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ANTIINFLAMATÓRIOS NÃO ESTEROIDAIS - AINEs DOR é sintoma comum de muitos quadros clínicos e razão frequente da procura de auxílio médico. 1/ 3 da população experimenta dor que requer atenção médica e determina incapacitação total ou parcial. Sucesso da terapêutica → importante valorizar a dor referida pelo paciente “É uma experiência sensorial e emocional desagradável que é associada a lesões reais ou potenciais ou descrita em termos de tais lesões. A dor é sempre subjetiva. Cada indivíduo aprende a utilizar este termo através de suas experiências”. Associação Internacional para o Estudo da Dor (IASP) → Nocicepção: refere-se à atividade do sistema nervoso aferente induzida por estímulos nocivos, tanto exógenos (mecânico, físico, químico, biológicos) quanto endógenos (inflamação, isquemia, ↑ peristaltismo). → A percepção da dor é variável e influenciada por vários fatores Leve: preferencialmente AINEs Intensidade Moderada (ou leve não responsiva): AINEs (+ Opióides) Intensa (ou moderada não responsiva): Opiódes Inflamação - Resposta de defesa do organismo quando em contato com um agente patológico de origem biológica, química ou física Causas – Microorganismos: bactérias, fungos, parasitas – Estímulos físicos, mecânicos e químicos – Temperaturas extremas – Irradiação – Privação de O2 e nutrientes – Reação Autoimune Existem mais de 50 AINEs diferentes no mercado Estão entre os agentes terapêuticos mais utilizados no mundo inteiro Substâncias de diferentes grupos químicos que apresentam atividade: Analgésica - Antitérmica - Anti-inflamatória Gene COX1 também expressa COX 3 constitutiva (SNC, coração) (provavelmente resultante de splicing alternativo, relacionada a dor e febre). Gene COX2 também expressa COX 2 constitutiva (endotélio, rins, hipotálamo). Induzida em céls inflamatórias quando ativadas por IL-1 e TNF-α. Desenvolvimento de neoplasias (↑ expressão em câncer de mama e de colo). AINEs Ligação na COX no sítio do ácido araquidônico Ligação rápida Irreversível (AAS) ou reversível Seletivos para COX2 ou não seletivos Importância fisiológica dos prostanóides • PGE2 Efeito na secreção gástrica • PGE2 Contração do útero grávido (parto) Broncodilatação Secreção de Renina • PGF2a Contração do músculo uterino (antes da menstruação) Broncoconstricção Secreção de Renina • PGD2 Inibição da agregação plaquetária Relaxamento uterino Vasoconstritor na circulação pulmonar Broncoconstrição • PGI2 Inibição da agregação plaquetária Vasodilatação Secreção de Renina • TXA2 Vasoconstrição Agregação plaquetária Efeito Antipirético dos AINEs Hipotálamo: Controle da temperatura corporal equilíbrio entre perda e produção de calor Aspirina, Paracetamol (Acetominofeno) e Dipirona (Metamizol) Efeito Analgésico Em artrite, bursite, dor de dente, dismenorreia Em combinação com opióides dor pós-operatória Alívio de cefaleia efeito vasodilatador das PGs sobre vasos cerebrais Efeito Antiinflamatório Redução dos produtos da ação da ciclooxigenase que atuam sobre componentes da resposta inflamatória e imune: • Vasodilatação • Edema • Dor Salicilatos Aspirina: Acetilação irreversível da COX Endotélio X Plaquetas Capacidade de sintetizar novas enzimas Dose Metabolismo pré-sistêmico Anti-inflamatório, antipirético, analgésico e antitrombótico Diflunisal (+ potente, inibidor competitivo, fraco efeito antipirético) AAS • Farmacocinética − Absorção Gástrica e parte superior do intestino delgado − Nível plasmático máximo entre 1 e 2 h − Alta ligação com proteínas plasmáticas − Metabolismo principalmente hepático − Excreção renal • Indicações Febre Reumática, Lesões músculo-esqueléticas, Febre, Dor, Antitrombótico • Efeitos Colaterais − Alterações do Sistema GI , cefaléia, tonteira, redução da visão, confusão mental, sudorese − 10 a 30g (pode ser fatal) − Tratamento – suporte cardiovascular, respiratório, reequilíbrio ácido- base • Contra-indicação: DENGUE (febre, falta de apetite, dores pelo corpo, disfunção na agregação plaquetária-hemorragia) Ác. Acético Salicitato Aspirina Efeitos respiratórios Efeitos neurológicos (Salicilismo) Tinido, surdez, confusão, tonteira, delírio, psicose, estupor e coma Náuseas e vômitos Efeitos na hemostasia - Hemorragia Efeito uricosúrico dose – dependente Eliminação renal – Filtração + secreção Doses baixas: aumenta [urato] Doses intemediárias: mantém [urato] Doses altas: reduz [urato] Síndrome de Reye (Crianças) - Distúrbio hepático e encefalopatia após doença viral aguda (Mortalidade: 20 – 40 %) Doses Tóxicas Depressão do centro respiratório CO2 HCO3 pH acidose respiratória não compensada Doses altas Estimulação do bulbo Hiperventilação e alcalose respiratória compensada (excreção de HCO3) Doses terapêuticas Estimulação da respiração direta e indiretamente - Desacoplamento da fosfororilação oxidativa CO2 Respiração Respiração profunda freqüência respiratória Derivados Paraminofenol – Acetaminofen ou Paracetamol Efeitos Farmacológicos – Analgésico e antitérmico – Pequena ação anti-inflamatória Efeito antitérmico • Inibição da COX cerebral (COX-3?) Sem efeito nos sistemas cardiovacular, respiratório e gastrointestinal Farmacocinética – Absorção gastrointestinal – Concentração plasmática máxima de 30 a 60 min – Meia vida 2 horas Indicação Febre, Dor, DENGUE Efeitos Colaterais – Dose terapêutica Raros efeitos colaterais (reações cutâneas e alérgicas) – Dose alta Ingestão regular por um longo período: • risco de lesão renal – Dose tóxica 2 a 3 vezes a dose terapêutica máxima Hepatotoxicidade grave e potencialmente fatal, podendo ocorrer também toxicidade renal (tratamento com N-acetilcisteína) – Associação com o álcool Derivados Pirazolônicos – Fenilbutazona – Dipirona Efeitos Farmacológicos – Anti-inflamatório, antipirético, analgésico – Bloqueio NÃO ocorre pela via COX e parece ser pelo bloqueio dos canais de cálcio Efeitos Colaterais mais Frequentes – Alterações do Sistema GI, retenção sódio, fenômenos hemorrágicos, trombocitopenia, agranulocitose Contra-indicações – Alterações Gastrointestinais, insuficiências hepática e renal, histórico de agranulocitose • Derivados do Indol – Indometacina • Efeitos Farmacológicos – Anti-inflamatório, antipirético e analgésico, propriedadessimiliares aos salicilatos • Efeitos Colaterais mais Frequentes – Alterações do sistema GI – SNC: cefaléia, vertigens, tonturas, confusão mental, distúrbios psiquiátricos (depressão e psicoses) – Erupções cutâneas, prurido, urticária, crises agudas de asma • Contra-indicação – Ulcerações gátricas e intestinais, Insuficiência renal – Alterações psiquiátricas, epilepsia, parkinson (precaução) • Derivados Ácido Propiônico – Naproxeno (20x potente) – Cetoprofeno – Ibuprofeno • Efeitos Farmacológicos – Inibição não seletiva COX – Potência similar à aspirina – Inibidor leucocitário • Efeitos Colaterais mais Frequentes – Sistema GI (5 a 10% dos pacientes) – Trombocitopenia, agranulocitose, erupções cutâneas, cefaléia, tonturas (< Freq.) – Efeitos menores que aspirina e indometacina • Contra-indicação – Desenvolvimento de distúrbios oculares (descontinuar o uso) – Gestantes (atravessa barreira placentária), durante período de amamentação • Derivados Ácido Fenilacético – Diclofenaco • Efeitos Farmacológicos – Anti-inflamatório, antipirético e analgésico – Inibidor não seletivo – Inibidor da COX-2 superior indometacina e naproxeno e semelhante ao celecoxibe – Usado na osteoartrite, dor muscular aguda, dismenorréia, dor pós- operatória • Efeitos Colaterais mais Frequentes – Alterações GI (20%) – Hepatotoxicidade (15%) – Retenção de líquido, erupções cutâneas • Derivados do Oxican (Ácido Enólico) – Meloxicam (discreta seletividade COX-2) – Piroxicam • Efeitos Farmacológicos – Anti-inflamatório, antipirético e analgésico – Equivalente à aspirina, indometacina e naxopreno (para artrite reumatóide) • Efeitos Colaterais mais Frequentes – Reações GI (+ comuns) • Fenamatos – Ácido mefenâmico – Ácido etofenâmico • Efeitos Farmacológicos – Anti-inflamatório, antipirético e analgésico – Ação analgésica central e periférica – Dismenorréia, dores por lesão em tecidos moles • Efeitos Colaterais mais Frequentes – Desconforto gástrico (25%) – Diarréia associado com inflamação intestino • Contra-indicação – Gestantes e crianças, Doenças GI Indicações clínicas dos AINES não seletivos • Processo Inflamatório (exceto paracetamol) • Dor leve a moderada • Febre (exceto diflunisal) • Risco de trombose (AAS) • Gestantes – Indometacina inibe o parto prematuro e acelera o fechamento do Canal Arterial em recém nascidos • Antitumoral – câncer de cólon e possivelmente de esôfago – profilático • Osteoartrite • Artropatias – quando associado a outros tratamentos como fisioterapia • Fármacos Seletivos para COX 2 Desvantagem principalmente indivíduos com doenças tromboembólicas ou hipertensão Redução de PGI2 em relação a TXA2 Indicações clínicas dos AINES seletivos COX-2 • Processos Inflamatórios • Dor • Pacientes com distúrbios GI Contra-indicações clínicas dos AINES seletivos COX-2 • Pacientes com alterações cardiovasculares • Pacientes com Distúrbios cerebrovasculares • Histórico de trombose Inibidores seletivos da COX-2Inibidores seletivos da COX-2 Vantagens iniciais:Vantagens iniciais: Redução das PGs envolvidas no processo inflamatório (sem interferir com as funções fisiológicas) Menor incidência de efeitos colaterais • Derivados da Sulfonanilida – Nimesulida • Efeitos Farmacológicos – Anti-inflamatório, antipirético e analgésico – Inibidor COX-2 – Inibe ativação de neutrófilos • Efeitos Colaterais mais Frequentes – Efeitos GI (baixa incidência) • Contra-indicação – Indivíduos com alterações cardio e cerebrovasculares • Furanonas Diaril Substituido (Rofecoxib) – VIOXX • Pirazol Diaril Substituido (Celecoxib) – Celebra • Efeitos Farmacológicos − Anti-inflamatório, antipirético e analgésico − Inibidor seletivo de COX-2 (Rofecoxibe > Celecoxibe) − Menor incidência de lesão gástrica • Efeitos Colaterais − Alterações cardiovasculares − Insuficiência coronariana − Efeito pró-trombótico (risco de infarto e AVC) − Rofecoxibe – Retirado do mercado • Contra-indicação − Indivíduos com alterações cardio e cerebrovasculares
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