Hormônios e suas ações fisiológicas

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1. Definir hormônios
O que é um hormônio? 
É uma substância química secretada nos fluidos corporais por uma célula ou um grupo de células as quais exercem um efeito fisiológico sobre outras células do corpo. Pode regular a velocidade das reações químicas, o transporte de substâncias através da membrana celular e outras atividades do metabolismo, como o crescimento. 
· Hormônios proteicos e polipeptídicos: variam desde pequenos peptídeos de apenas 3 aa até grandes proteínas e glicoproteínas. Inclui hormônios secretados pela hipófise anterior e posterior, pelo pâncreas (insulina e glucagon) e pela paratireoide (paratormônios). São hormônios solúveis em água, com isso se dissolvem com facilidade no LEC. São lipofóbicos, e, devido a isso ligam-se a receptores de membrana para entrarem na célula alvo. 
· Hormônios esteroides: derivados do colesterol e produzidos apenas por alguns órgãos, por exemplo as gônadas que produzem os esteroides sexuais (estrogênio, progesterona e androgênio), a pele que secreta a vitamina D, e o córtex da suprarrenal. Consistem em 3 anéis ciclo-hexina e um anel ciclo-pentina. São divididos em 5 categorias: progestinas, mineralocorticoides, glicocorticoides, androgênios e estrogênios. Apresentam característica lipofílica, portanto se difundem facilmente através da membrana. Devido a sua característica hidrofóbica, esses hormônios não são muito solúveis no plasma sanguíneo, em razão disso, ligam-se a proteínas carreadoras. Com essa ligação, o hormônio aumenta sua meia vida, pois a proteína o protege da degradação enzimática. Um dos seus efeitos na célula alvo consiste em estimular a síntese proteica, uma vez que produzidas, essas proteínas atuam como enzimas ou proteínas carreadoras, que por sua vez, ativam outras funções nas células. 
· Hormônios derivados do AA tirosina: moléculas pequenas criadas a partir do tripeptofano ou da tirosina. Contêm anéis carbônicos em seus radicais. Exemplo: melatonina, hormônio da glândula pineal, derivada do triptofano, catecolaminas e hormônios tireoidianos, sintetizados a partir da tirosina. As catecolaminas são hidrossolúveis, ou seja, se dissolve no plasma sanguíneo. Os hormônios da tireoide, para circularem no sangue, dependem de proteínas plasmáticas. 
OBS: os hormônios ligados a proteínas plasmáticas (esteroides e hormônios da tireoide) não conseguem se difundir facilmente pelos capilares e ganhar acesso para suas células alvo. Assim, são biologicamente inativos, até que se dissociem das proteínas plasmáticas. 
· Hormônios locais: exercem efeitos locais específicos. Essa especificidade provem do fato que apenas as células alvo daquele hormônio possuem receptores específicos a ele. Logo, o hormônio só irá atuar nas células possuidoras do receptor. Exemplo: colecistocinina, liberada pelo intestino delgado, a acetilcolina, liberada nas terminações nervosas parassimpáticas e esqueléticas, a secretina, liberada pelo duodeno. 
· Hormônios gerais: produzem ações fisiológicas em diversas células do organismo. Esse hormônio é secretado por glândulas endócrinas específicas e são transportados no sangue. Exemplo: hormônio do crescimento (GH), secretado pela adenohipófise, hormônio tireoidiano, hormônios ovarianos. 
· Hormônios parácrinos: secretados por células no LEC e afetam as células alvo vizinhas de tipo diferente daquela a qual foi secretado
· Hormônios autócrinos: secretados por célula no LEC e afetam a função das mesmas células que o produziram, ligando-se a receptores na superfície celular
· Hormônios neuroendócrinos: secretados por neurônios no sangue circulante e influenciam a função de células alvo em outro local do corpo
· Hormônios endócrinos: liberados por glândulas ou células especializadas no sangue circulante e influenciam as funções das células alvo em outro local do corpo
2. Biossíntese hormonal, glândulas e seus hormônios
· Adenohipófise: secreta e libera os hormônios tróficos (controlam outras glândulas endócrinas). Principais hormônios produzidos: hormônio tireotrófico (TSH), regula as atividades da gl. Tireoide, controlando a secreção de T3 e T4, além de controlarem a velocidade da maioria das reações químicas intracelulares, hormônio adrenocorticotrófico (ACTH), regula as atividades do córtex das suprarrenais, hormônio folículo estimulante (FSH), atua na maturação dos folículos ovarianos e nos espermatozoides, hormônio luteinizante (LH), provoca a ovulação e a formação do corpo lúteo nos ovários e a produção de testosterona nos testículos, hormônio do crescimento (GH), afeta a formação de proteínas, a multiplicação e diferenciação celular. 
· Neurohipófise: armezena e secreta a oxitocina, responsável pelas contrações musculares uterinas, e o hormônio antidiurético (ADH), que inibe a diurese, aumentando a reabsorção de água por osmose, ao aumentar a quantidade de aquaporinas nos túbulos renais. 
· Tireoide: produz a tiroxina e a triiodotironina, os quais ajudam a manter normais a pressão sanguínea, o ritmo cardíaco, o tônus muscular e as funções sexuais. Há também a produção de calcitonina em pequenas quantidades, hormônio cuja função consiste em diminuir os níveis de cálcio no sangue, ao impedir a reabsorção de cálcio dos ossos, diminuir a absorção de cálcio pelos intestinos e aumentar a excreção desse mineral pelos rins. 
· Paratireoides: sintetizam o paratormônio, o qual estimula a reabsorção de cálcio no intestino, nos ossos e diminui a eliminação de cálcio pelos rins, dessa forma, aumentando os níveis de cálcio no sangue. 
· Pâncreas: produz a insulina, secretada pelas células alfa, cuja função é a de diminuir a glicemia, e o glucagon, secretado pelas células beta, cuja função é a de elevar a glicemia. 
· Suprarrenais: na região cortical são sintetizados os corticosteroides (mineralocorticoides e glicocorticoides). O principal mineralocorticoide é a aldosterona, a qual estimula a retenção de sódio e a excreção de potássio pelos rins. Já o principal glicocorticoide corresponde ao cortisol, que regula o estresse, reduz inflamações, mantem os níveis de açúcar constantes no sangue, assim como a pressão arterial. Na medula das suprarrenais, há a produção da epinefrina (produzida em situações de perigo, dilata as pupilas, acelera os batimentos cardíacos) e da noradrenalina (também é produzida em situações de perigo juntamente à epinefrina, em grandes quantidades proporciona sensações de bem-estar, em pequenas quantidades relaciona-se com sintomas da depressão. 
· Gônadas: testículos no sexo masculino e ovários no sexo feminino. Produzem os horm sexuais, a testosterona, nos homens, e o estrógeno e a progesterona nas mulheres. 
Biossíntese hormonal
· Biossíntese dos horm peptídicos e proteicos: são formados a partir do retículo endoplasmático granuloso das células glandulares, da mesma forma como ocorre a formação de qualquer outra proteína. Porém, a proteína inicial formada, não é, geralmente, o horm ativo, e sim o pré-pró-hormônio (inativo), o qual é maior do que a sua forma final e formado nos ribossomos. Ainda no retículo endoplasmático granuloso, o mesmo será clivado e transformado em pró-hormônio (inativo), que irá se direcionar ao Complexo de Golgi. Nessa organela, o pró-hormônio é empacotado em vesículas secretoras juntamente às enzimas proteolíticas. Essas enzimas clivam o pró-hormônio, originando horm ativos, processo chamado de modificação pós-traducional. O aparelho de Golgi ainda se responsabiliza por compactar as moléculas do horm recém secretado em pequenas vesículas, as vesículas de secreção, que permanecem no citoplasma das células endócrinas até que haja um sinal específico para a secreção. 
· Biossíntese dos esteroides: as células que secretam esse horm possuem uma grande quantidade de retículo endoplasmático liso, onde são sintetizados a partir do colesterol. Esses horm não podem ser armazenados em vesículas secretoras e por isso as células sintetizam os horm apenas quando necessário. A maioria deles são produzidos no córtex da glândula suprarrenal e nas gônadas (ovários e testículos). 
 
3.Transporte hormonal e seus receptores
Os horm são transportados para alvos distantes através da corrente sanguínea. Eles exercem seus efeitos em concentrações muito baixas. 
Os horm hidrossolúveis (peptídeos e catecolaminas) são dissolvidos no plasma e dependem de um sistema de segundo mensageiro nas células alvo, devido ao fato de não conseguirem ultrapassar a membrana em razão da sua característica lipobóbica.
Os horm lipossolúveis (esteroides e horm da tireoide) necessitam de um sistema de transporte no plasma, as proteínas carreadoras, contudo, podem se difundir através da membrana plasmática das células alvo, por serem lipofílicos. 
Mecanismos de ação hormonal
Há outros tipos de mediadores hormonais secundários, como a guanosina monofosfato cíclico. Esse nucleotídeo é ativado de modo semelhante ao AMPcíclico, porém promove reações diferente4s na célula. 
· Sistemas de Segundo Mensageiro: 
Sistema de AMP cíclico (adenosina monofosfato)
1) Horm se liga ao receptor
2) Ativação da proteína G
3) Proteína G ativa a adenilciclase
4) Adenilciclase quebra o ATP em AMP cíclico 
5) AMP cíclico ativa a proteína quinase A
6) Proteína quinase A fosforila enzimas específicas desenvolvendo seu mecanismo de ação 
OBS: se a ligação de horm a seus receptores forem acoplados à proteína G inibitória (Gi), a Adenil ciclase será inibida, reduzindo a formação de AMPc, levando à ação inibitória da célula. 
Sistema fosfolipase C/fosfolipase Inositol
1) Horm se liga ao receptor
2) Ativação da proteína G
3) Ativação da fosfolipase C
4) Fosfolipase C reconhece lipídios da membrana
5) Fosfolipase C age sobre o fosfatidil Inositol bifosfato (IP2)
6) IP2 é quebrado em 2 fosfolipídios: diacilglicerol (DAG), que permanece na membrana, e em Inositol trifosfato (IP3), que é liberado no citoplasma
7) IP3 atua no retículo endoplasmático abrindo comportas de Ca2+
8) Ca2+ permite a secreção de gl. Exócrinas e liberação de horm, por exemplo
9) DAG ativa a proteína quinase C
10) Proteína quinase C ativa outras proteínas e enzimas intracelulares desencadeando uma resposta celular 
Receptores ligados à quinase 
1) Horm se liga ao receptor tirosina quinase
2) Ativação do receptor através da dimerização (ligação dos 2 monômeros)
3) Superfície interna do receptor fosforila outros grupos fosfato do receptor
4) Sítios ativos de fosfato modificam outras proteínas intracelulares
5) Proteínas intracelulares fosforilam quinases dentro da célula
6) Proteinoquinases ativadas provocam uma resposta celular
Sistema de segundo mensageiro do cálcio-calmodulina
1) A entrada de Ca2+ inicia-se a partir de alterações do potencial de membrana, que abre canais de Ca2+
2) Na célula, o Ca2+ se liga às proteínas calmodulinas
3) Alteração da fórmula da calmodulina 
4) Múltiplos efeitos dentro das células: ativação ou inibição da proteinocinase
5) Ativação da proteinocinase dependente da calmodulina leva à ativação ou inibição de proteínas envolvidas nas respostas celulares, através da fosforilação 
· Receptores intracelulares e ativação de genes
1) Horm se liga ao receptor dentro da célula
2) A ligação libera chaperonina (moléculas que auxiliam o processo de enovelamento de proteínas)
3) Complexo horm receptor reconhece a sequência do DNA regulador (promotor) específica chamada elemento de resposta hormonal 
4) Ativação ou repressão da transcrição de genes específicos 
5) RNAm produz, por tradução, proteínas que promovem o efeito celular
4. Mecanismos de sinalização hormonal
· Comunicação endócrina: torna possível a ligação de células distantes através de sinais químicos. As moléculas sinalizadoras são os horm, atingem as células alvo através da circulação sanguínea. 
· Comunicação parácrina: comunicação entre células vizinhas e não utiliza a circulação, é um exemplo que atua em curtas distâncias através do processo de difusão. 
· Comunicação neurócrina: nesses casos, neurônios especializados secretam neuro-hormônios, que, por meio da corrente sanguínea, desencadeiam respostas em células-alvo localizadas em outras partes do organismo. Esse tipo de comunicação liga somente uma célula nervosa a outra, ou a uma célula muscular, exemplo: sinapse. 
· Comunicação autócrina: ocorre quando o sinal age sobre a célula que o emitiu, ou seja, a célula alvo é a célula secretora. A célula que sintetiza a substância possui um receptor a ela. 
· Comunicação intrácrina: uma forma de comunicação autócrina, atua dentro da própria célula, sendo necessário um receptor intracelular. 
· Comunicação justácrina: as moléculas sinalizadoras nesse caso possuem baixo pesomolecular, além da presença de moléculas de aderência, glicoproteínas presentes na superfície celular que permitem o contanto entre as duas células. A proximidade no contato entre moléculas de aderência vizinhas na superfície celular possibilita a transmissão. 
5. Mecanismos de feedback positivo e negativo 
O mecanismo de feedback, também denominado mecanismo de retroalimentação, corresponde a um conjunto de respostas produzidas pelo nosso organismo diante de alguma alteração. 
Feedback negativo: em linhas gerais, esse mecanismo visa reduzir o estímulo inicial, responsável pelo desequilíbrio corporal, a fim de voltar à homeostase. Esse mecanismo atua para impedir a hipersecreção do horm ou a hiperatividade do tecido alvo. À medida que o horm realiza sua função fisiológica, a intensidade de sua secreção tende a diminuir, isso é causado pela retroalimentação negativa. Em geral, cada glândula tende a hipersecretar um horm particular e depois que ele realiza sua função, a informação é transferida de volta para a glândula produtora a fim de inibir qualquer secreção adicional. 
O hipotálamo apresenta 3 níveis de retroalimentação: 
-Retroalimentação negativa de alça longa: o estímulo endócrino (horm secretado por uma glândula endócrina) retroalimenta a própria via, inibindo a secreção dos seus horm hipotalâmicos ou adeno-hipofisários. 
-Retroalimentação negativo de alça curta: nesse caso, o horm secretado pela hipófise retroalimenta a via, diminuindo a secreção hormonal pelo hipotálamo. O horm atua a partir de um sinal autócrino ou parócrino para influenciar a célula secretora. A prolactina, GH e ACTH correspondem a exemplos que possuem esse tipo de retroalimentação. 
-Retroalimentação ultracurta: os próprios horm hipotalâmicos inibem o hipotálamo. 
Feedback positivo: ocorre bem menos caso comparado ao feedback negativo, uma vez que ele reforça o estímulo, desestabilizando o corpo. Essa forma de feedback também é conhecida como “ciclo vicioso”, porque quando ocorre de forma descontrolada pode levar o indivíduo à morte. Porém, quando moderada, pode ser superada pelos mecanismos de feddback negativo.
6. Ação fisiológica do hormônio GH e mecanismo controle 
O hormônio do crescimento (GH), também chamado horm somatotrófico ou somatotropina, é uma pequena molécula de proteína formada por cerca de 191 aa. Induz o crescimento em todos os tecidos do corpo capazes de crescer, através de mitoses, promovendo o aumento no número de células, como também, um aumento no tamanho delas. Suas células alvo apresentam receptores de membrana para se ligarem ao GH.
A secreção do GH é mediada pelo GHRH, horm liberado pelo hipotálamo, pela somatostatina (horm proteico produzido pelas células delta pancreáticas) e em menor significância pela ghrelina (horm peptídico produzidos por células épsilon do estômago). O GHRH e a ghrelina estimulam a síntese de GH, enquanto a somatostatina inibe a produção. O GHRH estimula a secreção do GH ao ligar-se aos receptores acoplados a proteínas G nas células secretoras de GH na hipófise. 
A ligação ao receptor ativa o sistema Adenil ciclase, elevando, dessa forma, o nível intracelular de AMPc, o qual desencadeará diversos efeitos na célula, como a secreção do GH. 
O GH influencia a produção hepática de somatomedinas (IGFs) (Insulin-like Growth Factor), outros tipos de horm que regulam o crescimento. A somatomedina age diretamente sobre a cartilagens dos ossos, promovendo,assim, seu crescimento. Esse horm possibilita a deposição do sulfato de condroitina e de colágeno, ambos necessários para o crescimento da cartilagem e do osso. 
Depois da fase de crescimento do indivíduo, as epífises dos ossos longos irão estar unidas à metáfise e diáfise do osso, assim, o excesso de GH após esse período não é capaz de alongar os ossos. 
Efeitos metabólicos do GH: 
· Metabolismo proteico: 
1) Potencializa o transporte da maioria dos aa para o interior da célula
2) Age diretamente nos ribossomos intensificando a síntese proteica
3) Estimula o processo de transcrição, levando à formação de mais RNA
4) Diminui o catabolismo proteico
· Metabolismo dos lipídios:
1) Intensifica a mobilização e utilização de ácidos graxos para obtenção de energia
· Metabolismo dos carboidratos: 
1) Reduz a utilização da glicose para a obtenção de energia (maior concentração sanguínea de glicose)
2) Aumento na deposição de glicogênio, devido ao excesso de glicose não utilizada para obtenção de ATP
Como visto, o GH leva ao aumento da glicemia, levando às células beta pancreáticas a secretarem insulina extra. Juntamente a isso, o horm exerce um efeito estimulador moderado sobre as células beta. A combinação desses fatores hiperestimula a secreção de insulina a tal ponta que suas células secretoras ficam “esgotadas”. Consequentemente, a pessoa desenvolve diabetes mellitus. Portanto, o GH apresenta um efeito diabetogênico. 
Disfunções do GH
· Deficiência de GH (DGH): dá-se devido uma secreção insuficiente do horm de crescimento, que ocorre em razão a mutações genéticas.
· Síndrome de resistência ao GH (SIGH): consiste na inabilidade do GH em estimular a secreção de IGF. Pode ter como causas a deficiência ou anormalidade do receptor de GH, problema na ligação horm receptor, ou ainda na transmissão do sinal à célula alvo. 
· Gigantismo: disfunção oriunda da produção excessiva de horm de crescimento na infância e adolescência, em razão a tumor na hipófise. Nesse caso, as células da camada hipertrófica da placa fisária aumentam seu volume citoplasmático em excesso, tornando o osso mais “mole”, o que leva à recorrência de problemas ósseos. 
· Nanismo pituitário: ocorre devido a uma disfunção na hipófise que produz GH de forma insuficiente, ou ainda acontece devido à resistência ao horm. 
7. Integração do sistema endócrino com o sistema nervoso
Existe muita relação entre ambos sistemas, uma vez que há pelos menos duas glândulas que secretam seus horm em resposta a estímulos nervosos, como a medula da suprarrenal e a hipófise posterior.