MHC - complexo maior de histocompatibilidade

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REBECCA PERIN SARMENTO – TURMA XVII 
 
MHC – COMPLEXO PRINCIPAL DE HISTOCOMPATIBILIDADE 
 
 Descoberta do MHC. 
Era sabido desde o início dos transplantes que tecidos, como a pele, trocados entre indivíduos não idênticos eram 
rejeitados, enquanto os mesmos enxertos entre gêmeos idênticos eram aceitos. Estes resultados mostraram que os 
genes herdados deveriam estar envolvidos no processo de rejeição de tecidos. 
Através da criação de linhagens congênitas de camundongos que rejeitavam enxertos de outras linhagens, mas que 
eram idênticos para todos os outros genes, esses pesquisadores mostraram que uma única região gené tica é a 
principal responsável pela rápida rejeição de enxertos de tecidos, e esta região foi chamada de lócus principal de 
histocompatibilidade (histo, de tecido). O lócus específico identificado em camundongos foi ligado a um gene no 
cromossomo 17 que codificava um antígeno de grupo sanguíneo chamado antígeno II e, por conseguinte, esta região 
foi chamada de histocompatibilidade-2 ou, simplesmente, H-2. 
Era de se pensar que apenas um gene comandasse a rejeição de um enxerto. Entretanto, constatou-se que eventos 
ocasionais de recombinação ocorreram no lócus H-2 durante o intercruzamento de diferentes linhagens, indicando 
que, na verdade, ele continha vários genes diferentes, mas estreitamente ligados, muitos dos quais estavam 
envolvidos na rejeição do enxerto. 
A região genética que controlava a rejeição do enxerto e continha vários genes ligados foi chamada de complexo 
principal de histocompatibilidade. Apesar de não conhecido durante os experimentos iniciais, a rejeição do transplante 
é, em grande parte, um processo mediado por células T e, por conseguinte, não é surpreendente que exista uma 
relação entre a rejeição do enxerto e os genes do MHC que codificam as moléculas do MHC que ligam a peptídios, 
reconhecidas pelas células T. 
 O MHC humano – HLA (antígeno leucocitário humano) 
O MHC humano foi descoberto através da procura por moléculas de superfície celular em um indivíduo que seriam 
reconhecidas como estrangeiras por outro indivíduo. Esta tarefa tornou-se viável quando se descobriu que os 
indivíduos que receberam múltiplas transfusões de sangue e pacientes que receberam transplantes de rim continham 
anticorpos que reconheciam células dos doadores de sangue ou de rins e que as mulheres multíparas tinham 
anticorpos circulantes que reconheciam células paternas. As proteínas reconhecidas por estes anticorpos foram 
chamadas de antígenos de leucócitos humanos (HLA) (leucócitos, porque os anticorpos foram testados pela ligação a 
leucócitos de outros indivíduos e antígenos, porque as moléculas eram reconhecidas po r anticorpos). Análises 
posteriores mostraram que, em camundongos, a herança de determinados alelos HLA é um dos principais 
determinantes da aceitação ou rejeição de enxertos. Estudos bioquímicos deram o satisfatório resultado de que as 
proteínas H-2 de camundongos e as proteínas HLA tinham estruturas básicas semelhantes. A partir destes resultados, 
chegou-se à conclusão de que os genes que determinam o destino dos tecidos enxertados estão presentes em todas 
as espécies de mamíferos e são homólogos aos genes H-2 inicialmente identificados em camundongos; estes são 
chamados de genes do MHC. Outros genes polimórficos que contribuem para a rejeição do enxerto em menor grau 
são chamados genes de histocompatibilidade menor. 
 Genes da resposta imune 
Os genes do MHC são de fundamental importância para todas as respostas imunes a proteínas antigênicas. Os 
imunologistas descobriram que linhagens isogênicas de uma única espécie (cobaias ou camundongos) diferem na sua 
capacidade de produzir anticorpos contra alguns polipeptídios sintéticos simples, e a resposta foi herdada como uma 
característica mendeliana dominante. Os genes relevantes foram chamados de genes da resposta imune (IR) e 
descobriu-se que todos mapeavam para o MHC. Sabemos agora que os genes da IR são, na verdade, os genes do MHC 
que codificam moléculas do MHC que diferem na sua capacidade de se ligar e apresentar peptídios derivados de várias 
proteínas antigênicas. Linhagens respondedoras, capazes de montar respostas imunes contra um antígeno 
polipeptídico em particular, herdam alelos do MHC cujos produtos podem ligar peptídios derivados destes antígenos, 
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formando complexos peptídio-MHC que podem ser reconhecidos pelas células T auxiliares. Estas células T, em seguida, 
auxiliam as células B a produzir anticorpos. Linhagens não respondedoras expressam moléculas do MHC que não são 
capazes de se ligar a peptídios derivados do antígeno polipeptídico e, portanto, estas linhagens não são capazes de 
gerar células T auxiliares ou anticorpos específicos para o antígeno. Posteriormente também foi descoberto que 
muitas doenças autoimunes estavam associadas à herança de alelos particulares do MHC, posicionando firmemente 
esses genes no centro dos mecanismos que controlam as respostas imunes. Esses estudos forneceram o ímp eto para 
análises mais detalhadas dos genes e proteínas do MHC. 
 O fenômeno da restrição do MHC 
A prova formal de que o MHC está envolvido no reconhecimento de antígenos por células T veio da demonstração 
experimental da restrição do MHC por Rolf Zinkernagel e Peter 
Doherty. Em seu estudo clássico, relatado em 1974, esses 
pesquisadores examinaram o reconhecimento de células 
infectadas por vírus por CTLs específicas para vírus em 
camundongos isogênicos. Se um camundongo fosse infectado 
por um vírus, CTLs CD8+ específicas para o vírus desenvolviam-
se no animal. Estas CTLs reconheciam e matavam as células 
infectadas por vírus somente se as células infectadas 
expressassem os alelos de moléculas do MHC expressas no 
animal no qual as CTLs fossem geradas. Através do uso de 
linhagens isogênicas de camundongos para o MHC, cuja 
derivação foi descrita anteriormente (camundongos idênticos 
em cada lócus genético exceto para o MHC), foi demonstrado 
que as CTLs e a célula-alvo infectada deveriam ser derivadas 
de camundongos que partilhavam um alelo do MHC de classe 
I. Assim, o reconhecimento de antígenos por células CTLs CD8+ 
era restringido pelos alelos próprios do MHC de classe I. 
Experimentos subsequentes demonstraram que as respostas 
dos linfócitos T auxiliares CD4+ para antígenos eram 
restringidas por alelos próprios do MHC de classe II. 
 Os genes do MHC 
O lócus MHC contém dois tipos de genes polimórficos do MHC, os genes do MHC da classe I da classe II, que codificam 
dois grupos de proteínas estruturalmente distintas, mas homólogas, e outros genes não polimórficos, cujos produtos 
estão envolvidos na apresentação de antígenos. As moléculas do MHC da classe I apresentam peptídios e são 
reconhecidos por células T CD8+, e as moléculas do MHC da classe II apresentam peptídi os para as células T CD4+; 
estes tipos de células T possuem diferentes funções na proteção contra microrganismos. 
Os genes do MHC da classe I e classe II são os genes mais polimórficos presentes em qualquer genoma de mamífero. 
Estudos sorológicos humanos foram conduzidos em populações humanas não isogênicas. Uma característica notável 
que surgiu a partir dos estudos dos genes do MHC humanos é a extensão inesperada de variação entre os indivíduos, 
chamada de polimorfismo. 
Na população, o número total de alelos do HLA com diferentes sequências de aminoácidos está estimado em mais de 
5.000, com mais de 2.500 alelos somente para o lócus HLA-B. As variações nas moléculas do MHC (representando o 
polimorfismo) resultam da herança de distintas sequências de DNA e não são induzidas por recombinação genética. 
Os resíduos polimórficos de moléculas do MHC determinam a especificidadeda ligação de peptídios e o 
reconhecimento de antígenos pelas células T, o que levou à questão de por que os genes do MHC são polimórficos. O 
polimorfismo do MHC pode ter se desenvolvido porque garante que os indivíduos serão capazes de lidar com a 
diversidade de microrganismos e que as populações serão protegidas contra a perda devastadora da vida devido a 
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infecções emergentes. Mas as pressões seletivas que preservaram um número tão grande de alelos como na 
população não são compreendidas. 
Os genes do MHC são expressos de modo codominante em cada indivíduo. Em outras palavras, para determinado 
gene do MHC, cada indivíduo expressa os alelos que são herdados de cada um de seus progenitores. Para o indivíduo, 
isto aumenta o número de moléculas do MHC disponíveis para ligarem-se a peptídios para apresentação às células T. 
 
 Aula - O MHC é um conjunto de proteínas de membrana que identificam o que é próprio do organismo. São, assim, 
receptores de membrana que tem a função de apresentar antígeno para o linfócito T. São codificados por genes que 
apresentam alto polimorfismo (HLA). 
Os linfócitos T reconhecem antígenos após estes terem sido processados por outra célula (cooperação celular). Tal 
processo envolve, a degradação de proteínas a peptídios no interior celular e a subsequente montagem do peptídio 
sobre um pedestal (MHC), sendo este conjunto peptídio-pedestal levado até a superfície da célula. 
É importante a percepção de que as hemácias, plaquetas e espermatozoides não possuem MHC. Os leucócitos 
possuem MHC, sendo que esse complexo nessas células é chamado antígeno leucocitário humano. Ainda, sabe-se que 
o MHC de uma pessoa é o mesmo em todas as células do corpo. Para exemplificar o intenso polimorfismo dos genes 
do MHC, bem como sua especificidade para aquilo que é próprio do organismo, não há como se realizar a transfusão 
de leucócitos, já que há rejeição entre diferentes complexos de histocompatibilidade. Já, ao contrário, existe 
transfusão de hemácias e plasma, que são componentes sanguíneos que não apresentam o MHC. 
Temos dois tipos de MHC, sendo que cada um deles é especializado em um tipo de linfócito T. o MHC classe I está 
relacionado ao LTCD8, e mostra antígenos para esse linfócito, já o MHC classe II está relacionado ao LTCD4, e mostra 
antígenos para esse linfócito. Temos ainda uma 
terceira classe de MHC, classe II, que está 
relacionada ao sistema complemento e à citocinas. 
O MHC de classe I está presente na superfície de 
quase todas as células nucleadas do organismo, 
sendo que expõem proteínas sintetizadas no 
interior celular. Essas células apresentam peptídios 
apenas para linfócitos T citotóxicos (CD8+). O MHC classe II está presente na superfície apenas das células 
apresentadoras de antígenos, como macrófagos, células dendríticas e linfócitos B, e 
expõem as proteínas fagocitadas. Apresentam os peptídios apenas para linfócitos T 
auxiliares (CD4+). 
É interessante observar que por ação do proteassoma, proteínas citoplasmáticas são 
reduzidas a peptídios de 8-10 resíduos, os quais são transportados para o interior do 
reticulo endoplasmático (RE) para unirem-se às moléculas de MHC I recém-sintetizadas. 
Sendo assim, o CD8 funciona como auxiliar na interação entre célula e linfócito T 
citotóxico. 
O TAP (transportador associado ao processamento de antígeno) liga-se aos peptídeos 
gerados pelo proteassoma no lado citosólico da membrana do ER, então os bombeia 
ativamente no interior do ER. 
Por ação das enzimas lisossomais, proteínas de origem extracelular são reduzidas a 
peptídeos de 10 a 30 resíduos. Estas vesículas digestivas fusionam-se com as vesículas 
exocíticas contendo moléculas de MHC classe II, sendo o complexo MCH II -peptídeo 
levado até a superfície celular. 
Nas vesículas formadas, as moléculas de CLIP, que são os peptídeos associados à cadeia 
invariável de classe II são removidos pela HLA DM. 
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O que mais deve ser ercebido aqui é a 
importância de termos duas vias de 
apresentação de antigenos. Para isso, deve-
se pensar nos microrganismos patogenicos, 
na forma como o antigeno é apresentado, 
para que celula esse antigeno é 
apresentado e como se dá a resposta a esse 
antigeno. 
O MHC classe I, por exemplo, o 
microrganismo que infecta são os microbios 
intracelulares, sendo que os antigenos são 
apresentados para as células TCD8, sendo 
que a resposta se dá pela lise das celulas 
infectadas. 
Já o MHC classe II, tem a sua infecção 
iniciada por micrÓbios extracelulares, sendo que os antigenos são apresentados para as células TCD4, e a ação é 
realizadas pela fagocitose por macrofagos e ou anticorpos (células B). 
Existe um fenomeno bastante diferente, que se refere a apresentação de antigenos pelas APC para os linfocitos TCD8. 
Esse processo acontece quando uma celula dendritica fagocita uma celula infectada. Logo, esses antigenos fagocitados 
são reconhecidos pelas células MHC classe I, e não pela classe II, como seria de se esperar. Esse fenome no é 
denominado apresentação cruzada. 
 
 
Existem dois tipos de células dendríticas. Entre elas, temos as células convencionais e as células dendríticas 
plasmocitoides. As células convencionais são também chamadas células viajantes. Estão presentes na pele (células de 
Langerhans), epitélio do TGI e respiratório, além de presente no parênquima dos órgãos. Essas células são muito 
capazes de realizar fagocitose, além de monitorar a presença de antígenos. São as células que realizam a apresentação 
cruzada do antígeno descrita acima. 
O outro tipo de células dendríticas, que são as plasmocitoides, são parecidas com os plasmócitos. Estão presentes no 
sangue e nos órgãos linfoides. São importantes efetoras na defesa contra infecções virias, além de produzirem o 
interferon tipo I, que atua fortemente na defesa antiviral. São células pouco especializadas na fagocitose. 
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A ação do interferon tipo I é a de estimular as células a produzir enzimas que degradam o RNA viral, inibem a respiração 
celular, estimulam a produção de MHC classe I além de atuarem na ativação da célula NK. Além disso, essas citocinas 
são responsáveis pelo recolhimento dos receptores das células vizinhas, que desse modo não mais reconhecem os 
vírus e não permitem a entrada desses elementos na célula não infectada. 
Além da ligação do antígeno com o MHC, o linfócito T precisa de um outro sinal para saber que o antígeno realmente 
é estrangeiro. Esse sinal é fornecido por B7, que é expresso na célula quando o antígeno é estranho, ou seja, não 
pertence ao organismo. O receptor de B7 no linfócito T é o CD28. 
Outra ligação que também é muito importante é a ligação de CD40, presente nas APC’s e CD40 ligante, na superfície 
dos linfócitos. Essa ligação vai estimular uma maior fagocitose a processamento do antígeno pela célula apresentadora 
de antígeno. Além disso, há um aumento na expressão de B7 e CD40 bem como uma maior secreção de citocinas por 
essas células. Em consequência dessa ligação, os linfócitos TCD4 liberarão as APCs para trabalharem mais, causando 
assim uma resposta imune mais potente. 
O TCR é um heterodímero cujos polipeptídeos se encontram unidos por ligações dissulfídricas. Existem em duas formas 
diferentes, que são também expressas em células diferentes. Temos o heterodímero αβ (presente na maioria dos 
linfócitos T circulantes) e o heterodímero ϒϴ (5-10% dos linfócitos T circulantes). Esses dois heterodímeros se associam 
a um complexo proteico chamado CD3, importante no processo de sinalização. 
Entre as funções do TCR destaca-se o reconhecimento do peptídeo, o reconhecimento adequando tantodos 
complexos estranhos tanto dos complexos próprios, estar ancorado na membrana dos linfócitos e enviar sinais para o 
interior das células após o reconhecimento do MHC mais o peptídeo. 
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É importante o conhecimento de que na ausência de antígenos estranhos as moléculas de MHC classe I que estão 
ligadas a proteínas próprias não provocam resposta imune, sendo assim, não há expressão de B7, o que implica na 
tolerância do linfócito ao antígeno próprio apresentado. 
Nesse contexto de tolerância entra o papel do CTLA4 e seu ligante B7. Essa molécula promove a inibição da resposta 
imune pelo linfócito. O CTLA-4 e o CD-28 são os ligantes de B7. Entretanto, o CTLA-4 tem uma maior afinidade por B7 
que o CD28. A ligação entre B7 e CTLA4 acarreta a inibição de linfócitos T em órgãos linfoides, já a ligação entre PD1 e 
LPD1 acarreta na inibição de linfócitos na periferia. 
 
Sobre o MHC, é importante a percepção de que na literatura são descritos alguns tipos de MHC que predispõem ao 
desenvolvimento de doenças autoimunes, o que nos leva a pensar sobre os marcadores imunológicos. É importante 
ainda vermos que uma transfusão sanguínea é muito mais fácil de ser realizada que um transplante de órgãos. Isso 
ocorre pois na transfusão sanguínea há a retirada dos antígenos leucocitários humanos. 
As células NK são células que atacam células infectadas ou tumorais que não possuem MHC. Células alvo revestidas 
de anticorpos da classe IgG podem ser mortas por essas células NK. A denominação desse processo é citotoxidade 
mediada por células e dependente de anticorpos (ADCC). 
Vemos ainda sobre o conceito de superantígenos, que são antígenos que estimulam em excesso a resposta imune, por 
meio dos antígenos produzidos pelas bactérias. Essas toxinas externamente aos APC e assim há a ativação excessiva 
dos linfócitos. 
 
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São toxinas capazes de se ligarem ao MHC de forma inespecífica, externamente na superfície de uma APC, além de 
ativares de forma inespecífica vários clones de Linfócitos T. são toxinas solúveis que, portanto, geram uma resposta 
inflamatória intensa. 
Genética do MHC 
 MHC CLASSE I: genes A B, C, E, F, G, H, J, K, L. F E estão presentes nos tecidos fetais, G está presente na placenta. 
H, J, K, L são na verdade pseudogenes. 
 MHC CLASSE II: genes DP, DQ, DR. Cada indivíduo expressa ambos os alelos (alótipos). O indivíduo heterozigoto 
possui 6 alótipos distintos de cada classe de MHC. 
 Gene da β2-microglobulina: cromossomo 5. A expressão dos alelos MHC é codominante. 
O HLA é herdado em conjunto (haplótipo). Um haplótipo do pai e um da mãe. Existem, portanto um total de 4 
combinações diferentes dos haplótipos dos pais. Existe uma correlação entre MHC e doenças autoimunes. É descrito 
na literatura que alguns tipos de MHC predispõem ao desenvolvimento de doenças autoimunes. Essas descobertas 
são feitas a partir de marcadores imunológicos.