Aula 6 Herança Monogênica

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10/04/2017
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PADRÕES DE HERANÇA 
GENÉTICA
Michele Christine Landemberger
PADRÕES DE HERANÇA 
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Primeira Lei de Mendel
As características herdadas
dos pais não se fundem, mas
são herdadas como unidades
discretas de informação que se
mantêm íntegras ao longo das
gerações
CONCEITOS BÁSICOS
• GENE
• CROMOSSOMO
• CROMOSSOMO HOMÓLOGO
• CROMOSSOMO AUTOSSÔMICO
• CROMOSSOMOS SEXUAIS
• GENÓTIPO
• FENÓTIPO
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GENE
• Genética Clássica – Unidade Fundamental 
física e funcional da hereditariedade que 
transmite a informação entre as gerações
• Genética Molecular – Segmento de molécula 
de DNA que contém uma instrução gênica 
responsável pela síntese de uma proteína
CROMOSSOMO
• Moléculas de DNA que apresenta vários genes
• O n. de cromossomos varia entre as espécies:
vHomem – 46 cromossomos
vCachorro – 76 cromossomos
vDrosófila – 8 cromossomos
vArroz – 24 cromossomos
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CONCEITOS
• Homólogos – cromossomo que possuem 
genes para as mesmas características
• Locus (Loco) – local no cromossomo onde o 
gene se encontra
• Alelos – genes que ocupam o mesmo loco em 
cromossomos homólogos. Formas variantes 
de um gene
9
p
q
Loco A 9p21.2
Loco B 9q31.1
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5
Alelo
9
p
q Alelo
9
Loco A
Loco B
Alelo
9
p
q Alelo
Homozigoto
Heterozigoto
Mutação
A A
B b
9
Loco A
Loco B
Homozigoto – indivíduo que apresenta alelos iguais para 
um ou mais caracteres
Heterozigoto – indivíduo que apresenta alelos diferentes 
para um ou mais caracteres
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Alelo
9
p
q Alelo
A A
b b
9
Loco A
Loco B
Homozigoto
Homozigoto
• Genótipo: Conjunto de genes de um indivíduo
• Fenótipo: Características observáveis de uma 
espécie que são determinadas por genes mas 
que podem sofrer alterações pelo meio 
ambiente
CONCEITOS
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Distúrbios Genéticos
• Distúrbios Cromossômicos
– Excesso ou deficiência de genes contidos em
cromossomos inteiros ou em porções
cromossômicas.
• Distúrbios Multifatoriais
– Variação no gene que produz ou predispõe a um
defeito, em geral em conjunto com fatores
ambientais.
• Distúrbios Monogênicos
– Genes mutantes.
Distúrbios Monogênicos
• Causados por genes mutantes.
• Em 1 ou 2 cromossomos do par.
• Em geral, exibem padrões óbvios e
característicos de heredograma e herança.
• Raros, mas responsáveis por uma proporção
significativa de doenças e mortes na infância.
• Afetam 2% da população.
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Herança Dominante e Recessiva
• Dominante
– Fenótipo é expresso do mesmo modo em
homozigotos e em heterozigotos.
• Recessivo
– Fenótipo é expresso apenas em homozigotos.
Nos heterozigotos, com um alelo normal e outro
mutante, a metade da quantidade normal do
produto gênico do alelo normal é suficiente para
efetuar uma determinada função?
Herança Dominante e Recessiva
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® SIM
• Alelo normal é dominante!
• Alelo mutante é recessivo!
• Em heterozigose, o fenótipo é normal!
NORMAL MUTADO
Distúrbio é recessivo!
® NÃO
• Alelo normal é recessivo!
• Alelo mutante é dominante!
• Em heterozigose, o fenótipo é alterado!
NORMAL MUTADO
Distúrbio é dominante!
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10
9
p
q
9
Loco A
Loco B
5´ 5´
3´ 3´
9q31.1
ABC1
(ATP-binding cassette)
Doença de Tangier
9
p
q
9
Loco A
Loco B
5´ 5´
3´ 3´
BB
9q31.1
ABC1
(ATP-binding cassette)
B B
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11
9
p
q
9
Loco A
Loco B
5´ 5´
3´ 3´
9q31.1
ABC1
(ATP-binding cassette)
BbB b
9
p
q
9
Loco A
Loco B
5´ 5´
3´ 3´
9q31.1
ABC1
(ATP-binding cassette)
bbb b
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12
9
p
q
9
Loco A
Loco B
5´ 5´
3´ 3´
bb
9q31.1
ABC1
(ATP-binding cassette)
b
b
9
p
q
9
Loco A
Loco B
5´ 5´
3´ 3´
9q31.1
ABC1
(ATP-binding cassette)
BB
Bb
bb
Genótipo
BB = normal
Bb = normal
bb = afetado
Fenótipo
Doença de Tangier
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Transtorno raro familiar, autossômico e recessivo do metabolismo do colesterol
Características:
ü níveis extremamente baixos de HDL-colesterol 
ü colesterol total reduzido 
ü triglicerídeos aumentados. 
Sinais clínicos:
ü início antes dos 20 anos 
ü hepatomegalia
ü esplenomegalia
Está associada com síntese diminuída e catabolismo aumentado de 
APOLIPOPROTEÍNA A-I e apolipoproteína A-II e um defeito na sinalização celular e 
mobilização de lipídeos. 
Doença de Tangier
Classificação dos distúrbios genéticos
Distúrbios Cromossômicos
Distúrbios Multifatoriais
Distúrbios Monogênicos
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Distúrbios Monogênicos
São determinados por um alelo 
especifico num único locus em um 
ou ambos os membros de um par 
de cromossomos homologos
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Herança Monogênica
É o tipo de herança determinada por um único gene
Autossômica
Ligada ao sexo
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Genealogia ou Heredograma
É um método usado para o estudo
da herança de uma característica
a partir das informações coletadas
dos familiares 
Padrões de Herança nas Populações Humanas
Herança Monogênica
• Ligada ao Sexo
Conceitos Básicos
Distúrbios monogênicos
• Autossômica
Dominante
Recessiva
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Padrões de Herança nas Populações Humanas
Conceitos Básicos
Distúrbios monogênicos
• Autossômica
Herança Monogênica
• Ligada ao Sexo
Dominante
Recessiva
Padrões de Herança nas Populações Humanas
• Ligada ao Sexo
Herança holândrica
Hemizigoto
• Autossômica
Herança Monogênica
Conceitos Básicos
Distúrbios monogênicos
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Padrões de Herança nas Populações Humanas
Inativação do X e a expressão dos 
Genes ligados ao X – Hipótese de Lyon
Conceitos Básicos
Distúrbios monogênicos
• Compensação da dosagem
• Variabilidade da expressão em heterozigotos
• Mosaicismo
Penetrancia x Expressividade
• Frequência de expressão de um 
fenótipo é inferior a 100%;
• Nem todos os individuos que 
possuem o gene exibem o defeito;
• Ex: sindrome do X fragil –
penetrancia de 80% dos homens.
• A manifestacao de um fenotipo 
difere em pessoas que apresentam o 
mesmo genotipo;
• Mesmo dentro de uma familia a 
expressao clinica de um disturbio 
pode variar;
• Exs: sindrome de Marfan e 
distrofia miotonica
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Doenças monogênicas que 
apresentam particularidades
Anemia Falciforme
• Hemoglobinopatia
• Principais características:
- início na infância
- anemia
- infarto
- esplenomegalia
- dactilite
- infecções repetidas
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• Patogenia:
• Hemoglobina ® 4
subunidades (2 alfa e 2
beta)
• Mudança de um único
nucleotídeo que gera a
substituição do
Glutamato pela Valina no
6º aminoácido da beta-
Globina
Anemia Falciforme
Anemia Falciforme
• Patogenia:
• Hemoglobina S a2 b2 6(val)
HbA
DNA GTC CAC CTG ACT CCT GAG AGA AAG...
cadeia b val his leu tre pro glu glu lis ...
HbS
DNA GTC CAC CTG ACT CCT GTG GAG AAG...
cadeia b val his leu tre pro val glu lis ...
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• Patogenia:
Como conseqüência
diminui a solubilidade da
hemoglobina desoxigenada e
faz com que ela forme uma
estrutura em forma de
polímeros que distorce a
forma normal do eritrócito
(células falciformes)
Oclusão vascular
Anemia Falciforme
• Homozigotos ® Hb S / Hb S
Anemia Falciforme
• Heterozigotos ® Hb S / Hb A
Traço falcêmico: clinicamente
normais, mas suas hemácias se afoiçam quando
submetidas à baixa pressão de O2
Confere resistência à malária
• Homozigotos ® Hb A / Hb A
Normal
Genética da Anemia Falciforme
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• Alelo Normal × AleloMutado
Nível da síntese da hemoglobina
– são co-dominantes
Nível clínico
– anemia se comporta como um distúrbio
recessivo
Nível do funcionamento fisiológico:
– normal é incompletamente dominante
– mutado é incompletamente recessivo
Genética da Anemia Falciforme
Osteogênese Imperfeita
• Distúrbio do colágeno tipo I
• Predisposição à fratura e à deformidade esquelética
• Variações clínicas: da forma letal perinatal até um
aumento na freqüência das fraturas
• 4 fenótipos principais ( I ao IV)
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Osteogênese Imperfeita
Deformidades ósseas
Osteogênese 
Imperfeita
Deformidades ósseas
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• Molécula de pró-colágeno tipo I normal é formada
por 2 cadeias de pró&1 e 1 de pró&2
• Mais de 200 mutações que afetam a síntese e a
estrutura
• Maioria das mutações é de ação dominante
• EFEITO NEGATIVO DOMINANTE
uma proteína anormal afeta o
funcionamento da proteína
normal
Genética da Osteogênese Imperfeita
• Duas classes de mutações:
- Diminuição de Colágeno Tipo I
pro&1M pro&1 pro&1M
pro&1 pro&1M pro&1M
pro&2 pro&2 pro&2
- Colágeno Tipo I estruturalmente defeituoso
pro&1
pro&1
pro&2M
Genética da Osteogênese Imperfeita
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Doença de Huntington
• Distúrbio neurodegenerativo progressivo
• Idade de manifestação é variável (da infância até a
idade adulta avançada)
• Principais características:
– anomalias motoras (coréia e distonia)
– mudanças de personalidade
– perda gradual da cognição
• Herança Autossômica Dominante
• Mutação resulta de uma expansão de um trecho de
repetições da trinca CAG (o códon que especifica o
aminoácido glutamina), na região codificante de um
gene para a proteína HUNTINGTINA.
– Indivíduos normais ® 9 e 35 repetições
– Indivíduos afetados ® mais de 40 repetições
• 3% indivíduos: nova expansão
• 97% indivíduos: herdam alelo mutado
Genética da Doença de Huntington
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• Quando mais de 40 repetições ® sempre ocorre a
doença. Quanto maior a expansão (pode se expandir
na transmissão) mais cedo é o início da doença e
mais grave são as manifestações clínicas
ANTECIPAÇÃO
• Indivíduos com repetições na faixa de 40/50 podem
não manifestar a doença até um período mais tardio
de vida
Genética da Doença de Huntington
PENETRÂNCIA REDUZIDA (dependente 
da idade)
• Expansão
GANHO DE FUNÇÃO “DELETÉRIO”
Genética da Doença de Huntington
Atrofia grave e difusa do corpo estriado + disfunção
neuronal, atrofia cerebral generalizada e mudanças
nos níveis dos neuroreceptores
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CORPO ESTRIADO
Doença de Huntington
• Expansão ocorre com maior freqüência durante a 
GAMETOGÊNESE MASCULINA 
Genética da Doença de Huntington
herança paterna das maiores 
expansões
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Hipercolesterolemia Familiar
• Distúrbio do colesterol e do metabolismo dos lipídios
• Principais características:
– hipercolesterolemia
– aterosclerose
– xantomas
• Idade de início:
– Homozigotos ® infância
– Heterozigotos ® início da vida adulta
Hipercolesterolemia Familiar
XANTOMAS
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Hipercolesterolemia Familiar
ATEROSCLEROSE
• Mutação no gene que codifica o receptor de LDL
(glicoproteína transmembrana expressa no fígado e
no córtex da supra-renal, que tem um importante
papel na homeostasia do colesterol).
acúmulo do LDL e do colesterol
plasmáticos
Hipercolesterolemia Familiar
diminuição da eficiência da endocitose do 
LDL (principal proteína de transporte do 
colesterol plasmático)
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• Distúrbio Autossômico Dominante
DOSAGEM GÊNICA
HAPLOINSUFICIÊNCIA ® metade do produto gênico
normal não é suficiente para produzir fenótipo
normal!
Genética da Hipercolesterolemia 
Familiar
mais cedo e mais grave nos homozigotos do 
que nos heterozigotos
Retinoblastoma
• Tumor maligno raro de origem retiniana.
• Principais características:
– Estrabismo
– Conjuntivite
– Deterioração visual
– Leucocoria
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Retinoblastoma
• Mutação no gene RB1 (1º gene supressor tumoral
identificado).
• Expresso também em outros tecidos
• Mutação inicia tumores apenas na retina, por
motivos desconhecidos.
• Há dois tipos de retinoblastoma
– Hereditário
– Esporádico
Genética do Retinoblastoma
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40% 60%
Forma Hereditária Forma Esporádica
Mutação linhagem Gene Normal
germinativa
mutação mutação somática
somática mutação somática
Tumores múltiplos Tumor único
Geralmente Bilateral Geralmente Unilateral 
Início precoce (1° ano) Início tardio (24 meses)
Outros tumores mais
tarde
Genética do Retinoblastoma
Genética do Retinoblastoma
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• Retinoblastoma tem padrão de herança
autossômico dominante.
• Sendo assim, por que a perda de função de ambos os
alelos é necessária para o desenvolvimento do
tumor, sendo um alelo normal suficiente para
produzir um fenótipo normal?
A predisposição ao câncer é herdada de
forma dominante, mas as mutações que levam ao
câncer são recessivas em nível celular, pois ambas as
cópias dos genes devem estar disfuncionais.
Genética do Retinoblastoma
Exemplos clínicos
Doença autossômica recessiva
Fibrose Cística (FC)
É uma desordem do transporte de ions epitelial causada 
pela deficiência do gene CFTR (Cystic Fibrosis 
Transmenbrane Factor). 
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Localização e estrutura do gene CFTR
Fibrose Cística (FC)
O gene CFTR está situado no braço longo do 
cromossomo 7 (7q31.2) e é composto por 24 exons. 
Fibrose Cística (FC)
Classe I
Proteina ausente
Mutação que cria um sítio
de splice no Intron 4 (GàT)
Classe IV
Alteração do canal de Cl
Arg334Trp
Classe II
Processamento
alterado
DF508
507 508 509
IIe Phe Gly
ATC TTT GGT Ser1255Pro
Classe III
Regulação deficiente
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Distúrbios ligados ao cromossomo X
Distrofia Muscular de Duchenne (DMD)
O exercício, a orientação e o acompanhamento do fisioterapeuta são importantes 
para detectar em que fase o indivíduo se encontra e intervir de forma adequada na 
tentativa de quebrar o ciclo e evitar a progressão rápida deste processo. 
Doença genética causada por um gene defeituoso, localizado no braço curto do 
cromossomo X, região Xp21. 
O gene da DMD é gigantesco e em aproximadamente 65 % dos pacientes afetados 
por estas doenças ocorre a perda de um pedaço do gene (deleção). Nos 35 % 
restantes dos casos, ocorrem outros defeitos, como duplicações (5-6% dos 
casos), pequenos rearranjos ou mutações de ponto.
O gene da DMD/DMB codifica uma proteína chamada Distrofina, que se localiza 
na membrana da célula muscular, e que faz parte de um complexo de várias 
proteínas que, em conjunto, participam da regulação da permeabilidade desta 
membrana. Hoje sabemos que a Distrofina está ausente ou em quantidade muito 
reduzida nas células musculares dos pacientes com DMD, e alterada, porém 
parcialmente funcional, nos músculos dos afetados pela DM tipo Becker.
Distrofia Muscular de Duchenne (DMD)
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O gene da DMD/DMB codifica uma proteína chamada Distrofina, que se localiza 
na membrana da célula muscular, e que faz parte de um complexo de várias 
proteínas que, em conjunto, participam da regulação da permeabilidade desta 
membrana. Hoje sabemos que a Distrofina está ausente ou em quantidade muito 
reduzida nas células musculares dos pacientes com DMD, e alterada, porém 
parcialmente funcional, nos músculos dos afetados pela DM tipo Becker.
Distrofia Muscular de Duchenne (DMD)