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• A hemostasia é a cessação da perda de sangue a partir de um vaso lesado. • As plaquetas aderem as macromoléculas nas regiões subendoteliais, devido as pontes de von Willebrand, onde são ativadas. Estas liberam substâncias que ativam outras plaquetas próximas, recrutando-as para o local da lesão, que se agregam para formar o tampão hemostático primário. • Além de iniciar a adesão e ativação plaquetária, a lesão na parede do vaso também expõe o fator tecidual (FT), que inicia o sistema de coagulação. • As plaquetas aderidas liberam mediadores químicos que são sinalizadores que se ligam aos receptores da membrana externa das plaquetas em repouso circulantes vizinhas. Esses receptores funcionam como sensores e as plaquetas previamente dormentes se tornam ativadas. Esse processo fornece uma superfície na qual os fatores de coagulação se reunem e levam a explosão de trombina (fator IIa). • A trombina converte o fibrinogênio a fibrina, que reforça o agregado plaquetário e o prende na parede do vaso, além de amplificar a ativação e a agregação planetária. • A medida que a ferida se cicatriza, a plaqueta se agrega, e os coágulos de fibrina são degradados. A via de remoção do coágulo, denomina-se fibrinólise. • A coagulação envolve reações com ativação de zimogênios. Em cada etapa, uma dessa proteína precursora (zimogênio) é convertida em uma protease ativa (proteólise). Os componentes em cada estágio incluem uma protease do estágio anterior, um zimogênio, um cofator proteico não enzimático, cálcio e uma superfície organizadora, proporcionada por uma superfície fosfolipídica ou pelas plaquetas ativadas. • O fator tecidual exposto aos locais da lesão da parede do vaso inicia a conagulação através da via extrínsecas. A pequena quantidade de fator VIIa circulante no plasma se liga ao FT, promovendo a ativação do fator X, o qual então converte a protrombina (II) em trombina (IIa). • A trombina promove a maior ativação de plaquetas via receptores de trombina e a formação de fibras insolúveis de fibrina por clivagem do fibrinogênio (último passo da cascata enzimática). • A fibrina, por sua vez, reforça o agregado plaquetário. Gabriela Reis Viol ! HEMOSTASIA • O sistema fibrinolítico dissolve a fibrina intravascular por meio da ação da plasmina. • Os ativadores de plasminogênio (tecidual e urocinase) são liberados das células endoteliais por vários estímulos e convertem o plasminogênio em plasmina. • O sistema fibrinolítico é regulado de modo que os tombos desnecessários de fibrina sejam removidos, enquanto a fibrina é preservada nas feridas para manter a hemostasia. • Quando os tombos obstruem a maioria das artérias e veias, são administradas doses terapêuticas de ativadores de plasminogênio para degradar a fibrina e restaurar o fluxo sanguíneo. Em altas doses, eles promovem podem desencadear uma hemorragia. • Em circunstâncias normais, ocorre um delicado equilíbrio entre a coagulação e fibrinólise, para impedir tanto a trombose quanto hemorragias. • É uma condição patológica resultante da inadequada ativação dos mecanismos hemostáticos: forma-se um trombo dentro do vaso mesmo na ausência de um sangramento. • Existem 3 fatores (tríade de Virchow): - Lesão endotelial: quando uma placa de ateroma se rompe ou sofre erosão. - Estase sanguínea. - Hipercoagulabilidade: causada também pelo uso de AC orais. • O trombo pode ainda soltar-se do locarem que está aderido e flutuar pela circulação, formando êmbolo capaz de causar IAM, TVP, EP e AVC. OBSERVAÇÃO: O coágulo é uma trama difusa de fibrina na qual eritrócitos e leucócitos são aprisionados e o trombo é uma trama difusa de fibrina com predominância de plaquetas agregadas. Gabriela Reis Viol ! FIBRINÓLISE TROMBOSE • O endotélio vascular pode mudar focalmente de uma estrutura não trombogênica para uma trombogênica em resposta a diferentes necessidades. Normalmente, ele serve como uma estrutura não trombogênica pela presença de heparan sulfato (cofator da antitrombina, desempenhando um papel na prevenção da atividade planetária intravascular). E também tem um papel ativo na hemostasia, por meio da síntese e do armazenamento de componentes hemostáticos, como: fator de von Willebrand (adesão plaquetária), fator tecidual (coagulação) e inibidor da atividade de plasminogênio (estabilização do coágulo). HEPARINA • A heparina é um anticoagulante utilizado via parenteral e interfere agudamente na formação de trombas. • É uma macromolécula complexada com histamina e mastócitos, para uso comercial é extraída da mucosa intestinal suína. • A heparina não fracionada é administrada via IV, não possui atividade intrínseca, pois se liga a antitrombina III que inibe os fatores de coagulação. • É necessário monitoramento laboratorial por tempo de tromboplastina ativada, que avalia os efeitos inibitórios do fármaco na trombina e fatores Xa, XIa e XIIa. • Usada para tratamento de TVP, embolia pulmonar, tratamento de angina instável ou IAM. • Um dos seus efeitos adversos é o risco de sangramento (quanto maior a dose, maior o risco), além disso: trombocitopenia. • Quando usada durante a gravidez, deve ser interrompida 24 horas antes do parto. • A heparina de baixo peso molecular são fragmentos de heparina, administrada via subcutânea, faz a inibição do fator Xa e possui menor afinidade pelas proteínas Gabriela Reis Viol ! ANTICOAGULANTES plasmáticas, aumentando sua biodisponibilidade, além de possui a meia vida mais longa. - Nadroparina (Flaxparina ®). - Enoxaparina (Clexane ®). • São tão seguras e eficazes quanto a heparina não fracionada, tem sido cada vez mais utilizada por não precisar do monitoramento. • Possui eliminação via renal, por isso é contra-indicada em pacientes com insuficiência renal. • Além disso, apresenta um menor risco de trombocitopenia. • Porém possui ação parcial em relação ao antídoto (sulfato de protamina). • Fondaparinux (Arixtra ®) é um pentassacarídeo sintético que realiza a inibição seletiva do fator Xa. • Não há antídoto eficaz. CUMARÍNICOS MECANISMO DE AÇÃO • São antagonistas da vitamina K. • Os fatores de coagulação precisam da vitamina K como um cofator para sua síntese pelo fígado. • O efeito da Varfarina leva vários dias, em razão do tempo necessário para ocorrer a degradação dos fatores de coagulação carboxilados pré-formados. • Polimorfismos genéticos dão aos pacientes maior ou menor sensibilidade aos fármacos. FÁRMACOS • Varfarina (Marevan ®). • Fenprocumon. • Acenocumaron. USO TERAPÊUTICO • Tratamento de manutenção do IAM, como profilaxia de um novo infarto. Gabriela Reis Viol ! • Prevenção do tromboembolismo venoso e outras doenças cardiovasculares (fibrilacao atrial, próteses alvares metálicas, cardioversão elétrica ou farmacológica, cardiomiopatia dilatada. • O uso terapêutico da Varfarina requer um equilibrio cuidadoso entre administrar muito pouco, deixando a coagulação sem verificação e em nível adequado ou em altas doses, provocando hemorragia. EFEITOS ADVERSOS • A varfarina não deve ser utilizada na gravidez. • Podem ocorrer graves efeitos quando há diminuição de captação de vitamina K ou redução do metabolismo do fármaco. • A suplementação de vitamina K pode ser necessária. • Distúrbios do TGI. • Dermatite urticariforme. • Alopécia. • Púrpura. CONTRA INDICAÇÕES • Dicrasias sanguíneas. • Aneurisma ou hemorragia cerebral. • HAS não controlada. • Ulcerações do TGI. • Cirurgias/traumas recentes. • Alcoolismo crônico. • Insuficiência hepática. ETEXILATO DEDABIGATRANA PRADOXA ® • Bloqueia reversivelmente o local ativo da trombina. • Não necessita de monotonamente. Gabriela Reis Viol ! • Alternativa promissora para anticoagulação a longo prazo. • Usado na prevenção de tromboembolismo venoso após cirurgia ortopédica, prevenção de AVC decorrente de fibrilação atrial. • FATORES QUE INFLUENCIAM A ATIVIDADE ANTICOAGULANTE: - Insuficiência renal. - Insuficiência hepática: há menor síntese dos fatores de coagulação, o que significa que irá potencializar os anticoagulantes orais. - Estados hipermetabólicos (febre e tireotoxicose): há maior degradação dos fatores de coagulação e, por isso, o efeitos dos anticoagulantes orais é potencializado. - Dieta rica em vitamina K: deve-se utilizar maiores doses de anticoagulantes, já que os efeitos ficam reduzidos. - Interações farmacológicas: alguns fármacos potencializam os efeitos dos anticoagulantes ou inibem o metabolismo hepático dos medicamentos. MECANISMO DE AÇÃO • Atuam na conversa de plasminogênio em plasmina, que hidrólise a fibrina e consequentemente o trombo. • A dissolução do coágulo e reperfusão ocorrem com maior frequência quando o tratamento é iniciado logo após a formação do trombo, pois ele se torna mais resistente a lise a medida que envelhece. • Um número maior de trombos pode ocorrer enquanto o outro se dissolve, para evitar essa situação utiliza-se antiplaquetários ou anticoagulantes. FÁRMACOS • Estreptoquinase: proteína extraída de culturas de estreptococos que ativa não só o plasminogênio ligado ao trombo, mas também o plasminogênio circulante. Apesar de Gabriela Reis Viol ! TROMBOLÍTICOS reduzir a taxa de mortalidade e possuir um menor custo, sua eficácia é inferior a dos trombolíticos fibrinoespecíficos. • Tenecteplase. • Alteplase. USOS TERAPÊUTICOS • Indicado para tratamento emergencial de IAM com supra de ST, pois promovem a degradação do trombo responsável pela oclusão da coronária, permitindo a reperfusão coronariana. • AVC trombótico. • Trombose arterial. • Tromboembolismo pulmonar. EFEITOS ADVERSOS • Hemorragias (AVC hemorrágico e sangramentos do TGI) • Hipotensão arterial. • Alergia. CONTRA INDICAÇÕES ABSOLUTAS • AVC hemorrágico prévio ou outros eventos cerebrais < 1 ano. • Neoplasia intracraniana. • Sangramento interno ativo. • Suspeita de dissecação de aorta. CONTRA INDICAÇÕES RELATIVAS • HAS não controlada. • Patologias cerebrais. • Uso de anticoagulantes. • Trauma recente < 2-4 semanas. • RCP prolongada e traumática. • Gravidez. • Úlcera péptica. • História de HAS grave. Gabriela Reis Viol ! • As plaquetas proporcionam o tampão hemostático inicial nos locais de lesão vascular. Elas participam também em tromboses patológicas, que levam ao IAM, AVE e a tromboses vasculares periféricas. • Estes fármacos atuam por meio de mecanismos distintos, porém seus efeitos são aditivos ou até mesmo sinérgicos, quando utilizados em combinação. ASPIRINA MECANISMO DE AÇÃO • O ácido acetilsalicíclico é classificado como um anti-inflamatório não esteroidal (AINE). • É um fármaco de grande importância clínica por seu potencial cardiovascular, dado a sua capacidade de causar uma inibição prolongada e irreversível da COX-1 plaquetária e, assim, da produção de tromboxano A2 (TXA2), que é um agonista plaquetário. Gabriela Reis Viol ! ANTIPLAQUETÁRIOS • Como as plaquetas não sintetizam novas proteínas, a ação do AAS sobre a COX-1 é permanente, persistindo durante toda a vida da plaqueta. • Assim, o uso de doses repetidas de um AAS provoca efeito cumulativo sobre a função planetária, desempenhando uma função anti-agregante plaquetário e evitando formação de trombas. • O ácido araquidônico é uma substância das plaquetas proveniente de fosfolipídeos de membrana. Uma de suas vias de metabolismo inclui a da COX-1, que pode oxigená-lo e levar a formação de prostaglandinas e TXA2 (indutor lábil da agregação plaquetária) USOS TERAPÊUTICOS • Síndrome coronariana aguda (angina instável e IAM). • Insuficiência vascular cerebral. • Insuficiência vascular periférica. • Após cirurgia de revascularização do miocárdio. • Após angioplastia de coronária e/ou colocação de stent. • Fibrilação atrial. OBSERVAÇÃO: no tratamento emergencial do IAM, é utilizado para evitar maior agregação plaquetária no trombo, e, portanto, o agravamento do quadro isquêmico. No tratamento de manutenção do IAM, é utilizado para evitar a agregação plaquetária em placas de ateroma que possam vir a se desestruturar. EFEITOS ADVERSOS • Dor abdominal, náuseas, diarreia, úlceras gástricas, hemorragias. • Alergia. INIBIDORES DA ADP • Antagonistas do receptor de adenosina - P2Y12 - Tienopiridinas Gabriela Reis Viol ! MECANISMO DE AÇÃO • Inibição irreversível dos receptores P2Y12, que inibe a agregação plaquetária induzida por ADP. FÁRMACOS • Dipiradamol. • Clopidogrel (Plavix ®): aditivo ao efeito do AAS, utilizado também no tratamento emergencial do IAM. • Prosugrel. • Ticlopidina. • Ticagrelor. EFEITOS ADVERSOS • Neutropenia. • Diarreia, náuseas, vômitos. • Erupções cutâneas (rash). • Dispepsia. INIBIDORES DA GLICOPROTEÍNA IIB/IIIA • São anticorpos monoclonais humanizados de elevado custo. • Essa glicoproteína é ativada pelos agonistas (trombina, colágeno, FvW, TXA2) plaquetários e induz a agregação. MECANISMO DE AÇÃO • Inibem os receptores da glicoproteínas IIB/IIIA e, assim, todas as vias de ativação de plaquetas. FÁRMACOS • Abciximabe. • Eptifibatida. • Tirofibana. Gabriela Reis Viol ! USO TERAPÊUTICO • Uso extensivo na angioplastia com ou sem implantação de stent. • Uso associado ao AAS e heparina para previnir reestenose e IAM recorrente. EFEITOS ADVERSOS • Hemorragia. • Trombocitopenia. Gabriela Reis Viol !
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