelos rins.
AÇÕES DA CALCITONINA
No osso, a célula alvo da calcitonina é o osteoclasto. Após a ligação ao receptor, ocorre aumento da [AMPc] intracelular, desencadeando uma série de reações que inativam os osteoclastos, diminuindo a reabsorção óssea, gerando uma queda rápida na [cálcio] no plasma. A calcitonina regula negativamente o receptor pela degradação aumentada de seu RNAm, e não pela supressão da expressão do gene.
É um antagonista fisiológico do PTH no que diz respeito ao cálcio e tem o mesmo efeito sobre o fosfato: diminui o nível plasmático de fosfato (pela diminuição da reabsorção óssea, a promoção de entrada de fosfato para o osso e um pequeno aumento da excreção urinária de fosfato). Ela ta,bém inibe a reabsorção tubular renal de cálcio, aumentando a excreção deste.
Ela pode proteger o osso da reabsorção excessiva durante períodos em que a demanda por cálcio aumenta drásticamente (como na gravidez, lactação, crescimento) e poderia participar do desenvolvimento do esqueleto fetal. Em mulheres, pode surgir um papel funcional para a calcitonina após a menopausa, no desenvolvimento da perda óssea acelerada.
A calcitonina é usada no tratamento agudo de hipercalcemia e em certas doenças ósseas em que uma redução mantida na reabsorção osteoclástica é terapeuticamente benéfica. Ela e o CGRP podem ter funções parácrina e neurotransmissoras.
REGULAÇÃO HORMONAL INTEGRADA DO CÁLCIO E DO FOSFATO
A privação de cálcio causa hipocalcemia, que age como um sinal, atuando através do receptor para cálcio, estimulando a secreção de PTH. Esse aumenta a reabsorção óssea e a reabsorção tubular renal de cálcio, aumentando a [ ] plasmática deste. Ele também aumenta a excreção urinária de fosfato, diminuindo a [fosfato] no plasma e o conteúdo cortical renal de fosfato. A hipocalcemia, a hipofosfatemia e o excesso de PTH agem estimulando a produção de 1,25-(OH)2-D, que eleva a [cálcio] no plasma a níveis normais, aumentando a absorção de cálcio pelo trato gastrointestinal e, junto com o PTH, aumentando as taxas de osteólise e reabsorção osteoclástica. Essa resposta aumenta o fluxo de cálcio para o liquido extracelular. Simultaneamente, o fosfato extra que entra com o cálcio a partir do osso e do intestino é eliminado pela excreção na urina. O nível normal de cálcio plasmático interrompe a hipersecreção de PTH por retroalimentação negativa, potenciada por um efeito supressor da 1,25-(OH)2-D na síntese de PTH. A síntese de 1,25-(OH)2-D cairá e a de 24,25-(OH)2-D aumentará, diminuindo toda a seqüência compensatória. Se o aumento no nível plasmático de cálcio exceder em muito a [ ] normal, o estímulo da secreção de calcitonina irá moderá-lo.
A hipofosfatemia estimula diretamente a produção de 1,25-(OH)2-D, que aumenta o fluxo de fosfato para o liquido extracelular, estimulando sua reabsorção óssea e sua absorção pelo intestino. O cálcio extra que entra simultaneamente com o fosfato eleva a [cálcio] no plasma; esse aumento, junto com o baixo fosfato plasmático, suprime a secreção de PTH, o que faz com que os túbulos renais aumentem a reabsorção