Adrenérgicos: Agonistas e Bloqueadores

Prévia do material em texto

Farmaco 13/04
Adrenérgicos
Classe de fármacos extremamente utilizada, tanto os agonistas como os bloqueadores.
Vamos começar a falar dos agonistas, mas antes, vamos dar uma relembrada. Vcs viram na fisio que o sistema nervoso autônomo é dividido em parassimpático, também chamado de colinérgico ou crânio sacral, pq os nervos parassimpáticos partem principalmente das vertetebras craniais e sacrais. Esse sistema nervoso colinérgico libera principalmente ach. E vcs viram todos os efeitos dos agonistas colinérgicos e seus bloqueadores colinérgicos
Mas tem tbm o outro sistema: simpático ou adrenérgico, pq seu principal neurotransmissor é a noradrenalina e tbm chamado de toracolombar, pq os nervos simpáticos partem principalmente das vértebras torácicas e lombares. Vcs viram que qdo a gente fala de sistema simpático, a gente tem que prestar atenção em duas coisas principais: neuroni p´re ganglionar (parte da vertebra pro gânglio, libera ach) e pós ganglionar (parte do gânglio aos sistema somático seja ele qual for, músculo, coração... esse sim que libera a noradrenalina). E os neurônios liberam NORADRENALINA, não adrenalina. A adrenalina vai ser liberada pela medual da glândula adrenal, quando tem um estímulo simpático. A grande vantagem é que ela é liberada diretamente na corrente sanguínea, promovendo uma ação simpática sistêmica.
A adrenalina também pode ser chamada de epinefrina ou norepinefrina pra noradrenalina. É uma questão de país que a denominou.
O sistema simpático tbm é chamado de luta/fuga, pq prepara vc pra correr e lutar. Ele promove uma gama de mudanças dentro da gente. Coração mais acelerado, atenção mais focada... O objetivo desse sistema é deixar vcs prontos pra correr/lutar. Os efeitos que ele induz são muito lógicos, muito fáceis de entender. 
Se eu quero correr ou lutar, a primeira coisa que eu preciso é de energia. Então, energia é o primeiro princípio. Pra isso, um dos primeiros efeitos que o sistema adrenérgico vai fazer é aumentar a minha glicemia, ativando a glicogenólise (quebra da glicose a partir do glicogênio) e a gliconeogênese (formação de novas moléculas de glicose a partir de aminoácidos e ácidos graxos). Então, esse é um dos primeiros efeitos do sistema adrenérigoc, ele tá liberando glicose na minha corrente sanguínea, mas é uma fonte esgotável. Justamente por isso, temos uma outra fonte de energia primordial: lipídeos. Por isso mesmo, tbm aumentam os ácidos graxos livres na minha corrente sanguínea. Pra isso, ele faz a glicólise. 
É mais fácil fazer tudo isso pela via aeróbica. Pra que ela funcione, precisa-se aumentar a quantidade de O2. FREQUÊNCIA RESPIRATÓRIA NÃO É DETERMINADA PELO SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO. QUEMA DETERMINA É A QUANTIDADE DE O2 DISSOLVIDA NA MINHA CORRENTE SANGUÍNEA. O que o sistema nervoso autônomo faz é melhor a capacidade de captação do O2, promovendo broncodilatação, melhorando a disponibilidade dele (através do aumento de volume corrente).
Os músculos estriados precisam de mais energia, tanto o esquelético, quanto o cardíaco. Se eles que precisam de mais energia, o que eu posso fazer pra que essa glicose e esse O2 cheguem mais rápido ao tecido? Eu posso aumentar a frequência cardíaca e também vou aumentar o débito cardíaco (volume ejetado pra fora do coração por minuto, aumentando o volume de sangue que tá circulando). Além disso, tbm promovo vasodilatação dos vasos adjacentes aos músculos estriados, isso inclui as coronárias tbm. Mas nos outros vasos, eu vou ter vasoconstrição. Em todos os vasos do corpo vai acontecer vasoconstrição, mas a vasodilatação só vai ocorrer nos vasos próximos aos músculos, pq somente eles precisam de mais glicose e oxigênio. Se eu promovesse vasodilatação generalizada, sua pressão ia cair e vc ia desmaiar na mesma hora. 
Além disso tudo, pensando nisso tudo, se o cara vai correr/lutar, não dá pra ter vontade de urinar. O sistema nervoso simpático reduz a contração da bexiga, diminuindo o desejo de urinar. Ele também diminui a motilidade do trato gastrointestinal, justamente pra que você possa correr. Outro efeito simpático muito interessante: também vai diminuir a contração uterina. Outro efeito: promove a dilatação da pupila. Tudo isso pra auxiliar você fugir. Porque se eu quero fugir, preciso ter melhor noção do espaço, então dilato a pupila pra saber onde eu vou correr.
Todos os fármacos que a gente vai comentar, estão, de alguma maneira mexendo com um desses sistemas. 
Pra que esse sistema adrenérgico possa funcionar, eu preciso produzir noradrenalina e adrenalina. Tanto a nor quanto a adrenalina vêm de um aminoácido que é a tirosina. A tirosina é hidroxilada à DOPA, posteriormente, é descarboxilada à DOPAMINA. A dopamina vai ser vesiculada (retida dentro de uma vesícula nos neurônios dopaminérgicos *por volta de 24:10, n entendi). A dopamina vai ser hidroxilada à noradrenalina e ficar guardada dentro da vesícula até ter o estímulo da liberação. 
Já na medula da glândula adrenal, parte da noradrenalina vai sofrer ação de uma metiltransferase e será convertida à adrenalina. E aí eu libero na corrente sanguínea cerca de 60% de adrenalina e 40% de noradrenalina. 
Como essa noradrenalina é liberada? Lembrem que a noradrenalina tá dentro das vesículas. Então, o potencial de ação vai ser propagado pelos axônios até que chega à extremidade do axônio e quando chega à extremidade, abre canais de cálcio, o cálcio entra, a vesícula vai se fundir à membrana do axônio e liberar a noradrenalina. Quanto mais cálcio entra, mais noradrenalina eu libero e vice-versa. 
Então, voltando, potencial de ação chega à extremidade do axônio, abre os canais de cálcio, o cálcio vai entrar no neurônio, entrando cálcio, estimula a exocitose do meu neurotransmissor, que vai ficar na fenda sináptica. 
O meu objetivo é que no momento que a noradrenalina seja liberada, se ligue a algum receptor pós sináptico, quando isso acontece, eu vejo alguns dos efeitos adrenérgicos já citados.
Todos os efeitos que falamos são estimulatórios. Eu não posso ficar liberando noradrenalina continuamente, pq se eu não tiver um processo de controle, a excitação constante vai levar ao descontrole total, emocional...
No sistema adrenérgico é um pouco diferente da ach, justamente pensando que não posso ter o excesso de estímulo, pq traz prejuízo, existe no neurônio pré sináptico, um receptor pra própria noradrenalina, então, quando a noradrenalina se liga nos receptores pós sinápticos e começa a sobrar na fenda, algum desses neurotransmissores vai se ligar ao neurônio pré sináptico e fechar o canal de cálcio, parando o estímulo pra liberar a noradrenalina. Mas não pode parar aí, pq ainda tem noradrenalina na fenda que continua me estimulando, então tenho que tirá-la. Os neurônios adrenérgicos vão fazer o processo de receptação (emitir pseudópodes, captar a noradrenalina e guarda-la no neurônio pré-sináptico para liberá-las numa próxima oportunidade). A cocaína inibe justamente a recaptação, por isso tem-se um estímulo que dura cerca de 10 minutos quando vc começa a usar. 
Esses receptores pós sinápticos são Alfa (1 e 2) e Beta (1,2,3). Todos são receptores ligados à ptn G. Somente que o Alfa 1 libera IP3 e DAG, quando ativada a ptn G. O Alfa 2, inibe a adenilatociclase. Enquanto os Beta, estimulam adenilatociclase. 
~Relembrando a ativação de ptn G (fosfolipase C)~
P3 e DAG tem a função de aumentar o cálcio livre dentro da cél, esse cálcio livre que vai induzir os efeitos adrenérgicos. 
LSD, quem toma tem uma viagem fora de hora. O cara toma hoje e tem a viagem, aí um dia, um mês... depende de cada indivíduo, ele tem outra viagem sem que queira. Isso acontece pq aquele LSD é recaptado e guardado no neurônio pré sináptico. Em algum momento ele vai ser liberado de novo. 
Excesso de estimulo adrenérgico causa excitação também. 
~Relembrando ativação de ptn G (adenilato ciclase)~
O AMPc que vai promover o efeito biológico seja ele qual for.
No sistema adrenérgico, diferente do muscarínico, a gente já conhece bem todos os tipos de receptores.Nos olhos, por exemplo, a gente falou que quando tem estimulação adrenérgica, tem dilatação da pupila. O receptor estimulado é o Alfa 1. Então, quando quero promover a estimulação da pupila, tenho que dar um agonista de Alfa 1. Quando faz-se aquele exame de fundo de olho que promove a dilatação da pupila, o oftalmo está pingando um agonista de Alfa 1 no seu olho. (Midríase, dilatação. Miose, contração)
No coração, eu tenho basicamente receptores Beta, eu só tenho Beta. Beta 1 em maior quantidade, depois Beta 2 e, em pequena quantidade Beta 3. Quando eu estimulo receptor Beta, tenho aumento da frequência cardíaca, aumento de contração cardíaca e aumento de débito cardíaco. O cara tá tendo parada cardíaca, preciso de estimulação cardíaca, vc vai dar agonista Beta. Não adianta dar um Alfa, por exemplo. 
Vasos sanguíneos, eu tenho primordialmente Alfa 1 e Beta 2. Alfa 1, contrai. Beta 2, dilata. Paciente com choque hipovolêmico dá-se o agonista Alfa pra promover vasoconstrição. Se der Beta, promove vasodilatação e vc mata o indivíduo. 
Pulmão, tem primordialmente Beta 2. Broncodilatação. O cara tem asma, vc dá agonista Beta 2. O efeito colateral é que vai atuar no coração promovendo taquicardia. Todo cara que usa bombinha, tem como efeito colateral taquicardia, pq eu tenho receptores beta também no coração. Beta 2 aumenta os vasos, aumentando o exsudato pro pulmão e, consequentemente, a secreção.
Alfa 1 tá no pulmão e também nos capilares que circundam o pulmão, aí promove vasoconstrição e produz a secreção pulmonar também. 
Fígado: Beta, principalmente promovendo glicogenólise.
Tecido adiposo: Beta promovendo lipólise.
Beta 2 nos músculos promovendo captação. 
A gente também tem Beta aumentando a secreção de renina.
PRECISA DECORAR ONDE TÁ CADA RECEPTOR, PQ SE NÃO SOUBERMOS ONDE ELES ESTÃO, NÃO SABEREMOS O PORQUE DA ESCOLHA DO FÁRMACO.
Paciente sofrendo aumento de parto prematuro. Precisa de um fármaco que diminua aquela contração uterina. A escolha é Beta 2. Útero é Beta 2. Então, quando vc estimula os receptores Beta, diminui a contração uterina. Agora, se eu der um antagonista Beta, ela vai parir. Por isso, não se pode dar propranolol pra gestante.
Então, quem são nossos fármacos adrenérgicos?
A gente tem três tipos: o de ação indireta, que vão estar estimulando a quantidade de noradrenalina na fenda sináptica, aumentando essa quantidade. Na maioria das vezes, estimulando a sua liberação.
Ação direta: o que mais vemos. Atuam direto no receptor. Ex: anfetamina, cocaína, antidepressivos e (?).
Ação mista: Atuam tanto no receptor, quanto estimulam a liberação do neurotransmissor. Efebrina (?)
A gente vai falar de cada um deles, temos alguns específicos pra cada receptor (seletivos) e os não seletivos.
Todos os fármacos têm mais ou menos a forma química (do slide). Basicamente, as mudanças são nos carbonos Alfa e Beta, isso vai mudar pra que haja maior penetração no sistema nervoso central... etc.
Primeiramente a adrenalina. A adrenalina tem mais afinidade por Beta que por Alfa. Se ela gosta mais dos receptores Beta, os efeitos que espero dela são o aumento de FC, vasodilatação em baixas doses e broncodilatação. A adrenalina é específica a Beta quando tá em doses pequenas. Quando dou doses moderadas à alta, ela perde a sua seletividade e passa a atuar tanto em beta quanto em Alfa. Então, a seletividade vai ser de acordo com a dose. Por isso, ela é muito utilizada pra promover efeitos cardiovascular e muito utilizada para promover brondilatação. Em emergência, paciente com broncoespamos, vc dá adrenalina, rapidamente dilata. Como efeitos, às vezes, colaterais não desejáveis, como ela gosta muito de beta, alguns são estimular efeitos metabólicos, como aumentar a glicemia e os níveis de ácidos graxos. Então, em Beta, ela aumenta a FC e diminui a resistência periférica, pq dilatou, a pressão diminui, quando em doses baixas. Quando dou doses moderadas à alta, ela aumenta minha PA, porque estimula receptores Alfa e isso promove vasoconstrição. Então, além de aumentar a FC e o DC, promove vasoconstrição. Então, a dose que o médico está dando, diz exatamente o que ele quer fazer. Se for baixa, efeito cardíaco ou broncopulmonar. Se alta, efeito generalizado. Moderada a alta: acima de 10 microgramas. E Baixa, abaixo disso.
Choque anafilático dá-se dose alta, porque eu aumentei histamina e histamina dilata, então não quero aumentar mais, preciso diminuir o diâmetro do vaso. O choque anafilático é decorrente de uma hipersensibilidade a alguma coisa, que faz com que vc tenha o aumento da liberação de IgE que vai fazer com que seus mastócitos e basófilos comecem a liberar grande quantidade de histamina. Os efeitos da histamina no corpo são urticária, vasodilatação e broncoespamos. A adrenalina é o fármaco de primeira escolha, pq, em doses moderadas, promove broncoconstrição, além disso, promove vasoconstrição, revertendo o meu choque (diminuição de perfusão de sangue no snc). A adrenalina tbm inibe mastócitos e basófilos de liberarem histamina, revertendo tbm o choque anafilático.
Usamos adrenalina, então, pra asma, choque anafilático, associada a anestésico e recuperar o tecido cardíaco em casos de falência.
Efeitos adversos: taquicardia, tremores de extremidade, hiperglicemia, angina em pacientes com corionáriopatias... 
Noradrenalina: Tem mais ação Alfa do que Beta. A FC não altera, diminui um pouco apenas, mas a resistência vascular periférica aumenta, pq ela tá promovendo vasconstrição. Entçao,a noradrenalina tem ação mais alfa. Usamos justamente pra reverter efeitos de hipotensão e choque, por ser vasoconstritor.
Efeitos adversos: necrose, angina e arritmias, redução de fluxo sanguíneo...
A noradrenalina por ter maior seletividade, praticamente não promove efeitos metabólicos. 
A nível cardíaco, adrenalina promove muito mais efeitos que a noradrenalina.
Dopamina: mais ação com receptores dopaminérgicos, mas dependendo da dose, pode agir sobre receptores Beta e Alfa. Artéria renal: vasodilatação, aumentando o fluxo sanguíneo renal, aumentando a filtração renal. Característica de manter a integridade renal, mas quando eu aumento a dose, além de ação dopaminérgica, também tem ação Beta e promove ações cardíacas, aumentando a frequência e o débito. Usamos muito em paciente com falência cardíaca congestiva, choque cardiogênico (aumentar débito cardíaco e função renal). Efeitos adversos: todos da estimulação beta e alfa, como taquicardia e arritmia, hipertensão...
(algumacoisa)glutamina: mais afinidade por Beta que Alfa. Estimulam Beta, geralmente promovendo aumento de frequência, mas não diminuem muito resistência vascular periférica.
Izopropilenol (?): tratamento de broncoespasmo em emergência, promove rápida brondilatação por via inalatória. Tratamento de asma, emergência quando não se tem adrenalina. Efeitos adversos: os decorrentes da estimulação Beta.
(algumacoisa)tamina: mais afinidade por beta 1 que 2, logo, promove aumento de frequência cardíaca. Ela não é utilizada pra tratamento de paciente asmático, pq Beta 1 eu acho em grande quantidade no coração, não nos pulmões. Efeitos adversos: os decorrentes da estimulação Beta.
Agonistas Beta 2: a grande maioria é usada pra tratamento de paciente asmático. Todos fármacos de ação inalatória, promovendo broncodilatação. // Dois deles são usados pra paciente gestante de parto prematuro pra retardar o parto, já que diminui a contração uterina. // A diferente entre eles quando usa na bombinha está no início do efeito e na manutenção do efeito. Por isso, muitas vezes, vemos a associação entre a adrenalina e um outro fármaco, pra conseguir o efeito mais rápido e que ele dure por mais tempo. Efeitos adversos: os decorrentes da estimulação Beta.
Agonistas seletivos a Alfa 1: objetivo é promover vasoconstrição, muito usados para pacientes de hipotensão. Fenilamida tmb usada pra dilatar pupila.
Agonistas Alfa 2: clonidina e metildopa (anti-hipertensivo muito utilizado por gestantes e crianças, por ser o mais seguro).O receptor alfa 2 é pré sináptico, então a metildopa e a clonidina quando atuam ali, inibem a liberação de noradrenalina, inibindo o efeito simpático, diminuindo a FC, promovendo vasodilatação e diminuindo a PA.
Simpaticomiméticos: anfetamina...
Ação mista: efedrina. Libera noradrenalina e estimula todos os receptores adrenérgicos. Antigamente, os descongestionantes nasais tinham uma dose muito grande de efedrina. Por ter ação de aumento de liberação de noradrenalina e estimulação de receptores adrenérgicos, tem efeito central. Grande problema: rápida tolerância, rápida dependência. Efeitos adversos: alguns alucinógenos...
Anfetamina: potente estimulador do SNC, aumentando o efeito da noradrenalina, dopamina e serotonina. Promove ações tanto centrais quando periféricas. Promove efeito na redução de peso. Estimulação catecolaminérgica generalizada. Efeito em todos os sistemas do corpo. Usada em pacientes com TDA, só funciona em crianças. Dependência muito rápida. // Noradrenalina tem o efeito de dar mais coragem. Serotonina mexe com o bom humor, eu passo a ter mais bom humor pra enfrentar as coisas. Dopamina é relacionada com o prazer. // Geralmente quem tá tomando há um tempo, começa a ter tremedeiras. 
Alfa 1 promove vasoconstrição, midríase, redução da secreção de insulina, contração da musculatura lisa da bexiga.
Alfa 2: inibição da liberação, principalmente de noradrenalina, dopamina e serotonina.
Beta 1: basicamente efeito cardíaco. Aumento de FC, DC... além disso, aumenta a secreção de renina pela mácula densa. 
Beta 2: além de ação acardíaca, brondilatação, vasodilatação, relaxa músculo liso uterino, promove redução do tremor muscular, reduz a secreção de insulina.
B3: efeito metabólico, aumento da liberação de renina, FC...
Bloqueadores: bloqueiam todos esses receptores. Não vejo mais estímulos, vejo inibição a esses estímulos. Então, quando uso betabloqueador, não vou ver aumento de frequência, vejo redução de frequência... etc.
Bloqueadores alfa adrenérgicos: seletivos, não seletivos. Antagonistas seletivos Alfa 2 (não usados clinicamente). Fenoxibenzamina muito utilizada pra tratar apenas um tipo de hipertensão, decorrente de fellcromacitoma (tumor que dá na glândula renal e faz com que vc libere em grandes quantidades adrenalina e noradrenalina). // Prazosina é mais utilizado. Poucos efeitos colaterais, o mais comum é tontura. Seletiva de Alfa 1, promove vasodilatação, diminuindo a resistência vascular periférica, diminuindo PA. // Hiperplasia prostática benigna: comprime o ureter que não consegue permitir a passagem da urina. O fármaco relaxa a musculatura do ureter, fazendo com que ele dilate, melhorando o fluxo urinário até que seja feita a cirurgia pra retirada da próstata.
Bloqueadores beta adrenérgicos: os mais conhecidos. Propanolol, o mais conhecido. Atenolol. Existem os seletivos B1 (atenolol, etc), não seletivos (propranolol), antagonista Beta 1 associado a beta 2... // O propranolol é extremamente lipossolúvel, atravessa a barreira hemtoencefálica também promovendo efeitos centrais. Um dos efeitos colaterais é a depressão. Propanolol não pode ser administrado em pessoas com problemas no SNC. Logo, opta-se pelo atenolol. // Todos são metabolizados por via renal, mas alguns também tem eliminação hepática. // Por que eles são tão utilizados no tratamento da hipertensão arterial? O receptor Beta 1 tá no coração, que aumenta FC e DC, isso aumenta a PA. Outro efeito do Beta 1 é também aumentar a liberação de renina, que aumenta a produção de angiotensina II, esta promove vasoconstrição que aumenta PA, e libera aldosterona (ADH), que aumenta a reabsorção de sódio, promovendo a retenção de água. Aumenta-se o volume sanguíneo, aumentando a PA. Então, receptores Beta 1, geralmente atuam aumentando a pressão. Então, se eu bloqueio beta 1, eu atuo evitando o aumento da pressão. Por isso o bloqueador de Beta 1 é um excelente anti-hipertensivo. Mas alguns fármacos também vão ter ação em Beta2. No pulmão e útero temos Beta 2. Este promove tremor e aumento de glicemia. Quando eu faço uso de propranolol, eu bloqueio beta 1 e beta 2. Se o meu paciente é asmático e toma propranolol, ele vai sofrer broncoconstrição. NÃO SE PODE DAR PROPANOLOL PARA PACIENTE ASMÁTICO, NEM COM DPOC. Pra isso, existe ceniprolol que antagoniza Beta 1, mas é agonista Beta 2. // O outro efeito do propranolol que preocupa é em paciente diabético, principalmente o do tipo 1 (não produz insulina). Choque insulínico (comum em tipo 1, erra unidade de insulina, glicemia cai muito, se chegar a valores inferiores a 40, é morte. O paciente tem pico de liberação de adrenalina, ele começa a suar muito, a pele fica fria, pálida, começa a tremer demais, chega a tal ponto que a medida que reduz, começa a ter alucinações, chama por pessoas que já morreram, fica violento...) x coma diabético (comum em tipo 2; glicemia atinge valores muito altos, geralmente, acima de 300 ml/dl, tornando o sangue extremamente viscoso, dificultando a irrigação do SNC, podendo promover parada do sistema renal e morte do paciente). // Propanolol não pode ser dado para pacientes com diabetes do tipo 1, porque ele mascara todos os sintomas da hipoglicemia e impede a perfusão (?) glicêmica. // Gestante não pode dar, porque vai favorecer aborto, se estiver no primeiro trimestre ou parto prematuro no último trimestre. Só pode ser dado em situações MUITO EXTREMAS. // Utilizado no tratamento de angina instável, disritmias, IAM.
Betabloqueador diminui ritmo cardíaco, diminui necessidade de O2.
Contra-indicações: glaucoma, hipertireoidismo, estados de ansiedade, profilaxia de enxaquecas, bradicardia severa, depressão severa...
Efeitos adversos: broncoespamos, bradicardia, hipotensão, extremidades frias... (slides).