Onconogenese, genes supressores de tumores, microRNAs e o desenv. de tumores

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Oncogenes,​ ​genes​ ​supressores​ ​de​ ​tumores,​ ​microRNAs​ ​e​ ​o 
desenvolvimento​ ​de​ ​tumores​​ ​​Oncogenes,​ ​tumor​ ​supressor​ ​genes,​ ​microRNA 
and​ ​tumor​ ​development 
 
 
Rodrigo​ ​Serrano,​ ​Thérèse​ ​Rachell​ ​Theodoro,​ ​Maria​ ​Aparecida​ ​da​ ​Silva​ ​Pinhal. 
Disciplina​ ​de​ ​Bioquímica​ ​da​ ​Faculdade​ ​de​ ​Medicina​ ​do​ ​ABC.​​ ​​RBM​ ​Jul​ ​14​ ​V​ ​71​ ​n​ ​esp​ ​a2 
Especial​ ​Oncologia 
págs.:​ ​4-10 
 
Indexado​ ​LILACS​ ​LLXP:​ ​S0034-72642014018100001 
Unitermos:​ ​transformação​ ​neoplásica,​ ​mecanismos​ ​celulares,​ ​oncogenes,​ ​microRNA.​​ ​​Unterms:​ ​neoplastic 
transformation,​ ​cellular​ ​mechanisms,​ ​oncogenes,​ ​microRNA.
 
Sumário 
O​ ​câncer​ ​é​ ​um​ ​processo​ ​invasivo​ ​decorrente​ ​da​ ​transformação​ ​celular​ ​que​ ​ocorre​ ​em 
resposta​ ​a​ ​distúrbios​ ​genéticos​ ​provocados​ ​por​ ​mutações​ ​ou​ ​amplificações​ ​de​ ​alguns 
genes​ ​que​ ​codificam​ ​para​ ​proteínas​ ​capazes​ ​de​ ​controlar​ ​a​ ​proliferação​ ​e​ ​divisão​ ​celular, 
tais​ ​genes​ ​mutados​ ​são​ ​chamados​ ​oncogenes.​ ​Os​ ​genes​ ​normais​ ​(não​ ​alterados) 
constituintes​ ​do​ ​genoma​ ​são​ ​denominados​ ​proto-oncogenes.​ ​Neste​ ​artigo​ ​serão 
discutidos​ ​os​ ​mecanismos​ ​moleculares​ ​que​ ​estão​ ​envolvidos​ ​com​ ​a​ ​transformação​ ​de 
proto-oncogenes​ ​em​ ​oncogenes.​ ​A​ ​ação​ ​de​ ​microRNA​ ​no​ ​controle​ ​da​ ​expressão​ ​gênica 
representa​ ​um​ ​mecanismo​ ​essencial​ ​no​ ​controle​ ​de​ ​várias​ ​proteínas​ ​envolvidas​ ​com​ ​a 
carcinogênese,​ ​como​ ​consequência​ ​este​ ​tema​ ​também​ ​será​ ​abordado.​ ​Finalmente,​ ​será 
descrito​ ​o​ ​papel​ ​essencial​ ​que​ ​os​ ​genes​ ​supressores​ ​de​ ​tumores​ ​ou​ ​genes​ ​supressores​ ​da 
proliferação​ ​celular​ ​(antioncogenes)​ ​desempenham​ ​no​ ​controle​ ​do​ ​desenvolvimento​ ​do 
câncer.​ ​O​ ​melhor​ ​entendimento​ ​dos​ ​mecanismos​ ​celulares​ ​envolvidos​ ​na​ ​carcinogênese 
são​ ​essenciais​ ​para​ ​descobertas​ ​de​ ​novas​ ​moléculas​ ​que​ ​poderão​ ​servir​ ​como 
biomarcadores​ ​de​ ​diagnóstico​ ​e/ou​ ​prognóstico​ ​do​ ​câncer,​ ​além​ ​de​ ​poderem​ ​auxiliar 
significativamente​ ​para​ ​a​ ​descoberta​ ​de​ ​futuras​ ​terapias​ ​antitumorais. 
Sumary 
Cancer​ ​is​ ​an​ ​invasive​ ​process​ ​arising​ ​from​ ​cellular​ ​transformation​ ​that​ ​occurs​ ​in​ ​response 
to​ ​disturbances​ ​caused​ ​by​ ​genetic​ ​mutations​ ​or​ ​amplification​ ​of​ ​some​ ​genes​ ​that​ ​encode 
proteins​ ​involved​ ​in​ ​the​ ​control​ ​of​ ​cell​ ​division​ ​and​ ​proliferation,​ ​such​ ​mutated​ ​genes​ ​are 
named​ ​oncogenes.​ ​Normal​ ​genes​ ​(without​ ​alterations)​ ​constituents​ ​of​ ​the​ ​genome​ ​are 
named​ ​proto-oncogenes.​ ​In​ ​this​ ​article​ ​we​ ​discuss​ ​the​ ​molecular​ ​mechanisms​ ​involved​ ​in 
the​ ​transformation​ ​of​ ​proto-​ ​oncogenes​ ​to​ ​oncogenes.​ ​The​ ​action​ ​of​ ​microRNA​ ​controling 
gene​ ​expression​ ​represent​ ​a​ ​key​ ​mechanism​ ​in​ ​the​ ​control​ ​of​ ​several​ ​proteins​ ​involved​ ​in 
carcinogenesis,​ ​consequently,​ ​this​ ​issue​ ​will​ ​also​ ​be​ ​addressed.​ ​Finally​ ​it​ ​will​ ​be 
described​ ​the​ ​critical​ ​role​ ​that​ ​tumor​ ​suppressor​ ​genes​ ​or​ ​cell​ ​proliferation​ ​suppressor 
genes​ ​(anti-oncogenes)​ ​play​ ​in​ ​the​ ​control​ ​of​ ​cancer​ ​development.​ ​A​ ​better 
understanding​ ​of​ ​the​ ​cellular​ ​mechanisms​ ​involved​ ​in​ ​carcinogenesis​ ​are​ ​essential​ ​for​ ​the 
discovery​ ​of​ ​new​ ​molecules​ ​that​ ​might​ ​be​ ​used​ ​as​ ​molecular​ ​biomarkers​ ​for​ ​diagnosis 
and/or​ ​prognosis​ ​of​ ​cancer,​ ​besides​ ​they​ ​could​ ​help​ ​significantly​ ​in​ ​the​ ​discovery​ ​of 
future​ ​anti-tumor​ ​therapies. 
Resumo 
 
O​ ​câncer​ ​é​ ​um​ ​processo​ ​invasivo​ ​decorrente​ ​da​ ​transformação​ ​celular​ ​que​ ​ocorre​ ​em 
resposta​ ​a​ ​distúrbios​ ​genéticos​ ​provocados​ ​por​ ​mutações​ ​ou​ ​amplificações​ ​de​ ​alguns 
genes​ ​que​ ​codificam​ ​para​ ​proteínas​ ​capazes​ ​de​ ​controlar​ ​a​ ​proliferação​ ​e​ ​divisão​ ​celular, 
tais​ ​genes​ ​mutados​ ​são​ ​chamados​ ​oncogenes.​ ​Os​ ​genes​ ​normais​ ​(não​ ​alterados) 
constituintes​ ​do​ ​genoma​ ​são​ ​denominados​ ​proto-oncogenes.​ ​Neste​ ​artigo​ ​serão 
discutidos​ ​os​ ​mecanismos​ ​moleculares​ ​que​ ​estão​ ​envolvidos​ ​com​ ​a​ ​transformação​ ​de 
proto-oncogenes​ ​em​ ​oncogenes.​ ​A​ ​ação​ ​de​ ​microRNA​ ​no​ ​controle​ ​da​ ​expressão​ ​gênica 
representa​ ​um​ ​mecanismo​ ​essencial​ ​no​ ​controle​ ​de​ ​várias​ ​proteínas​ ​envolvidas​ ​com​ ​a 
carcinogênese,​ ​como​ ​consequência​ ​este​ ​tema​ ​também​ ​será​ ​abordado.​ ​Finalmente,​ ​será 
descrito​ ​o​ ​papel​ ​essencial​ ​que​ ​os​ ​genes​ ​supressores​ ​de​ ​tumores​ ​ou​ ​genes​ ​supressores​ ​da 
proliferação​ ​celular​ ​(antioncogenes)​ ​desempenham​ ​no​ ​controle​ ​do​ ​desenvolvimento​ ​do 
câncer.​ ​O​ ​melhor​ ​entendimento​ ​dos​ ​mecanismos​ ​celulares​ ​envolvidos​ ​na​ ​carcinogênese 
são​ ​essenciais​ ​para​ ​descobertas​ ​de​ ​novas​ ​moléculas​ ​que​ ​poderão​ ​servir​ ​como 
biomarcadores​ ​de​ ​diagnóstico​ ​e/ou​ ​prognóstico​ ​do​ ​câncer,​ ​além​ ​de​ ​poderem​ ​auxiliar 
significativamente​ ​para​ ​a​ ​descoberta​ ​de​ ​futuras​ ​terapias​ ​antitumorais. 
 
Introdução 
 
O​ ​câncer​ ​está​ ​entre​ ​as​ ​principais​ ​causas​ ​de​ ​morte​ ​no​ ​mundo,​ ​resultando​ ​em​ ​8,2​ ​milhões 
de​ ​mortes​ ​no​ ​ano​ ​de​ ​2012.​ ​Os​ ​índices​ ​de​ ​mortalidade​ ​por​ ​câncer​ ​mais​ ​elevados​ ​estão 
relacionados​ ​com​ ​o​ ​câncer​ ​de​ ​pulmão,​ ​mama,​ ​colorretal​ ​e​ ​próstata1. 
 
 
As​ ​células​ ​tumorais​ ​são​ ​resultado​ ​de​ ​uma​ ​série​ ​de​ ​mutações,​ ​sendo​ ​que​ ​dentre​ ​elas 
podemos​ ​citar​ ​apoptose​ ​diminuída,​ ​diferenciação​ ​celular​ ​reduzida​ ​(mais​ ​frequente​ ​nos 
tumores​ ​malignos),​ ​angiogênese​ ​aumentada,​ ​produção​ ​de​ ​fatores​ ​de​ ​crescimento, 
menor​ ​dependência​ ​de​ ​fatores​ ​de​ ​crescimento​ ​externos,​ ​aumento​ ​na​ ​secreção​ ​de 
proteases,​ ​menor​ ​inibição​ ​celular​ ​por​ ​densidade​ ​populacional​ ​em​ ​cultura,​ ​menor 
interação​ ​célula-célula​ ​e​ ​célula-matriz​ ​extracelular. 
 
Tabela​ ​1​ ​-​ ​Genes​ ​envolvidos​ ​na​ ​transformação​ ​neoplásica 
 
 
 
Os​ ​tumores​ ​podem​ ​ser​ ​divididos​ ​em​ ​dois​ ​grandes​ ​grupos:​ ​benignos​ ​e​ ​malignos.​ ​Sabe-se 
que​ ​o​ ​tumor​ ​benigno​ ​possui​ ​células​ ​bem​ ​diferenciadas​ ​(muitas​ ​vezes​ ​semelhantes​ ​as​ ​do 
tecido​ ​original),​ ​respeita​ ​os​ ​tecidos​ ​adjacentes​ ​não​ ​os​ ​invadindo,​ ​crescem​ ​lentamente​ ​e​ ​o 
principal​ ​aspecto​ ​é​ ​que​ ​não​ ​geram​ ​metástases.​ ​Já​ ​os​ ​tumores​ ​malignos​ ​apresentam 
células​ ​indiferenciadas,​ ​de​ ​rápido​ ​crescimento,​ ​invadem​ ​os​ ​tecidos​ ​circundantes​ ​e​ ​podem 
gerar​ ​metástases,​ ​sendo​ ​assim​ ​de​ ​difícil​ ​tratamento. 
 
 
Podemos​ ​destacar​ ​entre​ ​os​ ​fatores​ ​de​ ​risco​ ​importantes​ ​relacionados​ ​com​ ​o 
desenvolvimento​ ​do​ ​câncer​ ​tabagismo,​ ​radiação​ ​ionizante,​ ​vírus,​ ​alimentação​ ​e 
predisposição​ ​genética2.​ ​Portanto,​ ​podemos​ ​destacar​ ​que​ ​agentes​ ​químicos,​ ​físicos​ ​e 
vírus​ ​compreendem​ ​as​ ​principais​ ​causas​ ​de​ ​alterações​ ​genéticas​ ​que​ ​acarretam​ ​o 
desenvolvimento​ ​de​ ​tumores. 
 
 
 
Figura​ ​1​ ​-​ ​Mecanismos​ ​de​ ​geração​ ​de​ ​oncogenes.​ ​Adaptada​ ​de 
http://bio1151.nicerweb.com/Locked/media/ch18/proto-oncogene.html 
 
A​ ​pesquisa​ ​constante​ ​de​ ​moléculas-alvo​ ​para​ ​novas​ ​alternativas​ ​de​ ​tratamento, 
diagnóstico​ ​e​ ​prognóstico​ ​do​ ​câncer​ ​conduziram​ ​a​ ​descobertas​ ​dos​ ​oncogenes,​ ​genes 
supressores​ ​de​ ​tumores​ ​e​ ​genes​ ​de​ ​reparo​ ​do​ ​DNA​ ​envolvidos​ ​diretamente​ ​com​ ​a 
carcinogênese,​ ​como​ ​mostra​ ​a​ ​Tabela​ ​1. 
 
 
Proto-oncogenes​ ​representam​ ​genes​ ​constituintes​ ​do​ ​genoma​ ​humano,​ ​que​ ​apresentam 
diversas​​funções​ ​biológicas​ ​relacionadas​ ​com​ ​processos​ ​de​ ​proliferação,​ ​diferenciação​ ​e 
sobrevivência​ ​celular.​ ​Mutações​ ​nos​ ​proto-oncogenes​ ​geram​ ​oncogenes. 
 
Os​ ​oncogenes​ ​podem​ ​ser​ ​gerados​ ​por​ ​mutações​ ​espontâneas,​ ​ação​ ​de​ ​retrovírus, 
amplificação​ ​gênica​ ​ou​ ​translocação​ ​de​ ​segmentos​ ​de​ ​específicos​ ​de​ ​DNA​ ​do​ ​genoma 
(Figura​ ​1)​ ​e,​ ​assim,​ ​são​ ​capazes​ ​de​ ​gerarem​ ​proteínas​ ​defeituosas,​ ​denominadas 
oncoproteínas,​ ​que​ ​perdem​ ​suas​ ​funções​ ​naturais.​ ​As​ ​oncoproteínas​ ​podem​ ​apresentar 
diferentes​ ​funções​ ​como​ ​receptores​ ​do​ ​tipo​ ​tirosina-quinase,​ ​fatores​ ​de​ ​crescimento, 
proteínas​ ​envolvidas​ ​no​ ​processo​ ​de​ ​morte​ ​celular​ ​programada​ ​(apoptose),​ ​fatores​ ​de 
transcrição,​ ​enzimas​ ​de​ ​reparo​ ​do​ ​DNA,​ ​ciclinas​ ​e​ ​proteínas​ ​que​ ​participam​ ​de 
mecanismos​ ​específicos​ ​de​ ​sinalização​ ​celular​ ​(transdução). 
 
Genes​ ​supressores​ ​de​ ​tumores​ ​compreendem​ ​uma​ ​série​ ​de​ ​proteínas​ ​relacionadas​ ​com​ ​o 
controle​ ​de​ ​mecanismos​ ​de​ ​proliferação​ ​celular​ ​e/ou​ ​apoptose,​ ​consequentemente​ ​estão 
diretamente​ ​envolvidos​ ​com​ ​o​ ​controle​ ​do​ ​desenvolvimento​ ​de​ ​tumores. 
 
 
MicroRNAs​ ​são​ ​moléculas​ ​de​ ​RNA​ ​pequenas,​ ​de​ ​em​ ​média​ ​22​ ​nucleotídeos,​ ​que​ ​são 
sintetizados​ ​no​ ​núcleo​ ​das​ ​células​ ​eucarióticas​ ​e​ ​possuem​ ​a​ ​função​ ​de​ ​controlar​ ​a 
expressão​ ​gênica​ ​por​ ​interferir​ ​nos​ ​mecanismos​ ​de​ ​tradução. 
 
Neste​ ​artigo​ ​serão​ ​discutidos​ ​os​ ​mecanismos​ ​relacionados​ ​com​ ​a​ ​geração​ ​de​ ​oncogenes, 
alteração​ ​da​ ​função​ ​de​ ​genes​ ​supressores​ ​de​ ​tumores,​ ​bem​ ​como​ ​a​ ​participação​ ​de 
microRNAs​ ​no​ ​desenvolvimento​ ​de​ ​tumores. 
A​ ​compreensão​ ​de​ ​tais​ ​processos​ ​celulares​ ​certamente​ ​auxilia​ ​no​ ​entendimento​ ​dos 
mecanismos​ ​celulares​ ​essenciais​ ​para​ ​o​ ​desenvolvimento​ ​do​ ​câncer​ ​e,​ ​desta​ ​forma,​ ​fica 
mais​ ​fácil​ ​compreender​ ​a​ ​vasta​ ​possibilidade​ ​de​ ​novas​ ​abordagens​ ​terapêuticas​ ​para​ ​o 
tratamento​ ​do​ ​câncer,​ ​o​ ​que​ ​atualmente​ ​denominamos​ ​oncologia​ ​molecular. 
 
Mecanismos​ ​de​ ​transformação​ ​neoplásica​ ​mediados​ ​por​ ​oncogenes 
 
Existem​ ​quatro​ ​mecanismos​ ​moleculares​ ​que​ ​promovem​ ​a​ ​transformação​ ​de​ ​genes 
endógenos​ ​"normais",​ ​denominados​ ​proto-oncogenes,​ ​em​ ​genes​ ​que​ ​participam​ ​de 
processos​ ​carcinogênicos​ ​(oncogenes).​ ​O​ ​mecanismo​ ​mais​ ​conhecido​ ​se​ ​dá​ ​por​ ​ação​ ​de 
retrovírus​ ​(vírus​ ​de​ ​RNA).​ ​Entretanto,​ ​além​ ​da​ ​inserção​ ​de​ ​sequências​ ​de​ ​retrovírus, 
mutações​ ​espontâneas,​ ​amplificação​ ​gênica​ ​e​ ​translocações​ ​do​ ​DNA​ ​também​ ​participam 
da​ ​transformação​ ​de​ ​proto-oncogenes​ ​em​ ​oncogenes.​ ​A​ ​seguir​ ​serão​ ​discutidos​ ​tais 
processos​ ​moleculares​ ​envolvidos​ ​com​ ​a​ ​geração​ ​de​ ​oncogenes. 
 
Ação​ ​de​ ​retrovírus 
 
Os​ ​retrovírus​ ​ao​ ​infectar​ ​células​ ​eucarióticas​ ​promovem​ ​a​ ​transcrição​ ​reversa​ ​do​ ​seu 
material​ ​genético​ ​(RNA)​ ​em​ ​DNA​ ​por​ ​ação​ ​da​ ​enzima​ ​transcriptase​ ​reversa​ ​viral.​ ​O​ ​DNA 
complementar​ ​gerado,​ ​que​ ​compreende​ ​uma​ ​cópia​ ​do​ ​genoma​ ​viral​ ​pode​ ​ser 
incorporado​ ​ao​ ​DNA​ ​genômico​ ​e​ ​permanecer​ ​como​ ​uma​ ​sequência​ ​não​ ​codificante​ ​ou​ ​tal 
sequência​ ​poderá​ ​ser​ ​transcrita​ ​e​ ​traduzida​ ​por​ ​maquinaria​ ​da​ ​célula​ ​eucariótica​ ​e, 
assim,​ ​gerar​ ​novas​ ​partículas​ ​virais.​ ​No​ ​processo​ ​de​ ​formação​ ​de​ ​novas​ ​partículas​ ​de 
retrovírus​ ​o​ ​material​ ​genético​ ​poderá​ ​conter​ ​segmentos​ ​do​ ​genoma​ ​da​ ​célula​ ​eucariótica 
hospedeira.​ ​Se​ ​tal​ ​segmento​ ​gênico​ ​corresponde​ ​codifica​ ​para​ ​uma​ ​proteína​ ​responsável 
por​ ​mecanismos​ ​celulares​ ​envolvido​ ​na​ ​transformação​ ​neoplásica,​ ​quando​ ​tais​ ​retrovírus 
infectarem​ ​uma​ ​nova​ ​célula​ ​hospedeira​ ​ocorrerá​ ​a​ ​superexpressão​ ​de​ ​tal​ ​proteína.​ ​A 
situação​ ​se​ ​torna​ ​mais​ ​grave​ ​quando​ ​tal​ ​proteína​ ​se​ ​encontra​ ​alterada​ ​por​ ​perda​ ​de​ ​uma 
sequência​ ​específica,​ ​o​ ​que​ ​gera​ ​o​ ​descontrole​ ​da​ ​função​ ​de​ ​tal​ ​proteína​ ​e,​ ​assim,​ ​são 
geradas​ ​as​ ​oncoproteínas​ ​que​ ​diretamente​ ​estão​ ​relacionadas​ ​com​ ​a​ ​geração​ ​de 
tumores.​ ​Oncoproteínas​ ​podem​ ​representar​ ​receptores​ ​de​ ​fatores​ ​de​ ​crescimento, 
proteínas​ ​que​ ​participam​ ​da​ ​sinalização​ ​celular,​ ​proteínas​ ​que​ ​regulam​ ​mecanismos​ ​de 
morte​ ​celular,​ ​proteínas​ ​que​ ​participam​ ​de​ ​mecanismos​ ​de​ ​verificação​ ​do​ ​DNA​ ​após​ ​a 
replicação​ ​e​ ​vários​ ​outros​ ​processos​ ​celulares​ ​que​ ​desencadeiam​ ​descontrole​ ​de 
proliferação,​ ​crescimento,​ ​adesão​ ​e​ ​migração​ ​das​ ​células​ ​propiciando​ ​o​ ​desenvolvimento 
de​ ​tumores.​ ​A​ ​Figura​ ​2​ ​demonstra​ ​a​ ​expressão​ ​de​ ​proto-oncogenes​ ​relacionados​ ​com​ ​a 
geração​ ​de​ ​proteínas​ ​com​ ​atividade​ ​biológica​ ​preservada,​ ​portanto​ ​não​ ​há​ ​o 
desenvolvimento​ ​de​ ​tumores.​ ​Entretanto,​ ​uma​ ​alteração​ ​do​ ​genoma​ ​como,​ ​por​ ​exemplo, 
a​ ​inserção​ ​de​ ​um​ ​segmento​ ​viral​ ​produz​ ​um​ ​oncogene​ ​que​ ​pode​ ​gerar​ ​uma​ ​oncoproteína 
inativa​ ​por​ ​ação​ ​de​ ​supressores​ ​de​ ​tumores.​ ​Os​ ​supressores​ ​de​ ​tumores​ ​têm​ ​como 
função​ ​inibir​ ​a​ ​atividade​ ​de​ ​oncoproteínas,​ ​impedindo​ ​o​ ​desenvolvimento​ ​de​ ​tumores 
(Figura​ ​2).​ ​Finalmente,​ ​quando​ ​uma​ ​oncoproteína​ ​é​ ​gerada​ ​e​ ​não​ ​sofre​ ​o​ ​controle​ ​de 
supressores​ ​de​ ​tumores​ ​ocorre​ ​o​ ​desenvolvimento​ ​tumoral,​ ​como​ ​mostra​ ​a​ ​Figura​ ​2. 
 
 
 
Figura​ ​2​ ​-​ ​Transformação​ ​de​ ​proto-oncogenes​ ​em​ ​oncogenes​ ​por​ ​inserção​ ​de​ ​segmentos 
gênicos​ ​de​ ​retrovírus.​ ​A​ ​expressão​ ​de​ ​oncogenes​ ​produz​ ​oncoproteínas​ ​que​ ​podem​ ​ser 
inativadas​ ​por​ ​supressores​ ​de​ ​tumores.​ ​Adaptado​ ​de​ ​Pearson​ ​Education,​ ​Inc.,​ ​publishing 
as​ ​Benjamin​ ​Cummings. 
 
Mutações​ ​espontâneas 
 
Mutações​ ​espontâneas​ ​causadas​ ​por​ ​agentes​ ​carcinogênicos,​ ​como​ ​radiação​ ​ultravioleta, 
ação​ ​de​ ​radioisótopos,​ ​agentes​ ​químicos​ ​contidos​ ​em​ ​alimentos,​ ​fertilizantes​ ​e 
inseticidas,​ ​podem​ ​causar​ ​mutações​ ​do​ ​DNA​ ​e​ ​gerar​ ​oncogenes​ ​que​ ​participam​ ​da 
transformação​ ​neoplásica.​ ​Os​ ​oncogenes​ ​serão​ ​traduzidos​ ​a​ ​oncoproteínas​ ​específicas. 
Tais​ ​oncoproteínas​ ​que​ ​participam​ ​de​ ​mecanismos​ ​celulares​ ​como​ ​proliferação​ ​celular, 
diferenciação​ ​celular,​ ​migração​ ​celular,​ ​adesão​ ​celular,​ ​transdução​ ​de​ ​sinais,​ ​controle​ ​de 
transcrição​ ​de​ ​genes,​ ​mecanismos​ ​de​ ​apoptose,​ ​mecanismos​ ​de​ ​reparo​ ​do​ ​DNA,​ ​entre 
outros.​ ​Porém,​ ​as​ ​oncoproteínas​ ​desempenham​ ​funções​ ​celulares​ ​alteradas,​ ​quando 
comparadas​ ​com​ ​as​ ​funções​ ​de​ ​proto-oncoproteínas​ ​ou​ ​proteínas​ ​sintetizadas​ ​a​ ​partir​ ​de 
proto-oncogenes.​ ​Assim,​ ​as​ ​células​ ​que​ ​expressam​ ​oncoproteínas​ ​em​ ​geral​ ​apresentam 
uma​ ​das​ ​seguintes​ ​características:​ ​perda​ ​do​ ​controle​ ​da​ ​proliferação​ ​celular,​ ​alteração 
dos​ ​mecanismos​ ​de​ ​controle​ ​da​ ​apoptose​ ​e​ ​alteração​ ​no​ ​padrão​ ​de​ ​adesão​ ​e​ ​migração 
celular.​ ​Tais​ ​alterações​ ​desencadeiam​ ​a​ ​transformação​ ​de​ ​células​ ​não​ ​neoplásicas​ ​em 
células​ ​tumorais. 
 
Amplificação​ ​gênica 
 
A​ ​amplificação​ ​de​ ​genes​ ​específicos​ ​também​ ​pode​ ​gerar​ ​oncoproteínas.​ ​Um​ ​exemplo 
típico​ ​de​ ​amplificação​ ​gênica​ ​é​ ​a​ ​amplificação​ ​de​ ​receptores​ ​da​ ​família​ ​EGF​ ​(Epithelial 
Groth​ ​Factor).​ ​Especificamente​ ​HER2​ ​ou​ ​ErbB2,​ ​um​ ​dos​ ​quatro​ ​membros​ ​da​ ​família​ ​de 
receptores​ ​de​ ​EGF,​ ​quando​ ​altamente​​expresso​ ​é​ ​uma​ ​das​ ​causas​ ​do​ ​desenvolvimento 
de​ ​tumores​ ​de​ ​mama​ ​que​ ​apresentam​ ​um​ ​fenótipo​ ​mais​ ​agressivo,​ ​com​ ​maior​ ​potencial 
metastático,​ ​pior​ ​prognóstico​ ​e​ ​maior​ ​resistência​ ​para​ ​tratamentos​ ​convencionais3. 
Portanto,​ ​a​ ​amplificação​ ​de​ ​vários​ ​genes​ ​pode​ ​intensificar​ ​a​ ​geração​ ​de​ ​tumores​ ​mais 
agressivos,​ ​outros​ ​exemplos​ ​são​ ​amplificações​ ​dos​ ​genes​ ​c-myc,​ ​L-myc,​ ​N-myc,​ ​entre 
outros.​ ​É​ ​importante​ ​ressaltar​ ​que​ ​a​ ​amplificação​ ​gênica​ ​não​ ​gera​ ​proteínas​ ​mutadas, 
simplesmente​ ​o​ ​aumento​ ​da​ ​expressão​ ​de​ ​determinadas​ ​proteínas​ ​geram​ ​oncoproteínas 
com​ ​potencial​ ​carcinogênico,​ ​como​ ​exemplificado​ ​anteriormente. 
 
Mecanismos​ ​de​ ​translocação​ ​do​ ​DNA 
 
A​ ​translocação​ ​de​ ​segmentos​ ​de​ ​DNA​ ​em​ ​células​ ​eucarióticas​ ​é​ ​um​ ​mecanismo​ ​comum. 
Entretanto,​ ​quando​ ​ocorrem​ ​translocações​ ​de​ ​regiões​ ​específicas​ ​do​ ​DNA​ ​que 
representam​ ​segmentos​ ​gênicos​ ​codificantes​ ​ou​ ​acarretam​ ​a​ ​inserção​ ​de​ ​segmentos​ ​não 
codificantes​ ​em​ ​sequências​ ​gênicas,​ ​tais​ ​translocações​ ​promovem​ ​alterações​ ​na 
expressão​ ​de​ ​determinados​ ​genes​ ​e​ ​geram​ ​oncoproteínas.​ ​As​ ​translocações​ ​de​ ​regiões 
codificantes​ ​do​ ​DNA​ ​podem​ ​gerar​ ​oncogenes​ ​e,​ ​consequentemente,​ ​oncoproteínas 
induzindo​ ​a​ ​transformação​ ​neoplásica. 
 
Além​ ​dos​ ​oncogenes,​ ​existem​ ​outros​ ​fatores​ ​que​ ​estão​ ​envolvidos​ ​com​ ​os​ ​mecanismos 
de​ ​transformação​ ​neoplásica,​ ​como,​ ​exemplo,​ ​os​ ​efeitos​ ​de​ ​microRNAs​ ​e​ ​a​ ​inativação​ ​de 
genes​ ​supressores​ ​de​ ​tumores.​ ​A​ ​seguir​ ​será​ ​discutido​ ​como​ ​moléculas​ ​de​ ​RNA 
(microRNA)​ ​e​ ​a​ ​inibição​ ​de​ ​genes​ ​supressores​ ​de​ ​tumores​ ​estão​ ​diretamente 
relacionados​ ​com​ ​o​ ​desenvolvimento​ ​do​ ​câncer. 
 
MicroRNA​ ​e​ ​a​ ​transformação​ ​neoplásica 
 
As​ ​moléculas​ ​de​ ​microRNAs,​ ​sintetizadas​ ​endogenamente​ ​no​ ​núcleo​ ​das​ ​células 
eucarióticas​ ​podem​ ​controlar​ ​a​ ​expressão​ ​de​ ​proteínas​ ​importantes​ ​relacionadas​ ​com 
processos​ ​celulares​ ​importantes​ ​do​ ​desenvolvimento​ ​de​ ​tumores,​ ​inibindo​ ​ou​ ​modulando 
a​ ​transcrição​ ​gênica.​ ​Consequentemente,​ ​a​ ​ausência​ ​de​ ​determinadas​ ​moléculas​ ​de 
microRNAs​ ​específicos​ ​ou​ ​a​ ​diminuição​ ​na​ ​produção​ ​de​ ​tais​ ​moléculas​ ​pode​ ​acarretar 
expressão​ ​aumentada​ ​de​ ​determinada​ ​proteína.​ ​Caso​ ​tal​ ​proteína​ ​seja​ ​uma​ ​proteína​ ​com 
função​ ​biológica​ ​importante,​ ​como,​ ​por​ ​exemplo,​ ​uma​ ​proteína​ ​que​ ​funcione​ ​como 
receptor​ ​para​ ​fator​ ​de​ ​crescimento,​ ​receptor​ ​de​ ​VEGF​ ​(Vascular​ ​Endothelial​ ​Growth 
Factor).​ ​A​ ​superexpressão​ ​de​ ​tal​ ​proteína​ ​poderá​ ​acarretar​ ​um​ ​aumento​ ​da​ ​proliferação 
celular​ ​e​ ​auxiliar​ ​no​ ​desenvolvimento​ ​de​ ​tumores. 
 
Em​ ​1993​ ​foi​ ​descoberto​ ​o​ ​primeiro​ ​microRNA​ ​em​ ​um​ ​nematodo​ ​da​ ​espécie​ ​C.elegans. 
Em​ ​2000,​ ​Reinhart​ ​e​ ​colaboradores​ ​descobriram​ ​uma​ ​sequência​ ​pequena​ ​de​ ​RNA 
relacionada​ ​com​ ​o​ ​controle​ ​do​ ​desenvolvimento​ ​do​ ​C.​ ​elegans,​ ​sendo​ ​demonstrado​ ​que 
tais​ ​moléculas​ ​de​ ​microRNAs​ ​se​ ​conservavam​ ​ao​ ​longo​ ​da​ ​evolução,​ ​participando​ ​do 
controle​ ​temporal​ ​do​ ​desenvolvimento​ ​do​ ​organismo4,5.​ ​Atualmente,​ ​é​ ​estabelecido​ ​que 
o​ ​microRNA​ ​possui​ ​complementaridade​ ​com​ ​o​ ​RNA​ ​mensageiro​ ​(mRNA),​ ​sendo​ ​capaz​ ​de 
modular​ ​a​ ​tradução​ ​de​ ​tal​ ​molécula​ ​de​ ​mRNA​ ​6. 
 
Ainda,​ ​também,​ ​está​ ​demonstrado​ ​que​ ​os​ ​microRNAs​ ​modulam​ ​a​ ​síntese​ ​de​ ​proteínas 
essenciais​ ​para​ ​o​ ​desenvolvimento​ ​de​ ​tumores.​ ​Portanto,​ ​os​ ​microRNAs​ ​representam 
papel​ ​importante​ ​nos​ ​processos​ ​de​ ​carcinogênese​ ​e​ ​podem​ ​servir​ ​como​ ​moléculas-alvo 
para​ ​o​ ​desenvolvimento​ ​de​ ​novas​ ​terapias​ ​antitumorais. 
 
Esta​ ​bem​ ​estabelecido​ ​que​ ​a​ ​expressão​ ​de​ ​microRNAs​ ​se​ ​encontra​ ​alterada​ ​em​ ​células 
tumorais,​ ​comparativamente​ ​com​ ​células​ ​não​ ​neoplásicas7.​ ​É​ ​importante​ ​lembrar​ ​que​ ​a 
expressão​ ​de​ ​microRNAs​ ​é​ ​tecido​ ​específica​ ​8. 
 
A​ ​avaliação​ ​da​ ​presença​ ​de​ ​microRNAs​ ​pode​ ​ser​ ​investigada​ ​em​ ​tecidos​ ​fixados​ ​e 
também​ ​no​ ​plasma​ ​sanguíneo​ ​9,10. 
 
Os​ ​microRNAs​ ​são​ ​sequências​ ​pequenas​ ​de​ ​nucleotídeos​ ​não​ ​codificantes​ ​que 
reconhecem​ ​mRNA​ ​específicos.​ ​Os​ ​mRNAs​ ​que​ ​servem​ ​como​ ​alvo​ ​de​ ​microRNAs​ ​em 
geral​ ​estão​ ​relacionados​ ​com​ ​a​ ​expressão​ ​de​ ​genes​ ​frequentemente​ ​associados​ ​à 
carcinogênese,​ ​que​ ​participam​ ​do​ ​controle​ ​de​ ​proliferação​ ​celular,​ ​migração​ ​e​ ​adesão 
celular​ ​e​ ​apoptose​ ​11. 
 
Recentemente​ ​tem​ ​sido​ ​utilizada​ ​a​ ​administração​ ​de​ ​microRNAs​ ​que​ ​alvejam​ ​genes 
específicos,​ ​sendo​ ​uma​ ​possível​ ​alternativa​ ​para​ ​inativação​ ​de​ ​proteínas​ ​envolvidas​ ​na 
carcinogênese,​ ​como​ ​exemplo​ ​no​ ​câncer​ ​de​ ​pulmão,​ ​hepatite​ ​B​ ​e​ ​infarto​ ​do​ ​miocárdio 
12-15. 
 
A​ ​Figura​ ​3​ ​mostra​ ​que​ ​a​ ​síntese​ ​do​ ​microRNA​ ​começa​ ​no​ ​núcleo​ ​pela​ ​transcrição, 
realizada​ ​pela​ ​RNA​ ​polimerase​ ​II​ ​ou​ ​RNA​ ​polimerase​ ​III,​ ​gerando​ ​microRNAs​ ​primordiais. 
Ainda​ ​no​ ​núcleo​ ​o​ ​complexo​ ​enzimático​ ​RNAse​ ​III​ ​Drosha​ ​cliva​ ​o​ ​microRNA​ ​primordial 
em​ ​microRNAs​ ​primários,​ ​um​ ​pouco​ ​menores.​ ​Esses​ ​microRNAs​ ​primários​ ​são 
transportados​ ​pela​ ​exportina-5​ ​para​ ​o​ ​citoplasma,​ ​onde​ ​são​ ​clivados​ ​pela​ ​enzima​ ​RNAse 
Dicer​ ​que​ ​reconhece​ ​sequências​ ​nucleotídicas​ ​do​ ​microRNA​ ​e​ ​promove​ ​a​ ​quebra​ ​de 
nucleotídeos,​ ​gerando​ ​sequências​ ​duplas​ ​de​ ​microRNA​ ​que​ ​apresentam​ ​em​ ​média​ ​22 
nucleotídeos.​ ​Tal​ ​sequência​ ​nucleotídica​ ​gerada​ ​pela​ ​DICER​ ​é​ ​reconhecida​ ​pelo​ ​complexo 
proteico​ ​RISC​ ​(RNA-induced​ ​silencing​ ​complex).​ ​O​ ​complexo​ ​RISC​ ​reconhece​ ​a​ ​sequência 
nucleotídica​ ​gerada​ ​por​ ​DICER​ ​e​ ​promove​ ​a​ ​degradação​ ​de​ ​uma​ ​das​ ​fitas​ ​do​ ​microRNA​ ​e 
a​ ​outra​ ​fica​ ​permanece​ ​complexada​ ​à​ ​RISC.​ ​A​ ​fita​ ​de​ ​microRNA​ ​que​ ​permanece 
associada​ ​ao​ ​complexo​ ​RISC​ ​servirá​ ​para​ ​direcionar​ ​o​ ​pareamento​ ​com​ ​fitas​ ​de​ ​RNA 
mensageiro​ ​específicas​ ​(mRNA).​ ​Assim,​ ​o​ ​complexo​ ​RISC​ ​associado​ ​à​ ​fita​ ​única​ ​de 
microRNA​ ​promoverá​ ​o​ ​pareamento​ ​com​ ​o​ ​mRNA,​ ​promovendo​ ​o​ ​silenciamento 
específico​ ​de​ ​tal​ ​molécula​ ​mRNA.​ ​O​ ​reconhecimento​ ​da​ ​fita​ ​simples​ ​de​ ​microRNA​ ​pelo 
complexo​ ​RISC​ ​permitirá​ ​a​ ​complementação​ ​entre​ ​tal​ ​fita​ ​de​ ​microRNA​ ​com​ ​uma 
molécula​ ​de​ ​mRNA,​ ​inativando​ ​uma​ ​molécula​ ​específica​ ​de​ ​mRNA​ ​exercendo​ ​por 
silenciamento,​ ​causando,​ ​assim,​ ​a​ ​regulação​ ​da​ ​expressão​ ​de​ ​uma​ ​molécula​ ​de​ ​mRNA 
específica.​ ​O​ ​mecanismo​ ​de​ ​ação​ ​do​ ​microRNA​ ​se​ ​dá​ ​por​ ​ligação​ ​à​ ​região​ ​3'​ ​não 
traduzida​ ​(3'UTR)​ ​do​ ​mRNA​ ​inibindo​ ​a​ ​tradução​ ​desse​ ​mRNA16,​ ​como​ ​mostra​ ​a​ ​Figura​ ​3. 
 
O​ ​controle​ ​da​ ​expressão​ ​gênica​ ​pós-transcripcional​ ​mediado​ ​por​ ​microRNA​ ​depende​ ​do 
grau​ ​de​ ​complementaridade​ ​entre​ ​o​ ​microRNA​ ​com​ ​seu​ ​alvo​ ​mRNA17. 
 
Caso​ ​exista​ ​alta​ ​associação​ ​entre​ ​as​ ​sequências​ ​do​ ​microRNA​ ​e​ ​mRNA​ ​ocorrerá​ ​clivagem 
da​ ​molécula​ ​de​ ​mRNA,​ ​entretanto​ ​pode​ ​ocorrer​ ​uma​ ​complementação​ ​parcial​ ​entre​ ​tais 
moléculas​ ​inativando​ ​a​ ​expressão​ ​do​ ​mRNA​ ​específico​ ​sem​ ​promover​ ​sua​ ​degradação. 
Esse​ ​processo​ ​de​ ​identificação​ ​do​ ​microRNA​ ​com​ ​a​ ​molécula​ ​de​ ​mRNA​ ​específica​ ​envolve 
uma​ ​das​ ​subunidades​​do​ ​complexo​ ​RISC,​ ​denominada​ ​Argonauta​ ​(Figura​ ​3). 
 
Independentemente​ ​do​ ​mecanismo​ ​de​ ​ação​ ​do​ ​microRNA​ ​é​ ​consenso​ ​que​ ​esta​ ​molécula 
modula​ ​negativamente​ ​a​ ​expressão​ ​de​ ​proteínas.​ ​Assim,​ ​a​ ​influência​ ​do​ ​microRNA​ ​na 
carcinogênese​ ​se​ ​dá​ ​pela​ ​descontrole​ ​de​ ​mecanismos​ ​que​ ​regulam​ ​a​ ​expressão​ ​de 
proteínas. 
 
Cumpre​ ​ser​ ​observado​ ​que​ ​a​ ​expressão​ ​de​ ​um​ ​microRNA​ ​pode​ ​inativar​ ​um​ ​gene 
supressor​ ​de​ ​tumor​ ​ou​ ​de​ ​um​ ​gene​ ​relacionado​ ​com​ ​uma​ ​proteína​ ​que​ ​apresenta​ ​como 
função​ ​regular​ ​mecanismos​ ​de​ ​proliferação​ ​celular,​ ​apoptose,​ ​diferenciação​ ​celular​ ​e, 
deste​ ​modo,​ ​estão​ ​diretamente​ ​relacionados​ ​com​ ​o​ ​desenvolvimento​ ​de​ ​tumores. 
 
Um​ ​exemplo​ ​são​ ​os​ ​microRNAs​ ​(miR-15a​ ​e​ ​miR-16),​ ​presentes​ ​em​ ​células​ ​linfoides,​ ​que 
inibem​ ​a​ ​expressão​ ​do​ ​gene​ ​BCL-2​ ​que,​ ​por​ ​sua​ ​vez,​ ​está​ ​diretamente​ ​relacionado​ ​com​ ​o 
controle​ ​da​ ​apoptose.​ ​Portanto,​ ​a​ ​inativação​ ​da​ ​expressão​ ​de​ ​BCL-2​ ​pode​ ​ocasionar 
linfoma​ ​18,19. 
 
 
 
Figura​ ​3​ ​-​ ​Síntese​ ​de​ ​microRNAs​ ​e​ ​mecanismo​ ​de​ ​inibição​ ​da​ ​tradução​ ​baseado​ ​na 
complementaridade​ ​do​ ​microRNA​ ​com​ ​o​ ​mRNA.​ ​Ago​ ​-​ ​porção​ ​Argonauta​ ​do​ ​complexo 
RISC.​ ​Adaptado​ ​de​ ​Cuellar​ ​and​ ​McManus,​ ​2005. 
 
 
 
Figura​ ​4​ ​-​ ​MicroRNAs​ ​atuando​ ​como​ ​oncogenes​ ​na​ ​geração​ ​de​ ​câncer.​ ​Adaptado​ ​de 
http://lifesciencearticlesforyou.blogspot.com.br/ 
 
Outro​ ​exemplo​ ​é​ ​o​ ​microRNA​ ​miR-155micro,​ ​descoberto​ ​por​ ​Costinean​ ​que​ ​é​ ​responsável 
por​ ​inativar​ ​o​ ​gene​ ​bic​ ​(B-cell​ ​Integration​ ​Cluster),​ ​encontrado​ ​em​ ​níveis​ ​reduzidos​ ​na 
maioria​ ​dos​ ​linfomas,​ ​e​ ​aumentados​ ​nas​ ​formas​ ​mais​ ​agressivas​ ​detumores20,21.​ ​Até​ ​o 
momento​ ​não​ ​se​ ​sabe​ ​exatamente​ ​a​ ​função​ ​do​ ​gene​ ​bic,​ ​porém​ ​foi​ ​demonstrado​ ​que​ ​o 
controle​ ​exógeno​ ​da​ ​expressão​ ​do​ ​miR155​ ​in​ ​vivo​ ​foi​ ​capaz​ ​de​ ​diminuir​ ​a​ ​proliferação​ ​de 
célula​ ​tumorais,​ ​infecções​ ​virais​ ​e​ ​atenuar​ ​a​ ​progressão​ ​de​ ​sintomas​ ​e​ ​doenças 
cardiovasculares​ ​22-24. 
 
Os​ ​microRNAs​ ​podem​ ​ser​ ​considerados​ ​oncogenes​ ​quando​ ​inativam​ ​a​ ​ação​ ​de​ ​genes 
supressores​ ​de​ ​tumores​ ​ou​ ​quando​ ​ocorre​ ​a​ ​perda​ ​de​ ​um​ ​microRNA​ ​que​ ​seja​ ​essencial 
para​ ​o​ ​controle​ ​da​ ​expressão​ ​de​ ​uma​ ​oncoproteína​ ​(Figura​ ​4). 
 
Genes​ ​supressores​ ​de​ ​tumores​ ​e​ ​o​ ​desenvolvimento​ ​de​ ​tumores 
 
Genes​ ​supressores​ ​de​ ​tumores​ ​compreendem​ ​um​ ​conjunto​ ​de​ ​genes​ ​que​ ​produzem 
proteínas​ ​que​ ​modulam​ ​negativamente​ ​a​ ​transformação​ ​neoplásica. 
 
Existem​ ​centenas​ ​de​ ​genes​ ​supressores​ ​conhecidos,​ ​porém,​ ​a​ ​cada​ ​dia​ ​novos​ ​genes 
supressores​ ​são​ ​descobertos,​ ​bem​ ​como​ ​os​ ​mecanismos​ ​celulares​ ​mediados​ ​por​ ​ação​ ​de 
tais​ ​genes. 
 
Para​ ​exemplificar​ ​a​ ​ação​ ​de​ ​um​ ​gene​ ​supressor​ ​de​ ​tumor​ ​vamos​ ​citar​ ​a​ ​ação​ ​do​ ​gene​ ​rb. 
O​ ​gene​ ​rb​ ​codifica​ ​para​ ​a​ ​proteína​ ​Rb​ ​que​ ​possui​ ​como​ ​função​ ​controlar​ ​os​ ​mecanismos 
de​ ​transcrição​ ​gênica,​ ​modulando​ ​mecanismos​ ​de​ ​replicação,​ ​ciclo​ ​celular,​ ​apoptose, 
entre​ ​outros.​ ​Durante​ ​a​ ​fase​ ​G1​ ​do​ ​ciclo​ ​celular​ ​em​ ​eucariotos​ ​ocorre​ ​intensa​ ​transcrição 
e,​ ​portanto,​ ​a​ ​ação​ ​de​ ​Rb​ ​é​ ​diminuída​ ​em​ ​função​ ​de​ ​uma​ ​fosforilação​ ​sítio​ ​específica 
mediada​ ​pelo​ ​complexo​ ​ciclina​ ​e​ ​quinase​ ​dependente​ ​de​ ​ciclina.​ ​Por​ ​outro​ ​lado,​ ​quando​ ​a 
célula​ ​está​ ​em​ ​G0,​ ​a​ ​proteína​ ​Rb​ ​se​ ​encontra​ ​ativa​ ​e​ ​não​ ​fosforilada.​ ​Desse​ ​modo 
podemos​ ​concluir​ ​que​ ​Rb​ ​é​ ​controlada​ ​por​ ​mecanismos​ ​de​ ​fosforilação. 
 
Os​ ​genes​ ​supressores​ ​de​ ​tumores​ ​podem​ ​ser​ ​inativados​ ​por​ ​ação​ ​de​ ​proteínas 
específicas​ ​produzidas​ ​por​ ​alguns​ ​tipos​ ​de​ ​vírus​ ​de​ ​DNA.​ ​Tais​ ​proteínas​ ​virais​ ​são 
denominadas​ ​proteínas​ ​da​ ​fase​ ​precoce​ ​(Early)​ ​ou​ ​da​ ​fase​ ​tardia​ ​(Late)​ ​e​ ​são 
sintetizadas​ ​apenas​ ​por​ ​vírus​ ​de​ ​DNA​ ​que​ ​causam​ ​câncer.​ ​Os​ ​vírus​ ​de​ ​DNA,​ ​como 
adenovírus,​ ​vírus​ ​da​ ​hepatite​ ​C,​ ​SV40,​ ​vírus​ ​do​ ​papiloma​ ​humano,​ ​sintetizam​ ​as 
proteínas​ ​capazes​ ​de​ ​inativar​ ​genes​ ​supressores​ ​de​ ​tumore,s​ ​como​ ​exemplo​ ​Rb​ ​e​ ​assim 
contribuem​ ​para​ ​o​ ​desenvolvimento​ ​de​ ​tumores. 
 
Considerações​ ​finais 
 
O​ ​presente​ ​artigo​ ​evidencia​ ​mecanismos​ ​moleculares​ ​que​ ​elucidam​ ​a​ ​participação​ ​de 
oncogenes,​ ​de​ ​microRNAs​ ​e​ ​de​ ​genes​ ​supressores​ ​de​ ​tumores​ ​na​ ​carcinogênese.​ ​A 
elucidação​ ​dos​ ​mecanismos​ ​moleculares​ ​de​ ​ação​ ​de​ ​tais​ ​moléculas​ ​são​ ​essenciais​ ​não 
apenas​ ​para​ ​a​ ​compreensão​ ​dos​ ​processos​ ​celulares,​ ​mas​ ​também​ ​possibilitam​ ​o 
desenvolvimento​ ​de​ ​novas​ ​moléculas​ ​que​ ​podem​ ​servir​ ​como​ ​marcadores​ ​tumorais​ ​para 
o​ ​melhor​ ​diagnóstico​ ​e​ ​prognóstico​ ​das​ ​neoplasias,​ ​bem​ ​como​ ​auxiliam​ ​na​ ​descoberta​ ​de 
futuras​ ​terapias​ ​anti-tumorais​ ​que​ ​podem​ ​utilizar​ ​tais​ ​moléculas​ ​carcinogênicas​ ​como 
alvo.